Терипаратид (Teriparatide)

Костно-мышечная система. Терипаратид является рекомбинантным человеческим паратиреоидным гормоном (1–34) — активным фрагментом эндогенного ПТГ. Ежедневное однократное подкожное введение терипаратида стимулирует образование новой костной ткани на трабекулярных и кортикальных (периостальных и/или эндостальных) поверхностях с преимущественной стимуляцией активности остеобластов по отношению к активности остеокластов. Это подтверждается повышением маркёров образования костной ткани в сыворотке крови: костно-специфической щелочной фосфатазы и карбокситерминального пропептида проколлагена I типа (PICP). Повышение уровня маркёров костеобразования сопровождается вторичным повышением маркёров костной резорбции в моче (N-телопептида, NTX; дезоксипиридинолина, DPD), что отражает физиологическую сопряжённость процессов ремоделирования скелета. Процессы минерализации при лечении терипаратидом происходят без признаков токсического действия на клетки костной ткани; сформированная костная ткань имеет нормальное строение (без образования ретикулофиброзной костной ткани и фиброза костного мозга). Терипаратид снижает риск переломов позвонков и невертебральных переломов независимо от возраста, исходных показателей костного метаболизма или величины МПК.

Почки. ПТГ (и терипаратид) опосредованно увеличивают канальцевую реабсорбцию кальция и экскрецию фосфатов. Терипаратид может вызывать незначительное увеличение концентрации кальция в моче; по данным клинических исследований, частота гиперкальциурии при применении терипаратида не отличается от таковой в группе плацебо. Наблюдается транзиторная фосфатурия и незначительное кратковременное снижение содержания фосфора в сыворотке крови.

Желудочно-кишечный тракт. ПТГ опосредованно увеличивает кишечную абсорбцию кальция (через активацию синтеза витамина D₃ в почках).

Сердечно-сосудистая система. Через 2 часа после введения терипаратида наблюдается кратковременное повышение концентрации сывороточного кальция (максимум через 4–6 ч, возврат к исходным значениям в течение 16–24 ч). Транзиторная гиперкальциемия может быть предрасполагающим фактором к развитию интоксикации сердечными гликозидами (в частности, дигоксином). Возможны редкие эпизоды кратковременной ортостатической артериальной гипотензии, возникающие в течение 4 часов после введения препарата.

Всасывание. Терипаратид хорошо всасывается при подкожном введении. Абсолютная биодоступность составляет приблизительно 95%. Максимальная концентрация достигается через 30 минут после подкожного введения 20 мкг и превышает в 4–5 раз верхнюю границу нормального уровня ПТГ, с последующим снижением концентрации до неопределяемых значений в течение 3 часов.

Распределение. Объём распределения приблизительно равен 1,7 л/кг. Подобно эндогенному ПТГ, терипаратид не накапливается в костях или других тканях.

Биотрансформация. Периферический метаболизм ПТГ происходит преимущественно в печени посредством неспецифических ферментативных механизмов с последующей экскрецией через почки.

Элиминация. Период полувыведения терипаратида при подкожном введении составляет около 1 часа, что отражает время, требуемое на абсорбцию.

Особые группы пациентов.

Пациенты с нарушением функции почек. У пациентов с почечной недостаточностью лёгкой или умеренной степени тяжести (клиренс креатинина от 30 до 72 мл/мин) фармакокинетика терипаратида не изменяется. Данные о фармакокинетике при тяжёлой почечной недостаточности отсутствуют.

Пациенты с нарушением функции печени. Данные о применении терипаратида у пациентов с нарушением функции печени отсутствуют.

Возраст. Влияния возраста (диапазон 31–85 лет) на фармакокинетику терипаратида не отмечено.

Пол. Несмотря на то что системная экспозиция терипаратида у мужчин ниже на 20–30%, чем у женщин, рекомендуемая доза терипаратида не меняется в зависимости от пола.

