Тенофовир+Элсульфавирин+Эмтрицитабин (Tenofovirum+ Elsulfavirinum+ Emtricitabinum)

Комбинированный препарат с фиксированной дозой тенофовира дизопроксила фумарата, элсульфавирина и эмтрицитабина.

Механизм действия. Эмтрицитабин — нуклеозидный аналог цитидина. Тенофовира дизопроксила фумарат превращается in vivo в тенофовир нуклеозидмонофосфат (нуклеотид), аналог аденозина монофосфата. Как эмтрицитабин, так и тенофовир проявляют специфическую активность в отношении вируса иммунодефицита человека (ВИЧ-1 и ВИЧ-2) и вируса гепатита В (ВГВ). Эмтрицитабин и тенофовир фосфорилируются под действием внутриклеточных ферментов с образованием эмтрицитабина трифосфата и тенофовира дифосфата соответственно. В исследованиях in vitro было показано, что и эмтрицитабин, и тенофовир при их одновременном присутствии в клетках могут быть полностью фосфорилированы. Эмтрицитабина трифосфат и тенофовира дифосфат ингибируют обратную транскриптазу ВИЧ-1 по конкурентному механизму, приводя к терминации синтеза цепи вирусной ДНК. Эмтрицитабина трифосфат так же, как и тенофовира дифосфат, является слабым ингибитором ДНК-полимераз млекопитающих, признаков их токсичности по отношению к митохондриям in vitro и in vivo не наблюдалось. Элсульфавирин быстро метаболизируется в печени с образованием активного метаболита, который является ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы (ННИОТ) вируса иммунодефицита человека 1 (ВИЧ-1). Активный метаболит ингибирует обратную транскриптазу ВИЧ-1 и не ингибирует обратную транскриптазу ВИЧ-2 и ДНК-полимеразу (α, β, γ и δ) клеток человека.

Противовирусная активность in vitro. В исследованиях in vitro наблюдался синергизм противовирусной активности комбинации эмтрицитабина и тенофовира. В исследованиях комбинированного приема с ингибиторами протеазы, а также с нуклеозидными и ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы ВИЧ наблюдался аддитивный или синергетический эффект. Концентрация активного метаболита элсульфавирина, при которой in vitro наблюдается 50 % ингибирование активности (ИК₅₀) рекомбинантного фермента обратной транскриптазы ВИЧ-1 дикого типа (штамм НХВ2), составляет 1,2 нмоль. Основные мутации рекомбинантной ВИЧ-ОТ (L100I, К103N, V106A, Е138К, Y181С, G190A, M230L, L101I/K103N, К103N/Y181С, V179F/Y181C), резистентные к другим ННИОТ, были чувствительны к элсульфавирину.

Резистентность. В исследованиях in vitro и у некоторых ВИЧ-1-инфицированных пациентов наблюдалась устойчивость к эмтрицитабину, обусловленная развитием мутации M184V/I, или тенофовиру в связи с мутацией K65R. Вирусные изоляты, резистентные к эмтрицитабину, с мутациями М184V/I оказались также устойчивы к ламивудину, однако оставались восприимчивы к диданозину, ставудину, тенофовиру и зидовудину. Мутация K65R также может наблюдаться при применении абакавира или диданозина. Следует избегать применения тенофовира дизопроксила у пациентов со штаммами ВИЧ-1, имеющими мутацию K65R. Эксперименты in vitro показали, что элсульфавирин обладает более высоким генетическим барьером к появлению резистентности по сравнению с другими ННИОТ: для появления значительной резистентности требуется комбинация как минимум из двух, часто трех или более мутаций. Элсульфавирин обладает широким спектром антивирусной активности к различным штаммам и клиническим изолятам ВИЧ-инфекции, в том числе устойчивым к другим ННИОТ; перекрестная резистентность элсульфавирина с другими ННИОТ в экспериментах in vitro не наблюдалась.

Всасывание. После приема тенофовира + эмтрицитабина внутрь здоровыми добровольцами эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат быстро всасываются, а тенофовира дизопроксила фумарат превращается в тенофовир. Максимальные концентрации эмтрицитабина и тенофовира наблюдаются в сыворотке в диапазоне от 0,5 до 3 ч. после приема натощак. После приема внутрь элсульфавирин быстро всасывается в системный кровоток. Максимальная концентрация (Cmax) активного метаболита при однократном приеме элсульфавирина в дозе 20 мг составляет в среднем 98 нг/мл и достигается в течение 3,5 ч. При многократном приеме элсульфавирина в дозе 20 мг/сут Cmax активного метаболита в плазме крови составляет 164 нг/мл и достигается за 7–8 дней. Прием тенофовира + эмтрицитабина с пищей приводил к задержке достижения максимальных концентраций тенофовира приблизительно на три четверти часа и увеличению значений AUC и Cmax тенофовира приблизительно на 35 % и 15 % соответственно при приеме с пищей с высоким или низким содержанием жиров по сравнению с приемом натощак. Прием элсульфавирина с жирной пищей не оказывал значимого влияния на фармакокинетические параметры элсульфавирина. Влияние пищи на прием препарата ЭЛПИДА КОМБИ не изучалось.

