Тестостерона ундеканоат (Testosterone undecanoate)

Механизм действия. В зависимости от органа-мишени характер действия тестостерона является, главным образом, андрогенным (предстательная железа, семенные пузырьки, придаток яичка) или белково-анаболическим (мышцы, кости, кроветворная система, почки, печень). Действие тестостерона в некоторых органах проявляется после его периферического превращения в эстрадиол, который связывается с эстрогенными рецепторами в ядрах клеток-мишеней (гипофиз, жировая ткань, головной мозг, кости, тестикулярные клетки Лейдига).

Тестостерона ундеканоат является эфиром природного андрогена — тестостерона. Активная форма, тестостерон, образуется в результате отщепления боковой цепи. Тестостерон является самым важным андрогеном в мужском организме и синтезируется главным образом в яичках и, в меньшей степени, в коре надпочечников. Тестостерон отвечает за формирование мужских характеристик во время внутриутробного развития, в раннем детстве, а также в период полового созревания, а впоследствии — за поддержание мужского фенотипа и андрогенозависимых функций (например, сперматогенез, функция добавочных половых желёз). Он также выполняет некоторые функции в других органах — коже, мышцах, скелете, почках, печени, костном мозге и ЦНС. Данные доклинической безопасности. Токсикологические исследования не выявили эффектов, отличных от объясняемых гормональным профилем препарата. С использованием теста Эймса и клеток яичников хомячка мутагенной активности тестостерона in vitro не выявлено. В исследованиях на лабораторных животных установлена взаимосвязь между лечением андрогенами и развитием некоторых видов опухолей; экспериментальные данные на крысах показали увеличение частоты рака предстательной железы после лечения тестостероном. Известно, что половые гормоны способствуют развитию определённых опухолей, индуцируемых известными канцерогенными агентами; клиническая значимость этого наблюдения не установлена.

Всасывание. Препарат представляет собой внутримышечный препарат-депо тестостерона ундеканоата, эффект первого прохождения через печень отсутствует. После внутримышечной инъекции масляного раствора тестостерона ундеканоат постепенно высвобождается из депо и практически полностью расщепляется сывороточными эстеразами на тестостерон и ундекановую кислоту. Возрастание сывороточной концентрации тестостерона относительно исходных значений определяется уже на следующий день после инъекции.

Распределение. Около 98% циркулирующего тестостерона связывается в сыворотке крови с глобулином, связывающим половые стероиды (ГСПС), и альбумином; биологически активной считается только свободная фракция тестостерона. После внутривенного введения тестостерона пожилым мужчинам период полувыведения тестостерона составлял около 1 часа, а кажущийся объём распределения — приблизительно 1,0 л/кг.

Биотрансформация. Тестостерон, образующийся из тестостерона ундеканоата в результате расщепления эфирной связи, метаболизируется и выводится из организма теми же путями, что и эндогенный тестостерон. Ундекановая кислота метаболизируется путём β-окисления так же, как и другие алифатические карбоновые кислоты. Основными активными метаболитами тестостерона являются эстрадиол и дигидротестостерон.

Элиминация. Тестостерон подвергается значительному метаболизму в печени и за её пределами. После введения меченого тестостерона около 90% радиоактивности определяется в моче в виде глюкуронидных и сульфатных кислотных конъюгатов, а 6% после прохождения кишечно-печёночной циркуляции обнаруживается в фекалиях. Определяемые в моче продукты включают андростерон и этиохоланолон. После внутримышечного введения препарата-депо его степень высвобождения характеризуется периодом полувыведения 90 ± 40 дней.