• Гиперчувствительность к терипаратиду.
• Предшествующая гиперкальциемия.
• Тяжёлая почечная недостаточность.
• Метаболические заболевания костей (включая гиперпаратиреоз и болезнь Педжета), за исключением первичного остеопороза и остеопороза, обусловленного длительной системной терапией глюкокортикостероидами.
• Повышение активности щелочной фосфатазы неясного генеза.
• Предшествующая лучевая терапия костей скелета.
• Метастазы в кости или опухоли костей в анамнезе.
• Беременность и период грудного вскармливания.
• Возраст до 18 лет.

• Мочекаменная болезнь в стадии обострения или недавно перенесённая мочекаменная болезнь (из-за возможного ухудшения состояния; необходим контроль экскреции кальция с мочой).
• Умеренные нарушения функции почек (клиренс креатинина 30–72 мл/мин).
• Гиповитаминоз D.
• Клинически значимая гипокальциемия.

Беременность. Влияние терипаратида на развитие плода у человека не изучалось. Применение препарата у беременных женщин противопоказано.

Лактация. Клинических исследований, направленных на выяснение, проникает ли терипаратид в грудное молоко, не проводилось. Применение препарата в период грудного вскармливания противопоказано.

Данных о влиянии на фертильность не представлено.

Способ применения. Раствор вводится подкожно в область бедра или живота с использованием шприц-ручки. Для каждой инъекции требуется новая стерильная игла. Препарат должен вводиться сразу после того, как шприц-ручка извлечена из холодильника. После каждой инъекции шприц-ручку следует вернуть в холодильник. Пациент должен быть обучен технике введения препарата.

Режим дозирования

Рекомендованная доза терипаратида: 20 мкг один раз в сутки подкожно в область бедра или живота. Доза не зависит от возраста пациента.

Максимальная продолжительность лечения: 24 месяца в течение жизни. Эффективность и безопасность при терапии длительностью более 24 месяцев не изучались; терапия длительностью более 24 месяцев не рекомендуется.

Рекомендуется дополнительное назначение кальция и витамина D, если они поступают с пищей в недостаточном количестве.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек. При лёгкой и умеренной степени тяжести почечной недостаточности (КК 30–72 мл/мин) коррекции дозы не требуется. Действие терипаратида у пациентов с активным течением мочекаменной болезни не изучалось; у пациентов с острым течением или недавним обострением мочекаменной болезни применять терипаратид не следует.

Пациенты с нарушением функции печени. Данные о применении терипаратида у пациентов с нарушением функции печени отсутствуют; терипаратид следует применять с осторожностью.

Пациенты с хронической сердечной недостаточностью. У пациентов с ХСН I–III функционального класса (по NYHA) коррекции дозы не требуется.

Классификация частот: очень часто — ≥1/10; часто — ≥1/100, <1/10; нечасто — ≥1/1000, <1/100; редко — ≥1/10 000, <1/1000; очень редко — <1/10 000; частота неизвестна — невозможно оценить по имеющимся данным.

*Тяжёлые случаи судорог или боли в спине были отмечены в течение нескольких минут после инъекции.

Симптомы. В ходе клинических исследований случаев передозировки не зарегистрировано. Терипаратид применялся в однократной дозе до 100 мкг и в повторных дозах по 60 мкг/сут в течение 6 недель. По постмаркетинговым данным, при одномоментном введении всего содержимого шприц-ручки (до 800 мкг терипаратида) наблюдались следующие транзиторные явления: тошнота, слабость/заторможенность, снижение артериального давления. В ряде случаев при передозировке нежелательных явлений не зарегистрировано. Летальных исходов, связанных с передозировкой, не сообщалось. Симптомы передозировки могут включать гиперкальциемию с отсроченным началом, развитие ортостатической гипотензии, тошноту, рвоту, головокружение, головную боль.

Лечение. Специального антидота не существует. При подозрении на передозировку — отмена терипаратида, контроль содержания сывороточного кальция, симптоматическая терапия.

