Тестостерон (смесь эфиров) (Testosteronum (mixtio Aetherum))

Механизм действия. Тестостерон — основной эндогенный андроген, секретируемый клетками Лейдига яичек. Наряду с основным метаболитом дигидротестостероном (ДГТ) тестостерон ответственен за развитие и сохранение мужского фенотипа.

Репродуктивная система. Тестостерон обеспечивает развитие наружных и внутренних половых органов, формирование и поддержание вторичных половых признаков (рост волос по мужскому типу, огрубение голоса), регуляцию либидо и эректильной функции. Тестостерон не вызывает развития тестикул: он уменьшает гипофизарную секрецию гонадотропинов (ЛГ, ФСГ) по механизму отрицательной обратной связи, что при высоких дозах экзогенных андрогенов может приводить к подавлению сперматогенеза. Опорно-двигательный аппарат и жировой обмен. Тестостерон оказывает общее анаболическое действие на белковый обмен, способствует развитию скелетной мускулатуры и перераспределению подкожной жировой клетчатки. Водно-электролитный обмен и почки. Тестостерон снижает экскрецию с мочой азота, натрия, калия, хлоридов, фосфатов и воды. При применении в высоких дозах или у пациентов с сердечной, почечной или печёночной недостаточностью возможна задержка натрия и воды. Костная ткань. Тестостерон, отчасти через конверсию в эстрадиол, поддерживает минеральную плотность костей. Эндокринная система. Эффекты тестостерона на некоторые органы-мишени (гипофиз, жировая ткань, мозг, кости) проявляются после периферического преобразования в эстрадиол, который связывается с эстрогеновыми рецепторами в ядрах клеток органов-мишеней. Андрогены могут снижать концентрацию тироксинсвязывающего глобулина, что приводит к снижению общего тироксина (T4) в сыворотке крови и к увеличению чувствительности к трийодтиронину (T3) и T4; концентрации свободных гормонов щитовидной железы остаются неизменными, клинических признаков гипотиреоза не возникает. Сердечно-сосудистая система. Тестостерон может вызывать повышение артериального давления. У пациентов с сердечной недостаточностью, ишемической болезнью сердца возможно усугубление отёчного синдрома. Система гемостаза и форменные элементы крови. На фоне терапии андрогенами возможны изменения концентраций липидов крови (в том числе снижение ЛПВП), увеличение количества эритроцитов, повышение гемоглобина и гематокрита (полицитемия). Гликемический контроль. На фоне терапии андрогенами зарегистрированы изменения чувствительности к инсулину и толерантности к глюкозе, концентрации глюкозы и гликированного гемоглобина (HbA1c). У пациентов с сахарным диабетом при достижении нормальной концентрации тестостерона в плазме крови может наблюдаться повышение чувствительности к инсулину. Примечание: систематизация фармакодинамики по органам и системам выполнена редакционно на основании сведений, содержащихся в инструкциях.

Всасывание.

Источник [1]: степень всасывания тестостерона через кожу варьирует приблизительно от 9% до 14% от нанесённой дозы.

Источник [2]: степень абсорбции тестостерона через кожу при нанесении препарата варьирует в пределах от 1% до 8,5%.

Примечание: различие в значениях степени абсорбции обусловлено, по всей видимости, разными формами выпуска (пакетики vs. флакон с помпой), различной площадью нанесения и методологией исследований.

Распределение.

После всасывания через кожу тестостерон поступает в системный кровоток в относительно постоянных концентрациях в течение 24 часов. Концентрация тестостерона в плазме крови возрастает с первого часа после применения, достигая постоянного значения со 2-го дня терапии. Суточные колебания концентраций тестостерона имеют такую же амплитуду, как и наблюдаемые в циркадных ритмах изменения концентрации эндогенного тестостерона.