Фармакокинетическая-фармакодинамическая зависимость. После первой внутримышечной инъекции 1000 мг тестостерона ундеканоата мужчинам с гипогонадизмом через 7 дней были получены средние значения Cmax, составляющие 38 нмоль/л (11 нг/мл). Вторую дозу вводили через 6 недель после первой инъекции, что сопровождалось достижением максимальной концентрации тестостерона около 50 нмоль/л (15 нг/мл). При поддержании постоянного интервала между инъекциями в 10 недель во время следующих 3 инъекций равновесное состояние достигалось между 3-й и 5-й инъекцией. Средняя максимальная и средняя минимальная концентрации тестостерона в равновесном состоянии составляли около 37 нмоль/л (11 нг/мл) и 16 нмоль/л (5 нг/мл) соответственно.

Особые группы. Целенаправленные фармакокинетические исследования у пациентов с печёночной или почечной недостаточностью не проводились.

• Тестостерон-заместительная терапия при гипогонадизме у мужчин 18 лет и старше, в случаях, когда дефицит тестостерона подтверждён клиническими симптомами и результатами биохимических исследований (Раствор для внутримышечного введения)

• Гиперчувствительность к тестостерона ундеканоату.
• Андрогензависимая карцинома предстательной железы или молочной железы (у мужчин).
• Наличие опухоли печени в настоящее время или в анамнезе.
• Гиперкальциемия, сопутствующая злокачественным опухолям.
• Применение у женщин.
• Применение у детей и подростков младше 18 лет.

• Тромбофилия и другие факторы риска венозных тромбоэмболий (ВТЭО).
• Тяжёлая сердечная, печёночная или почечная недостаточность, ишемическая болезнь сердца.
• Артериальная гипертензия.
• Эпилепсия и мигрень.
• Пациенты пожилого возраста (ограниченный опыт применения у лиц старше 65 лет).
• Онкологические больные с риском гиперкальциемии (и связанной с ней гиперкальциурии) из-за метастазов в кости.
• Приобретённые или наследственные нарушения свёртываемости крови (риск кровотечения при внутримышечном введении).
• Синдром апноэ во сне (возможно усиление течения).

Беременность. Препарат не показан для применения у женщин и не должен применяться у беременных женщин.

Лактация. Препарат не показан для применения у женщин и не должен применяться у кормящих женщин.

Заместительная терапия тестостероном может обратимо снижать сперматогенез. Исследования фертильности на грызунах и приматах показали, что лечение тестостероном может дозозависимо ухудшать фертильность путём подавления сперматогенеза. Терапия препаратами с высоким содержанием тестостерона обычно вызывает обратимое прекращение или снижение сперматогенеза, что приводит к уменьшению размера яичек.

Раствор для внутримышечного введения 250 мг/мл (взрослые мужчины): инъекцию производят один раз в 10–14 недель. При такой частоте инъекций обеспечивается поддержание достаточной концентрации тестостерона и не происходит его накопление.

Начало лечения. Содержание тестостерона в сыворотке крови следует измерять до начала и в начальном периоде лечения. В зависимости от концентрации тестостерона и выраженности клинических симптомов первый интервал между инъекциями может быть сокращён, но он должен составлять не менее 6 недель.

Поддерживающая терапия и индивидуальный подбор дозы. Интервал между инъекциями должен оставаться в пределах рекомендуемого диапазона 10–14 недель. В поддерживающую фазу лечения рекомендуется тщательное мониторирование концентрации тестостерона в сыворотке крови; измерения проводят в конце интервала между инъекциями с учётом клинических симптомов. Целевая концентрация в сыворотке крови должна находиться в пределах нижней трети диапазона нормальных значений. Если концентрация тестостерона ниже нормальных показателей, это может свидетельствовать о необходимости сокращения интервала между инъекциями; при высоких концентрациях следует рассмотреть вопрос об увеличении интервала между инъекциями.

Способ введения. На фоне хранения препарата при низкой температуре может отмечаться временное изменение физических свойств масляного раствора (увеличение вязкости, помутнение) — в этом случае препарат следует довести до комнатной температуры или температуры тела перед применением. Перед введением препарат должен быть проверен визуально на наличие частиц; следует использовать только прозрачный раствор без частиц. Содержимое флакона вводят внутримышечно незамедлительно после вскрытия. Инъекцию производят очень медленно (около 2 минут) глубоко в ягодичную мышцу, соблюдая необходимые меры предосторожности и следя за тем, чтобы вводимое вещество не попало в сосуд. Флакон предназначен только для однократного использования; весь неиспользованный объём препарата подлежит утилизации.