Клинически значимых взаимодействий с гидрохлортиазидом, фуросемидом, дигоксином, атенололом, а также с препаратами с замедленным высвобождением – дилтиаземом, нифедипином, фелодипином, нисолдипином не отмечалось.

Совместное применение терипаратида с ралоксифеном или гормонозамещающей терапией не влияет на содержание кальция в сыворотке крови и в моче.

Дигоксин
Однократная доза терипаратида не влияет на эффект дигоксина на период систолы (от начала зубца Q электрокардиограммы до закрытия аортального клапана, что является показателем влияния дигоксина на кардиологический эффект кальция). Тем не менее, так как терипаратид может вызвать транзиторное повышение концентрации кальция в крови (и тем самым, быть предрасполагающим фактором к развитию интоксикации препаратами дигиталиса), следует проявлять осторожность при применении терипаратида у пациентов, принимающих дигоксин.

Гидрохлортиазид
Совместное применение терипаратида и гидрохлортиазида в дозе 25 мг не влияло на эффект 40 мкг терипаратида на концентрацию кальция в сыворотке крови. Влияние применения терипаратида с гидрохлортиазидом в более высоких дозах на концентрацию кальция в крови не изучалось.

Фуросемид
Совместное применение внутривенного фуросемида в дозах от 20 до 100 мг с терипаратидом в дозе 40 мкг у здоровых добровольцев и у пациентов с легкой, средней или высокой степенью тяжести почечной недостаточности (клиренс креатинина от 13 до 72 мл/мин) приводило к небольшому увеличению концентрации кальция в сыворотке крови (2%) и увеличению концентрации кальция в моче при 24-часовом исследовании (37%), однако, это изменение не является клинически значимым.

Молодые пациенты. Терипаратид не следует применять у молодых людей с открытыми эпифизарными зонами роста.

Контроль кальция. Забор крови для определения концентрации кальция следует производить не ранее чем через 16 часов после последнего введения терипаратида, поскольку возможно кратковременное повышение концентрации кальция в сыворотке. Постоянное наблюдение за концентрацией кальция во время лечения не требуется. Перед началом лечения следует исключить гиперкальциемию.

Ортостатическая гипотензия. При применении терипаратида могут наблюдаться редкие эпизоды кратковременной ортостатической гипотензии, возникающие в течение 4 часов после введения препарата и проходящие самостоятельно (в течение нескольких минут до нескольких часов) при укладывании пациента в положении лёжа на спине. Эти эпизоды не являются противопоказанием к дальнейшему лечению.

Продолжительность лечения. Ввиду недостаточности клинических данных при длительном лечении терипаратидом, рекомендуемые сроки лечения не должны превышать 24 месяцев. Терапия длительностью более 24 месяцев в течение жизни не рекомендуется.

Гиперкальциемия. Действие терипаратида у пациентов с гиперкальциемией не изучалось. Не следует назначать терипаратид пациентам с гиперкальциемией.

Пациенты с ХСН. У пациентов со стабильной ХСН I–III ФК (NYHA) после применения двух доз терипаратида по 20 мкг клинически значимых изменений фармакокинетики, АД, ЧСС или других показателей безопасности не выявлено. Коррекции дозы не требуется.

Мочекаменная болезнь. Действие терипаратида у пациентов с активным течением мочекаменной болезни не изучалось. У пациентов с острым течением или недавним обострением мочекаменной болезни терипаратид применять не следует.

Гиперкальциурия. Терипаратид может вызывать незначительное увеличение концентрации кальция в моче, однако частота гиперкальциурии по данным клинических исследований не отличается от группы плацебо.

Применение с дигоксином. Следует проявлять осторожность при применении терипаратида у пациентов, принимающих дигоксин, из-за возможного транзиторного повышения концентрации кальция в крови.

Терипаратид оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. У некоторых пациентов, принимавших терипаратид, отмечались преходящие явления ортостатической артериальной гипотензии или головокружения. Пациентам с такими симптомами следует воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами до тех пор, пока симптомы не исчезнут.