Тестостерон (смесь эфиров) (Testosteronum (mixtio Aetherum))

Препарат представляет собой смесь эфиров тестостерона — аналога природного мужского полового гормона — в масляном растворе. Тестостерон вырабатывается в клетках Лейдига мужских половых желез и является основным эндогенным гормоном, необходимым для нормального роста и развития мужских половых органов и вторичных половых признаков (рост и созревание предстательной железы, семенных пузырьков, полового члена и мошонки, развитие и распределение волос по мужскому типу, расширение гортани, изменение тембра голоса, изменения мускулатуры и распределения жира).

У взрослых мужчин тестостерон необходим для функционирования яичек и придатка яичка, предстательной железы и семенных пузырьков, а также для поддержания либидо, хорошего самочувствия и эректильной функции.

Лечение мужчин с гипогонадизмом приводит к клинически значимому повышению концентраций тестостерона, дигидротестостерона, эстрадиола и андростендиона в плазме, а также к снижению концентрации глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ); уровни ЛГ и ФСГ нормализуются. Уменьшаются симптомы дефицита тестостерона, увеличивается минеральная плотность костей и мышечная масса, у пациентов с ожирением снижается масса тела. Нормализуются сексуальные функции, включая эректильную функцию и либидо.

Другие эффекты: снижается концентрация ЛПВП, стимулируется выработка эритропоэтина в почках, повышаются гемоглобин и гематокрит, при этом клинически значимых изменений активности «печёночных» ферментов и ПСА не происходит. Возможно увеличение размеров предстательной железы без функциональных изменений.

При сахарном диабете у мужчин с гипогонадизмом андрогены улучшают чувствительность к инсулину и/или снижают концентрацию глюкозы в плазме.

У женщин тестостерон оказывает антагонистическое действие на эстрогены, подавляет гипофизарные гонадотропины и лактацию.

Всасывание. Препарат содержит 4 разных эфира тестостерона, каждый из которых имеет разную продолжительность действия. Эти эфиры гидролизуются до тестостерона, как только попадают в общий кровоток. Максимальная концентрация (Cmax) тестостерона в плазме крови составляет 70 нмоль/л и наступает в течение 24–48 часов после инъекции препарата и возвращается к исходному значению через 21 день после введения.

Тестостерона пропионат после инъекции сразу проявляет своё действие, продолжающееся на протяжении 24 часов. Тестостерона изокапроат и тестостерона фенилпропионат начинают оказывать своё действие через 24 часа, которое сохраняется приблизительно 2 недели. Тестостерона деканоат начинает действовать в период, когда прекращается действие тестостерона изокапроата и тестостерона фенилпропионата, и продолжается до 2 недель.

Распределение. В плазме крови тестостерон приблизительно на 98% связывается со специфической фракцией глобулинов, связывающих тестостерон и эстрадиол.

Метаболизм и выведение. Тестостерон биотрансформируется в печени до производных 17-кетостероидов, которые после связывания с глюкуроновой или серной кислотой выводятся почками приблизительно на 90%. В то же время 6% введённой дозы выводится через кишечник в несвязанной форме.

• Заместительная терапия тестостероном при первичном или вторичном гипогонадизме у мужчин, когда дефицит тестостерона подтверждается клиническими симптомами и лабораторными тестами
• Позднее созревание
• Импотенция, вызванная дефицитом тестостерона
• Посткастрационный синдром
• Расстройства сперматогенеза

• Гиперчувствительность к действующим веществам (тестостерону пропионату, тестостерону фенилпропионату, тестостерону изокапроату и тестостерону деканоату);
• Рак предстательной железы (диагностированный или подозрение на него);
• Рак грудной железы (диагностированный или подозрение на него);
• Нефротический синдром;
• Возраст до 18 лет (в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности применения тестостерона в данной возрастной группе).

• Возраст старше 65 лет;
• Артериальная гипертензия;
• Тромбофилические состояния;
• Тяжёлая степень печёночной недостаточности;
• Хроническая почечная недостаточность;
• Хроническая сердечная недостаточность;
• Ишемическая болезнь сердца (со склонностью к отёкам);
• Сахарный диабет;
• Доброкачественная гипертрофия предстательной железы;
• Эпилепсия;
• Мигрень;
• Синдром апноэ сна в анамнезе;
• Ожирение;
• Хронические заболевания лёгких.

Беременность. Препарат не показан для применения у женщин, в связи с чем его применение в период беременности противопоказано. Применение тестостерона в период беременности может привести к вирилизации плода женского пола.

Лактация. Применение препарата в период грудного вскармливания противопоказано. Тестостерон подавляет лактацию.

Использование препарата для терапии мужчин, особенно в высоких дозах, может привести к снижению репродуктивной функции, включая олигоспермию.

Раствор для внутримышечного введения [масляный] (взрослые): препарат следует вводить глубоко внутримышечно (в ягодичную мышцу). Режим дозирования зависит, как правило, от индивидуальной реакции пациента на терапию. Обычно вводится по 1 мл раствора один раз (1 инъекция) в 3 недели.