Особые группы пациентов.

• Пациенты пожилого возраста: имеющиеся ограниченные данные не указывают на необходимость корректировки дозы.
• Пациенты с нарушением функции печени: официальные исследования не проводились; применение противопоказано при наличии опухоли печени в настоящее время или в анамнезе (см. раздел 14).
• Пациенты с нарушением функции почек: официальные исследования не проводились.
• Дети и подростки до 18 лет: препарат не предназначен для применения ввиду отсутствия клинических исследований в этой возрастной группе.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Полицитемия — нечасто

Повышение гематокрита* — нечасто

Увеличение количества эритроцитов* — нечасто

Повышение содержания гемоглобина* — нечасто

Нарушения со стороны иммунной системы

Гиперчувствительность — нечасто

Нарушения метаболизма и питания

Увеличение веса — часто

Повышение аппетита — нечасто

Повышение содержания гликозилированного гемоглобина — нечасто

Гиперхолестеринемия — нечасто

Повышение концентрации триглицеридов в крови — нечасто

Повышение концентрации холестерина в крови — нечасто

Психические нарушения

Депрессия — нечасто

Нарушения в эмоциональной сфере — нечасто

Бессонница — нечасто

Беспокойство — нечасто

Агрессивность — нечасто

Раздражительность — нечасто

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — нечасто

Мигрень — нечасто

Тремор — нечасто

Нарушения со стороны сосудов

Приливы — часто

Нарушение функции сердечно-сосудистой системы — нечасто

Повышение артериального давления — нечасто

Головокружение — нечасто

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Бронхит — нечасто

Синусит — нечасто

Кашель — нечасто

Одышка — нечасто

Храп — нечасто

Дисфония — нечасто

Желудочно-кишечные нарушения

Диарея — нечасто

Тошнота — нечасто

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Отклонения в «печёночных» тестах — нечасто

Повышение активности аспартатаминотрансферазы (АСТ) — нечасто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Акне — часто

Алопеция — нечасто

Эритема — нечасто

Сыпь — нечасто

Папулезная сыпь — нечасто

Зуд — нечасто

Сухость кожи — нечасто

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Артралгия — нечасто

Боли в конечностях — нечасто

Мышечные спазмы — нечасто

Мышечное напряжение — нечасто

Миалгия — нечасто

Скелетно-мышечная ригидность — нечасто

Повышение активности креатинфосфокиназы в крови — нечасто

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Снижение потока выделяемой мочи — нечасто

Задержка мочи — нечасто

Нарушение функции мочевыводящих путей — нечасто

Никтурия — нечасто

Дизурия — нечасто

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Повышение уровня простатспецифического антигена — часто

Патологические результаты обследования предстательной железы — часто

Доброкачественная гиперплазия предстательной железы — часто

Интраэпителиальная неоплазия предстательной железы — нечасто

Уплотнение предстательной железы — нечасто

Простатит — нечасто

Нарушение функции предстательной железы — нечасто

Увеличение либидо — нечасто

Снижение либидо — нечасто

Боли в яичках — нечасто

Боль в молочной железе — нечасто

Уплотнение в молочной железе — нечасто

Гинекомастия — нечасто

Повышение концентрации эстрадиола — нечасто

Повышение концентрации свободного тестостерона в сыворотке крови — нечасто

Повышение концентрации тестостерона в сыворотке крови — нечасто

Общие нарушения и реакции в месте введения

Боль в месте введения — часто

Дискомфорт в месте введения — часто

Зуд в месте введения — часто

Покраснение в месте введения — часто

Отёк в месте введения — часто

Гематома в месте введения — часто

Раздражение в месте введения — часто

Повышенная утомляемость — нечасто

Астения — нечасто

Гипергидроз — нечасто

Ночная потливость — нечасто

Классификация частот: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000). Нежелательные реакции зарегистрированы по совокупным данным 6 клинических исследований (N=422); их связь с препаратом считается по крайней мере возможной. \* Соответствующая частота наблюдалась при применении препаратов, содержащих тестостерон.