Распределение. После приема внутрь тенофовира дизопроксила или эмтрицитабина тенофовир и эмтрицитабин свободно распределяются в организме. In vitro связывание тенофовира с белками плазмы или сывороткой крови составляло соответственно менее 0,7 % и 7,2 %. In vitro связывание эмтрицитабина с белками плазмы крови человека составляло < 4 % и не зависело от концентрации. Активный метаболит элсульфавирина депонируется в форменных элементах крови, где его содержание значительно выше, чем в плазме. Значение Cmax активного метаболита элсульфавирина в форменных элементах крови составляет 1 041 нг/мл и достигается через 6 дней приема элсульфавирина в дозе 20 мг/сут.

Биотрансформация. В исследованиях in vitro установлено, что ни тенофовира дизопроксила фумарат, ни тенофовир не являются субстратами ферментов системы цитохрома. Ни эмтрицитабин, ни тенофовир не ингибируют in vitro метаболизм лекарственных средств, происходящий с участием основных изоферментов CYP. Эмтрицитабин подвергается окислению в тиоловой части с образованием 3'-сульфоксидных диастереоизомеров (около 9 % дозы) и конъюгатов с глюкуроновой кислотой в форме 2'-О-глюкуронида (около 4 % дозы). Элсульфавирин быстро превращается в печени в активный метаболит; метаболическая стабильность активного метаболита высокая. Основными его метаболитами в гепатоцитах были продукты гидроксилирования с последующим глюкуронированием, а также кислота и аминосульфонамид. Элсульфавирин практически не оказывает ингибирующего действия на изоформы цитохрома Р450 (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4) в концентрациях > 50 мкмоль. Элсульфавирин является индуктором экспрессии мРНК изоферментов CYP2B6 и CYP3A4, а также сильно индуцирует активность CYP3A4.

Элиминация. Тенофовир главным образом выводится почками как путем фильтрации, так и с помощью системы активного канальцевого транспорта. Примерно 70 %–80 % от введенной дозы экскретируется в неизмененном виде с мочой после внутривенного применения. После перорального приема период полувыведения тенофовира составляет приблизительно 12–18 ч. Эмтрицитабин в основном выводится почками: принятая доза обнаруживается в моче (около 86 %) и кале (около 14 %); после приема внутрь период полувыведения эмтрицитабина составляет около 10 ч. Элсульфавирин выводится преимущественно с желчью в виде глюкуронидов метаболитов; период полувыведения активного метаболита из плазмы крови составляет 7–9 дней.

Особые группы.

• У пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени (класс А и В по классификации Чайлд-Пью) существенных изменений параметров фармакокинетики тенофовира и элсульфавирина не отмечалось; фармакокинетика при тяжелом нарушении функции печени (класс С) не изучалась.
• У пациентов с нарушением функции почек экспозиция эмтрицитабина и тенофовира повышается пропорционально степени тяжести нарушения; при КК < 60 мл/мин необходима замена комбинированного препарата отдельными компонентами с коррекцией дозы.
• Фармакокинетика препарата у пожилых пациентов (65 лет и старше) и у детей младше 18 лет не изучалась.
• Фармакокинетические параметры у мужчин и женщин, а также у пациентов различной расовой принадлежности были сходными.

• Гиперчувствительность к тенофовира дизопроксила фумарату, элсульфавирину натрия, эмтрицитабину.
• Детский возраст до 18 лет (в связи с отсутствием данных).
• Беременность и период грудного вскармливания.
• Нарушение функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) (в связи с отсутствием данных).
• Нарушение функции почек средней и тяжелой степени (КК < 60 мл/мин).
• Одновременный прием с другими препаратами, содержащими эмтрицитабин, тенофовир или другие цитидиновые аналоги, такие как ламивудин.
• Одновременный прием с другими препаратами, содержащими элсульфавирин.
• Одновременный прием с адефовиром.
• Одновременный прием с аторвастатином, омепразолом, кларитромицином, рифабутином, левоноргестрелом + этинилэстрадиолом.