Пожилые пациенты (старше 65 лет): имеющиеся ограниченные данные не указывают на необходимость корректировки дозы препарата у пациентов пожилого возраста.

Дети и подростки: применение препарата не рекомендуется у детей и подростков в возрасте до 18 лет в связи с отсутствием клинических данных по эффективности и безопасности в данной возрастной группе.

Классификация частот: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (не может быть определена на основе имеющихся данных).

Симптомы. Передозировка лекарственного препарата при приёме рекомендуемой дозы маловероятна. Симптомы (по причине введения слишком высокой дозы или приёма лекарственного препарата чаще, чем один раз в неделю): ишемический приапизм у мужчин.

Лечение. Немедленно прекратить применение лекарственного препарата.

Непрямые пероральные антикоагулянты (производные кумарина)

При совместном применении с непрямыми пероральными антикоагулянтами — производными кумарина тестостерон может увеличивать их действие.
Рекомендация: необходим частый мониторинг протромбинового времени и фактора МНО; при необходимости снижение дозы антикоагулянта.

Инсулин и другие гипогликемические препараты

Андрогены могут повышать толерантность к глюкозе и потребность пациента в инсулине или других гипогликемических препаратах, поэтому пациенты с сахарным диабетом должны периодически проводить контроль гликемии на фоне терапии тестостероном. У пациентов, у которых после заместительной терапии наблюдается нормальный уровень тестостерона в плазме крови, может улучшиться чувствительность к инсулину.

Рекомендация: периодический контроль гликемии на фоне терапии тестостероном; при нормализации уровня тестостерона возможна коррекция дозы инсулина/гипогликемических препаратов.

* Данная группа сформирована экспертным путём и может быть скорректирована на основе новых исследований и данных.

Адренокортикотропный гормон (АКТГ), глюкокортикостероиды (ГКС)

Сопутствующее введение АКТГ или ГКС может вызвать усиление периферических отёков, особенно у людей с заболеваниями печени, сердца или склонностью к образованию отёков.

Рекомендация: контроль выраженности отёков, особенно у пациентов с заболеваниями печени и сердца.

* Данная группа сформирована экспертным путём и может быть скорректирована на основе новых исследований и данных.

Оксифенбутазон

Андрогены увеличивают концентрацию оксифенбутазона при одновременном применении.
Рекомендация: учитывать возможное повышение концентрации оксифенбутазона при совместном назначении.

Индукторы CYP3A4

Индукторы микросомальных ферментов печени (рифампицин, барбитураты, карбамазепин, салицилаты, фенитоин, примидон) при одновременном применении могут снижать концентрацию тестостерона в плазме крови, что может потребовать коррекции его дозы.
Рекомендация: при одновременном применении может потребоваться коррекция дозы тестостерона.

Ингибиторы CYP3A4

Ингибиторы микросомальных ферментов печени при одновременном применении могут повышать концентрацию тестостерона в плазме крови, что также может потребовать коррекции его дозы.
Рекомендация: при одновременном применении может потребоваться коррекция дозы тестостерона.

Препарат предназначен исключительно для внутримышечных инъекций.

Внимание. В случае болезненной эрекции введение лекарственного препарата следует прекратить.

Диагностика. Тестостерон следует применять только в том случае, если установлен диагноз гипогонадизм (гипер- и гипогонадотропный), а также до начала лечения исключена другая этиология, ответственная за симптомы. Недостаточность тестостерона должна быть чётко продемонстрирована клиническими симптомами (регресс вторичных половых признаков, изменение состава тела, астения, снижение либидо, эректильная дисфункция и т.д.) и подтверждена двумя отдельными измерениями тестостерона в крови.

Медицинское обследование. Концентрация тестостерона должна контролироваться в начале введения и регулярно во время лечения. Врачи должны корректировать дозировку индивидуально, чтобы обеспечить концентрацию тестостерона при нормальной функции гонад. Определение концентрации тестостерона должно быть проведено до начала терапии препаратом, а также 1 раз в 3 месяца в течение первого года терапии, далее — один раз в год необходимо проводить обследование молочных желёз (сосков), ректальное исследование предстательной железы и определение концентрации ПСА с целью исключения доброкачественной гиперплазии предстательной железы и субклинического рака предстательной железы. У пациентов, получающих длительную терапию андрогенами, необходимо регулярно контролировать следующие лабораторные параметры: гемоглобин и гематокрит, тесты функции печени и липидный профиль.

Новообразования. У пациентов с раком грудной железы и метастазами в кости развивается гиперкальциемия либо спонтанно (на фоне злокачественного новообразования), либо на фоне терапии андрогенами/анаболическими стероидами. У таких пациентов рекомендуется регулярный контроль концентрации кальция в плазме крови. В случае выявления гиперкальциемии введение тестостерона следует прекратить и провести соответствующее лечение. Терапия тестостероном может быть продолжена только после восстановления нормальной концентрации кальция в плазме крови. Андрогены могут ускорять прогрессирование бессимптомного рака предстательной железы и доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Следует соблюдать особую осторожность при применении тестостерона у онкологических больных, подверженных риску гиперкальциемии (и последующей гиперкальциурии) из-за метастазирования в кости.