При наружном пути введения отсутствуют супрафизиологические пики концентрации тестостерона в крови, возникающие при инъекционном способе применения. В отличие от пероральной терапии андрогенами, наружное применение не вызывает повышения концентраций половых гормонов в печени выше физиологических норм.

[1] Применение 5 г препарата вызывает среднее увеличение концентрации тестостерона в плазме крови приблизительно на 2,5 нг/мл (8,7 нмоль/л).

[2] Применение 5 г препарата вызывает среднее увеличение концентрации тестостерона в плазме крови приблизительно на 2,3 нг/мл (8,0 нмоль/л).

После прекращения лечения концентрация тестостерона начинает снижаться примерно через 24 часа после последнего применения. Концентрация возвращается к исходному уровню примерно через 72–96 часов после применения последней дозы.

Биотрансформация.

Основными активными метаболитами тестостерона являются дигидротестостерон (ДГТ) и эстрадиол.

Элиминация.

Тестостерон выводится преимущественно почками и через кишечник в виде конъюгированных метаболитов тестостерона.

• Заместительная терапия тестостероном при гипогонадизме (гипер- и гипогонадотропном) у взрослых мужчин, когда дефицит тестостерона подтверждён клиническими симптомами и лабораторными тестами ** (Гель для наружного применения)

• Гиперчувствительность к тестостерону или любому из вспомогательных веществ препарата.
• Диагностированный рак предстательной железы (или подозрение на него).
• Диагностированный рак грудной железы (или подозрение на него). [1]

Примечание: источник [2] содержит аналогичный перечень противопоказаний; в части рака грудной железы формулировка у источника [2] сокращена («диагностированный рак а него» — артефакт OCR). Применение у женщин также исключено обоими источниками.

Применять с осторожностью в следующих ситуациях:

• Злокачественные новообразования (из-за опасности гиперкальциемии и гиперкальциурии вследствие метастазов в кости; рекомендован контроль кальция в сыворотке крови).
• Тяжёлая сердечная, почечная или печёночная недостаточность (риск задержки натрия и воды, отёки; при развитии серьёзных осложнений с характеристиками отёков с хронической сердечной недостаточностью или без — немедленная отмена, при необходимости терапия диуретиками).
• Ишемическая болезнь сердца тяжёлого течения.
• Артериальная гипертензия (тестостерон может вызывать повышение АД).
• Доброкачественная гиперплазия предстательной железы (андрогены могут ускорять прогрессирование).
• Сахарный диабет (при достижении нормальной концентрации тестостерона возможно повышение чувствительности к инсулину; может потребоваться коррекция дозы гипогликемических препаратов). [2]
• Тромбофилические состояния или факторы риска венозной тромбоэмболии (ВТЭ) (на фоне терапии тестостероном зарегистрированы случаи тромбоза глубоких вен, ТЭЛА, тромбоза сосудов глаза; даже на фоне антикоагулянтной терапии; после первого тромботического события — тщательная оценка целесообразности продолжения терапии).
• Эпилепсия (возможно ухудшение течения). [2]
• Мигрень (возможно ухудшение течения). [2]
• Синдром апноэ во сне в анамнезе; у пациентов с факторами риска (ожирение, хронические респираторные заболевания) — данные об увеличении риска апноэ во сне.
• Пациенты в возрасте старше 65 лет (данные по эффективности и безопасности ограничены). [2]
• Пациенты, получающие пероральные антикоагулянты (риск изменения антикоагулянтной активности; необходим мониторинг ПВ и МНО).
• Совместное применение с АКТГ или глюкокортикостероидами (увеличение риска отёков).
• Пациенты, которые не могут соблюдать инструкции по безопасности (тяжёлый хронический алкоголизм, токсикомания, тяжёлые психические расстройства). [1]

Примечание: оба источника содержат идентичный набор условий осторожности с незначительными различиями в акцентах.