Симптомы. Симптомов передозировки не выявлено.

Лечение. Никаких специальных терапевтических мер, за исключением прекращения терапии или снижения дозы препарата, при передозировке не требуется.

Лекарственные средства, индуцирующие микросомальные ферменты печени

Возможно взаимодействие с препаратами, индуцирующими микросомальные ферменты (например, барбитуратами), что может привести к возрастанию клиренса тестостерона.

Оксифенбутазон

Сообщалось о возрастании концентрации оксифенбутазона в сыворотке крови.

Непрямые пероральные антикоагулянты (производные кумарина)

Тестостерон и его производные могут усиливать фармакологическое действие непрямых пероральных антикоагулянтов, производных кумарина, что может привести к необходимости корректировки дозы. Необходимо тщательное наблюдение пациентов, получающих терапию непрямыми пероральными антикоагулянтами, с регулярным определением протромбинового времени и международного нормализованного отношения (МНО), особенно в начале и в конце терапии тестостероном.

АКТГ и глюкокортикостероиды

При одновременном применении тестостерона с АКТГ (адренокортикотропным гормоном) или глюкокортикостероидами увеличивается риск развития отёков, в связи с чем применение указанных действующих веществ должно осуществляться с осторожностью, в особенности при наличии заболеваний сердца или печени или в случае предрасположенности пациента к развитию отёков.

Верификация диагноза. Препарат следует использовать только в том случае, если гипогонадизм (гипер- и гипогонадотропный) был верифицирован и если иная этиология, способная вызвать развитие симптомов, была исключена до начала лечения. Недостаточность тестостерона должна быть подтверждена наличием клинических признаков и результатами двух отдельных измерений концентрации тестостерона в крови.

Пациенты пожилого возраста. Имеется ограниченный опыт в отношении безопасности и эффективности использования препарата у пациентов старше 65 лет. В настоящее время нет общепринятого мнения о референсных значениях тестостерона для пациентов различного возраста; следует учитывать, что физиологически концентрация тестостерона в сыворотке крови с возрастом становится ниже.

Медицинское обследование и лабораторные исследования. Перед началом лечения препаратами, содержащими тестостерон, следует провести тщательное обследование с целью исключения рака предстательной железы. Рекомендован регулярный и тщательный контроль состояния молочных желёз и предстательной железы (пальцевое ректальное исследование простаты, определение концентрации простатспецифического антигена) не реже 1 раза в год, а у пожилых пациентов и пациентов с факторами риска развития рака предстательной железы — не реже 2 раз в год. Концентрацию тестостерона следует контролировать в начале лечения и в течение всего периода терапии с регулярными интервалами; требуется индивидуальная коррекция дозы. У пациентов на длительной терапии андрогенами рекомендуется регулярное определение гематокрита, содержания гемоглобина, активности печёночных ферментов и липидного профиля; измерения концентрации тестостерона рекомендовано проводить в одной и той же лаборатории.

Доброкачественные и злокачественные опухоли. При применении андрогенов может повышаться риск развития доброкачественной гиперплазии предстательной железы, а также отмечаться ускорение прогрессирования уже имеющейся гиперплазии и субклинического рака предстательной железы. Препарат следует применять с осторожностью у онкологических больных с риском гиперкальциемии (и связанной с ней гиперкальциурии) из-за метастазов в кости; таким пациентам рекомендуется регулярный мониторинг концентрации кальция в сыворотке крови. На фоне применения препаратов половых гормонов, к которым относится тестостерон, регистрировались доброкачественные и злокачественные опухоли печени. При появлении сильной боли в верхних отделах живота, увеличения печени или признаков внутрибрюшного кровотечения при дифференциальной диагностике следует учитывать вероятность наличия опухоли печени.