Тяжёлая степень печёночной, хронической почечной и сердечной недостаточности, ишемическая болезнь сердца. Лечение тестостероном может вызывать задержку натрия и воды в организме. В случае развития у таких пациентов серьёзных осложнений, характеризующихся периферическими отёками при наличии или отсутствии хронической сердечной недостаточности, требуется прекращение терапии тестостероном.

Влияние на печень. Длительное применение высоких доз препарата может привести к возникновению печёночной пурпуры или неопластических поражений печени, поэтому необходим контроль показателей функции печени. При возникновении гепатита терапия андрогенами прекращается и устанавливается этиология возникновения этих изменений.

Артериальная гипертензия. Тестостерон может вызвать повышение артериального давления, поэтому препарат следует использовать с осторожностью у пациентов с артериальной гипертензией.

Чувствительность к инсулину. У пациентов, получающих инсулин, андрогены могут снижать концентрацию глюкозы и потребность в инсулине. У пациентов, которые после заместительной терапии имеют нормальный уровень тестостерона в плазме крови, может улучшиться чувствительность к инсулину.

Нарушение свёртываемости крови. Следует проявлять осторожность при использовании тестостерона у пациентов с тромбофилией или факторами риска венозной тромбоэмболии (ВТЭ), поскольку анализ пострегистрационных исследований показал наличие тромбоэмболических осложнений (например, тромбоз глубоких вен, эмболия лёгочной артерии, тромбоз центральной вены сетчатки глаза) у этих пациентов во время лечения тестостероном. Необходимо тщательно оценить продолжение применения тестостерона даже после первого тромботического события. В случае продолжения терапии следует принять дополнительные меры для минимизации индивидуального риска ВТЭ.

Пожилые пациенты. У пожилых пациентов наблюдается повышенный риск развития гиперплазии или рака предстательной железы. Перед и во время лечения следует проверить состояние предстательной железы и контролировать концентрацию ПСА — 2 раза в год. Существует ограниченный опыт в области безопасности и эффективности применения препарата у пациентов старше 65 лет. В настоящее время нет консенсуса относительно соответствующих возрасту рекомендованных показателей уровня тестостерона. Однако следует учитывать, что физиологическая концентрация тестостерона в сыворотке плазмы крови уменьшается с возрастом.

Применение у пациентов с эпилепсией, мигренью, апноэ и доброкачественной гипертрофией предстательной железы. Применение препарата у пациентов с эпилепсией и мигренью должно проводиться под тщательным медицинским наблюдением, так как возможно ухудшение течения заболеваний на фоне терапии. У пациентов с апноэ в анамнезе и доброкачественной гипертрофией предстательной железы препарат применяют с осторожностью.

В случае развития нежелательных реакций, связанных с тестостероном, терапию прекращают и возобновляют её с более низкой дозы препарата.

Развитие лекарственной зависимости. Было выявлено применение препарата в дозах, превышающих рекомендованные для утверждённых показаний, и в сочетании с другими анаболическими андрогенными стероидами. Злоупотребление тестостероном и другими анаболическими андрогенными стероидами может привести к серьёзным побочным реакциям, включая сердечно-сосудистые (в том числе с летальным исходом), печёночные и/или психические нарушения. Злоупотребление тестостероном может привести к появлению симптомов лекарственной зависимости и абстинентного синдрома, особенно при значительном снижении дозы или полном прекращении приёма препарата. У пациентов, склонных к злоупотреблению лекарственными препаратами, лечение следует проводить под строгим медицинским контролем.

Резкое прекращение приёма препарата. Внезапное прекращение приёма препаратов тестостерона длительного действия не противопоказано, поскольку не сообщалось об угрожающих жизни симптомах, за исключением медленного возвращения симптомов гипогонадизма или синдрома ADAM («синдром дефицита андрогенов у пожилых мужчин») либо PADAM («синдром частичного дефицита андрогенов у пожилых мужчин»).

Влияние тестостерона на результаты допинг-проб у спортсменов. Пациенты, участвующие в соревнованиях, контролируемых Всемирным антидопинговым агентством (ВАДА), должны изучить положения Всемирного антидопингового кодекса до начала лечения препаратом, поскольку он может повлиять на результаты допинг-проб. Применение андрогенов, в том числе и тестостерона, с целью повышения спортивной выносливости сопряжено с серьёзными рисками для здоровья и неприемлемо.

Задержка полового созревания. Андрогены следует применять с осторожностью у пациентов с задержкой полового созревания. Терапию следует регулярно контролировать на предмет развития костей и полового созревания каждые 6 месяцев, чтобы избежать преждевременного закрытия эпифизарных зон и преждевременного полового созревания.