Беременность. Препарат не показан к применению у женщин во время беременности. Клинические исследования у беременных женщин не проводились. Беременные женщины должны избегать любого контакта с местами нанесения геля, поскольку тестостерон может оказывать неблагоприятное вирилизирующее действие на плод женского пола. В случае непреднамеренного попадания геля на кожу — немедленно промыть место контакта водой с мылом.

Лактация. Препарат не показан к применению у женщин в период грудного вскармливания.

Фертильность (у пациента-мужчины). Тестостерон может обратимо подавлять сперматогенез. [2] При больших дозах экзогенных андрогенов сперматогенез может быть подавлен посредством обратной связи с ФСГ гипофиза; данный эффект является обратимым после прекращения лечения.

Режим дозирования

Взрослые и пожилые мужчины:

Источник [1] (Андрогель 10 мг/г, пакетики):

• Рекомендованная начальная доза: 5 г геля (50 мг тестостерона) один раз в сутки, предпочтительно утром, примерно в одно и то же время.
• Индивидуальная коррекция: на основании клинических и лабораторных показателей.
• Максимальная доза: 10 г геля в сутки (100 мг тестостерона).
• Шаг коррекции: по 2,5 г геля в сутки.
• Постоянная концентрация тестостерона достигается примерно на 2-й день лечения.
• Для коррекции дозы: определять концентрацию тестостерона в плазме крови утром, до нанесения геля, с 3-го дня лечения (в течение одной недели).

Источник [2] (Андрогель 16,2 мг/г, флакон с помпой):

• Рекомендованная начальная доза: 2 нажатия (2,5 г геля, 40,5 мг тестостерона) один раз в день, предпочтительно утром.
• 1 нажатие = 1,25 г геля (20,25 мг тестостерона)
• 2 нажатия = 2,5 г геля (40,5 мг тестостерона)
• 3 нажатия = 3,75 г геля (60,75 мг тестостерона)
• 4 нажатия = 5,0 г геля (81,0 мг тестостерона)
• Максимальная доза: 4 нажатия (5 г геля, 81 мг тестостерона) в сутки.
• Шаг коррекции: по 1,25 г геля (1 нажатие) в сутки.
• Лечение прекращают, если уровень тестостерона постоянно превышает норму при дозе 20,25 мг, либо не достигает нормы при максимальной дозе 81 мг.

Примечание: различие в максимальных дозах двух форм выпуска (100 мг/сут у [1] и 81 мг/сут у [2]) обусловлено различными концентрациями действующего вещества (10 мг/г vs. 16,2 мг/г). При нанесении 5 г геля обоих препаратов получаемые количества тестостерона не совпадают: 50 мг [1] vs. 81 мг [2].

Применение у женщин: не показано.

Применение у детей (0–18 лет): не показано; безопасность и эффективность не установлены.

Способ применения:

Гель наносится самим пациентом на чистую, сухую, неповреждённую кожу:

• [1]: плечи, предплечья или живот.
• [2]: плечо или предплечья.

Не наносить на область наружных половых органов (раздражение вследствие содержания этанола). Гель наносится тонким слоем, не втирать. После нанесения — дать гелю высохнуть (3–5 минут) перед надеванием одежды. После нанесения вымыть руки водой с мылом. Покрыть место нанесения чистой одеждой. Перед контактом с другими людьми (или через ≥1 час) — промыть место нанесения водой с мылом. Принимать душ или ванну не ранее чем через 1 час после нанесения.

Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования (включая кисты и полипы)

Рак предстательной железы¹ — Редко (≥1/10 000, <1/1000) [1]; очень редко [2]

Новообразование печени — Частота неизвестна (Гель 16,2 мг/г [2])

Нарушения метаболизма и питания

Увеличение массы тела — Нечасто (≥1/1000, <1/100) [1]

Психические нарушения

Изменения настроения (тревожность, раздражительность) — Часто (≥1/100, <1/10) [1][2]

Эмоциональные симптомы (перепады настроения, аффективное расстройство, гнев, агрессия, бессонница, необычные сновидения, повышенное либидо) — Часто (≥1/100, <1/10) (Гель 16,2 мг/г [2])

Снижение полового влечения — Нечасто (≥1/1000, <1/100) [1]

Нервозность, депрессия, враждебность — Частота неизвестна [1][2]

Эмоциональная лабильность — Очень редко (<1/10 000) [1]

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Часто (≥1/100, <1/10) [1]

Головокружение, парестезия, амнезия, гиперестезия — Часто (≥1/100, <1/10) [1]

Генерализованная парестезия — Нечасто (≥1/1000, <1/100) [1]

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Апноэ во сне — Частота неизвестна [1][2]

Нарушения со стороны сосудов

Артериальная гипертензия — Часто (≥1/100, <1/10) [1]

Артериальная гипертензия, гиперемия, флебит — Нечасто (≥1/1000, <1/100) [2]; злокачественная АГ (Гель 16,2 мг/г [2])

Приливы жара — Нечасто (≥1/1000, <1/100) [1]

Желудочно-кишечные нарушения

Диарея — Часто (≥1/100, <1/10) [1][2]

Тошнота — Нечасто (≥1/1000, <1/100) [1]

Вздутие живота, боль в ротовой полости — Нечасто (≥1/1000, <1/100) (Гель 16,2 мг/г [2])

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение активности печёночных трансаминаз (АЛТ, АСТ) — Нечасто (≥1/1000, <1/100) [1]

Повышение активности щелочной фосфатазы (ЩФ) — Нечасто (≥1/1000, <1/100) (Гель 16,2 мг/г [2])

Повышение активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ) — Нечасто (≥1/1000, <1/100) (Гель 16,2 мг/г [2])

Повышение концентрации билирубина — Нечасто (≥1/1000, <1/100) (Гель 16,2 мг/г [2])

Желтуха — Редко (≥1/10 000, <1/1000) [1][2]

Нарушения функции печени (отклонения от нормы результатов функциональных проб печени) — Нечасто (≥1/1000, <1/100) [1][2]

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Акне — Часто (≥1/100, <1/10) [1][2]

Алопеция — Часто (≥1/100, <1/10) [1]

Кожный зуд — Нечасто (≥1/1000, <1/100) [1]

Гирсутизм — Нечасто (≥1/1000, <1/100) [1]

Себорея — Редко (≥1/10 000, <1/1000) [1][2]

Сухость кожи, повреждения кожи, контактный дерматит, изменение цвета волос, сыпь, повышенная чувствительность на месте нанесения, зуд на месте нанесения (кожные реакции) — Часто (≥1/100, <1/10) (Гель 16,2 мг/г [2])

Нарушения со стороны мышечной, костной и соединительной ткани

Мышечные спазмы/судороги — Нечасто (≥1/1000, <1/100) [1][2]

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Задержка мочи — Частота неизвестна [2]

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Гинекомастия² — Часто (≥1/100, <1/10); нечасто [1] [1][2]

Мастодиния (болезненность сосков) — Часто (≥1/100, <1/10) [1][2]

Заболевания предстательной железы (нарушения, простатомегалия) — Часто (≥1/100, <1/10) [1]

Нарушения сперматогенеза и спермы — Нечасто (≥1/1000, <1/100) [1]

Атрофия яичек — Нечасто (≥1/1000, <1/100) [1]

Приапизм — Редко (≥1/10 000, <1/1000) [1][2]

Учащение эрекций, усиление эрекции, боль в яичках — Нечасто (≥1/1000, <1/100) [1][2]

Азооспермия — Редко (≥1/10 000, <1/1000) [1]

Общие нарушения и реакции в месте введения

Реакция в месте нанесения (эритема, сухость кожи) — Часто (≥1/100, <1/10) [1]

Мягкий отёк — Нечасто (≥1/1000, <1/100) (Гель 16,2 мг/г [2])