• При одновременном приеме с другими лекарственными препаратами, обладающими нефротоксическим действием (аминогликозидами, амфотерицином В, фоскарнетом, ганцикловиром, пентамидином, ванкомицином, интерлейкином-2, цидофовиром).
• При одновременном приеме с другими лекарственными препаратами, содержащими диданозин (совместный прием не рекомендован).
• Пациентам с сахарным диабетом.
• Пожилым пациентам (в возрасте старше 65 лет).
• Пациентам с нарушением функции печени в анамнезе, включая хронические гепатиты.
• Пациентам с нарушением функции печени легкой и средней степени (класс А и В по классификации Чайлд-Пью).
• Пациентам с остеопорозом, имеющим высокий риск переломов.
• Пациентам с тяжелой анемией и панцитопенией.
• При одновременном приеме с нестероидными противовоспалительными препаратами; ингибиторами протеазы ВИЧ, усиленными ритонавиром или кобицистатом.
• При одновременном приеме с противовирусными препаратами для лечения вирусного гепатита В (ВГВ) или С (ВГС).
• При одновременном приеме с препаратами, метаболизм которых происходит с участием изоферментов CYP2B6 и CYP3A4 цитохрома Р450.

Беременность. Применение препарата при беременности противопоказано. Обширные данные у беременных (более 1 000 исходов беременности) указывают на отсутствие пороков развития или токсического воздействия на плод/новорожденного, связанных с приемом тенофовира или эмтрицитабина. Данных по применению элсульфавирина у беременных женщин нет. В доклинических исследованиях признаков эмбриотоксичности и тератогенного действия элсульфавирина не обнаружено. При лечении элсульфавирином следует избегать наступления беременности: необходимо использовать надежные методы барьерной контрацепции в сочетании с другими методами, в том числе на протяжении 12 недель после прекращения лечения (элсульфавирин имеет длительный период полувыведения). Перед началом лечения женщины, способные к деторождению, должны пройти тест на беременность. Если незапланированная беременность наступает во время применения препарата, женщина должна быть предупреждена о потенциальном вреде для плода.

Лактация. Терапия препаратом в период грудного вскармливания противопоказана. Тенофовир и эмтрицитабин выделяются в грудное молоко; неизвестно, выделяется ли элсульфавирин в грудное молоко. При любых обстоятельствах ВИЧ-инфицированным матерям не рекомендуется кормить грудью, чтобы избежать передачи ВИЧ-инфекции.

Исследования на животных не указывали на токсическое воздействие тенофовира и эмтрицитабина на репродуктивную функцию. В клинических исследованиях влияние элсульфавирина на фертильность у людей не изучалось.

Терапию должен назначать врач, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекции.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 245 мг + 20 мг + 200 мг (взрослые): Препарат назначается в дозе 245 мг + 20 мг + 200 мг, по 1 таблетке 1 раз в сутки. В случае необходимости коррекции дозы или прекращения приема одного из компонентов пациента следует перевести на схему АРТ с возможностью приема отдельных препаратов эмтрицитабина, тенофовира и элсульфавирина. Препарат принимается внутрь, с едой. Таблетку необходимо проглатывать целиком, запивая водой; таблетку нельзя разжевывать или разламывать. Если с момента установленного времени приема прошло менее 6 ч, следует принять пропущенную таблетку как можно скорее, а следующую — в установленное время. Если прошло более 6 ч, прием продолжают на следующий день в установленное время. Если в течение 1 ч после приема возникла рвота, следует принять еще 1 таблетку; если рвота возникла более чем через 1 ч — дополнительную таблетку принимать не следует.

Особые группы пациентов.

• Пациентам с нарушением функции печени легкой и средней степени (класс А и В по Чайлд-Пью) коррекции дозы не требуется, однако препарат следует назначать с осторожностью под контролем активности сывороточных аминотрансфераз; при тяжелом нарушении функции печени (класс С) препарат противопоказан.
• При нарушении функции почек средней и тяжелой степени (КК < 60 мл/мин) препарат противопоказан. В случае коинфекции ВИЧ и хронического гепатита С при совместном применении с комбинацией даклатасвира и софосбувира коррекции доз препарата и софосбувира не требуется, а доза даклатасвира должна быть увеличена до 90 мг 1 раз в сутки.

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, но < 1/10); нечасто (≥ 1/1 000, но < 1/100); редко (≥ 1/10 000, но < 1/1 000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Случаев передозировки элсульфавирином выявлено не было. Специфической клинической картины передозировки комбинацией не описано.

Лечение. В случае передозировки требуется медицинское наблюдение для выявления признаков токсичности и, если необходимо, применение стандартного поддерживающего лечения. Приблизительно 10 % дозы тенофовира и до 30 % дозы эмтрицитабина могут быть выведены с помощью гемодиализа; неизвестно, выводятся ли эмтрицитабин или тенофовир путем перитонеального диализа. В случае передозировки элсульфавирином лечение должно состоять из мер по уменьшению всасывания (промывание желудка, прием адсорбентов, активированный уголь), контроля жизненных показателей и состояния основных органов и систем. Специфического антидота не существует.