Нарушение свёртываемости крови. Всегда необходимо учитывать риск кровотечений при внутримышечном введении препарата пациентам с приобретёнными или наследственными нарушениями свёртываемости. Тестостерон и его производные могут усиливать фармакологическое действие непрямых пероральных антикоагулянтов. Тестостерон следует с осторожностью применять у пациентов с тромбофилией или другими факторами риска ВТЭО, поскольку в пострегистрационных исследованиях имеются сообщения о случаях тромбоза (тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия лёгочной артерии, тромбоз сосудов глаза) на фоне применения препаратов тестостерона у таких пациентов, в том числе на фоне антикоагулянтной терапии; в связи с этим следует строго оценивать необходимость продолжения применения тестостерона после первого эпизода тромбоза.

Сердечная, печёночная или почечная недостаточность. У пациентов с тяжёлой сердечной, печёночной или почечной недостаточностью или ишемической болезнью сердца применение тестостерона может вызвать серьёзные осложнения, характеризующиеся развитием отёков с застойной сердечной недостаточностью или без неё; в таком случае терапию необходимо немедленно прекратить. Специальные исследования эффективности и безопасности у пациентов с почечной или печёночной недостаточностью не проводились. Применение тестостерона может вызывать задержку натрия и жидкости в организме; препарат следует применять с осторожностью у мужчин с артериальной гипертензией, так как тестостерон может вызывать повышение артериального давления.

Другие состояния. Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с эпилепсией и мигренью, так как возможно ухудшение течения данных заболеваний. У пациентов, принимающих андрогены, после заместительной терапии может наблюдаться повышение чувствительности к инсулину, в связи с чем может появиться необходимость снизить дозу гипогликемического препарата. Раздражительность, нервозность, увеличение веса, продолжительная или частая эрекция могут указывать на избыточное воздействие андрогенов, требующее коррекции дозы; существующий синдром апноэ во сне может усилиться. Препарат следует отменить, если симптомы чрезмерного воздействия андрогенов сохраняются или вновь появляются во время лечения при использовании рекомендованного режима дозирования.

Применение в спорте. Спортсмены, получающие заместительную терапию тестостероном при первичном и вторичном мужском гипогонадизме, должны быть проинформированы о том, что препарат содержит активное вещество, которое может вызвать положительную реакцию при антидопинговых тестах (см. раздел 26). Андрогены не используются для усиления развития мышц у здоровых лиц, равно как и для повышения физической работоспособности.

Злоупотребление препаратом и зависимость. Отмечались случаи злоупотребления препаратами тестостерона, как правило, в дозах, превышающих рекомендованные для утверждённых показаний, и в сочетании с другими анаболическими андрогенными стероидами. Злоупотребление препаратами тестостерона может вызвать зависимость, а также синдром отмены при значительном снижении дозы или резком прекращении применения. Злоупотребление препаратами тестостерона наряду с другими анаболическими андрогенными стероидами может привести к серьёзным нежелательным реакциям со стороны сердечно-сосудистой системы (в отдельных случаях с летальными исходами), печени и/или психическим расстройствам и представляет значительный риск для здоровья.

Рекомендации по введению препарата. Инъекция должна проводиться очень медленно (более 2 минут) и только внутримышечно, глубоко в ягодичную мышцу. Микроэмболия лёгочной артерии масляными растворами может в редких случаях приводить к появлению кашля, одышки, недомогания, гипергидроза, боли в груди, головокружения, парестезий или обморока; необходимо наблюдение за пациентом во время каждой инъекции и после неё. Лечение в подобных случаях обычно поддерживающее (например, кислородотерапия). Имеются сообщения об анафилактических реакциях после инъекций препарата.

Препарат не оказывает влияния на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами, требующими повышенного внимания.