Периферический отёк — Нечасто (≥1/1000, <1/100) [1]

Астения, недомогание — Частота неизвестна (Гель 16,2 мг/г [2])

Сухость кожи (при частом нанесении — из-за содержания спирта) — Часто (≥1/100, <1/10) [1][2]

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Увеличение количества эритроцитов — Часто (≥1/100, <1/10) [1][2]

Повышение гематокрита — Часто (≥1/100, <1/10) [1][2]

Повышение гемоглобина — Часто (≥1/100, <1/10) [1][2]

Изменение концентрации липидов (снижение ЛПВП, нарушение липидного профиля) — Нечасто (≥1/1000, <1/100) [1]

Нарушения обмена веществ и лабораторные параметры

Изменения концентрации электролитов³ — Очень редко (<1/10 000) [1]

Увеличение уровня ПСА — Часто (≥1/100, <1/10) [1][2]

Отклонения от нормы показателей предстательной железы — Часто (≥1/100, <1/10) [1]

Повышение ПСА, гематокрита, гемоглобина (постмаркетинговый опыт) — Частота неизвестна (Гель 16,2 мг/г [2])

Классификация частот: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным).

Симптомы.

Концентрацию тестостерона в плазме крови следует определять при наличии клинических признаков и симптомов, свидетельствующих о чрезмерном воздействии андрогенов. При передозировке сообщалось о случаях кожной сыпи на месте нанесения геля.

Некоторые клинические симптомы — раздражительность, нервозность, увеличение массы тела, длительные или частые эрекции — могут указывать на слишком сильное фармакологическое действие андрогена, требующее коррекции дозы.

Лечение.

Следует немедленно промыть место нанесения геля и прекратить терапию по рекомендации лечащего врача. Специфического антидота нет.

Таблица 1. Взаимодействие тестостерона (гель для наружного применения) с лекарственными средствами

Влияние тестостерона на лабораторные показатели:

Андрогены могут снижать концентрацию тироксинсвязывающего глобулина, приводя к снижению концентраций общего тироксина (T4) в сыворотке крови и к увеличению чувствительности к трийодтиронину (T3) и T4. Концентрации свободных гормонов щитовидной железы при этом остаются неизменными, и клинических проявлений гипотиреоза не возникает.

[2] Применение солнцезащитного крема или лосьона не оказывает влияния на эффективность препарата.

Нельзя вводить внутривенно!

Андрогенная терапия при раке молочной железы может быть причиной гиперкальциемии, связанной со стимуляцией остеолиза. Данный процесс может усиливать метастазирование в костную систему. При лечении женщин следует контролировать уровень кальция в моче и сыворотке крови. При нарастающей гиперкальциемии необходимо отменить андрогенную терапию.

При назначении андрогенных препаратов в высоких дозах следует контролировать уровень гемоглобина и гематокрит.

При появлении симптомов гепатита, развитии желтухи или изменении показателей функции печени следует прекратить андрогенную терапию и определить этиологию этих изменений. Необходим контроль функционального состояния печени.

У мужчин пожилого возраста повышается риск развития гипертрофии или рака предстательной железы. До и после лечения необходимо исследовать состояние предстательной железы и контролировать уровень PSA.

Появление периферических отеков у пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, печени или почек может быть поводом для отмены терапии.

С осторожностью назначать андрогенную терапию пациентам с замедленным половым созреванием. Необходимо контролировать состояние костной системы каждые 6 месяцев.

Применение андрогенов не по назначению, например, для усиления выносливости у спортсменов, может быть причиной серьезных побочных явлений и представляет серьезный риск для здоровья.

Прямого влияния андрогенной терапии на способность к управлению автотранспортом и работе с механизмами не обнаружено Ухудшение концентрации внимания и уменьшение скорости психомоторных реакций возможно при развитии сердечной недостаточности.