Препараты, содержащие эмтрицитабин, тенофовир, цитидиновые аналоги, адефовир. Противопоказано применение одновременно с другими препаратами, содержащими эмтрицитабин, тенофовира дизопроксил, тенофовира алафенамид или другие цитидиновые аналоги (например, ламивудин), так как это может привести к передозировке нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. Совместный прием с Тенофовир + Элсульфавирин + Эмтрицитабин противопоказан.

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (диданозин). Одновременное применение с диданозином не рекомендуется: совместный прием тенофовира и диданозина приводит к 40 %–60 % повышению системной экспозиции диданозина, что может увеличивать риск связанных с диданозином нежелательных реакций; сообщалось о нечастых, иногда летальных, случаях панкреатита и лактоацидоза.

Нефротоксические лекарственные средства и средства, выводящиеся почками. Поскольку эмтрицитабин и тенофовир выводятся преимущественно почками, совместное применение с препаратами, снижающими почечную функцию или конкурирующими за активную канальцевую секрецию (например, цидофовиром), может повысить концентрацию в сыворотке эмтрицитабина, тенофовира и/или совместно назначаемых препаратов. Необходимо избегать применения с одновременным или недавним применением нефротоксических препаратов (аминогликозиды, амфотерицин В, фоскарнет, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, цидофовир, интерлейкин-2). Рекомендация: Избегать совместного применения; при необходимости — еженедельный контроль функции почек.

Ингибиторы протеазы ВИЧ, усиленные ритонавиром (атазанавир, дарунавир, лопинавир). Коррекции дозы не требуется, однако увеличенная экспозиция тенофовира может усиливать связанные с тенофовиром нежелательные реакции, включая патологию почек; необходимо тщательно контролировать функцию почек. Назначение атазанавира после завершения терапии элсульфавирином приводит к развитию тяжелых нежелательных реакций со стороны ЖКТ, характерных для атазанавира, усиленного ритонавиром.

Противовирусные препараты для лечения вирусного гепатита С (софосбувир-содержащие схемы). Совместное применение тенофовира дизопроксила с ледипасвиром/софосбувиром, велпатасвиром/софосбувиром или велпатасвиром/воксилапревиром/софосбувиром (особенно в комбинации с фармакокинетическим усилителем — ритонавиром или кобицистатом) повышает концентрацию тенофовира в плазме и может усиливать нежелательные реакции, включая нарушения функции почек. Данные комбинации следует применять с осторожностью при тщательном контроле функции почек. В случае коинфекции с хроническим гепатитом С при совместном применении с даклатасвиром и софосбувиром доза даклатасвира должна быть увеличена до 90 мг 1 раз в сутки.

Ингибиторы протонного насоса (омепразол). Совместное применение противопоказано, так как может привести к недостаточной эффективности омепразола (Cmax омепразола снижается в 5 раз, AUC — в 8 раз).

Антибиотики-макролиды (кларитромицин). Совместное применение противопоказано, так как может привести к недостаточной эффективности кларитромицина (Cmax кларитромицина снижается в 5 раз, AUC — в 9 раз).

Противотуберкулезные препараты (рифабутин, рифампицин). Совместное применение с рифабутином противопоказано (риск недостаточной эффективности рифабутина). Совместное применение с рифампицином возможно, коррекции доз не требуется.

Гиполипидемические средства, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (аторвастатин). Совместное применение противопоказано, так как может привести к недостаточной эффективности аторвастатина (Cmax аторвастатина снижается в 1,6 раза, AUC — в 3 раза).

Пероральные контрацептивы (левоноргестрел + этинилэстрадиол). Совместное применение противопоказано, так как может привести к недостаточной эффективности комбинации левоноргестрел + этинилэстрадиол. С норгестиматом/этинилэстрадиолом значимого изменения экспозиции не отмечено, коррекции дозы не требуется.

Субстраты изоферментов CYP2B6 и CYP3A4. Элсульфавирин является индуктором CYP2B6 и CYP3A4, поэтому препарат следует применять с осторожностью совместно с лекарственными средствами, метаболизм которых происходит с участием этих изоферментов (иммуносупрессоры, химиотерапевтические препараты, азольные противогрибковые, макролиды, трициклические антидепрессанты, СИОЗС, антипсихотики, опиоидные анальгетики, бензодиазепины, статины, блокаторы кальциевых каналов, антиаритмики, ингибиторы ФДЭ-5, ГКС и др.). Совместный прием элсульфавирина и долутегравира снижает экспозицию долутегравира на 43 %, что требует коррекции дозы долутегравира до 50 мг 2 раза в сутки.

Иммунодепрессанты (такролимус) и наркотические анальгетики (метадон). Коррекции дозы не требуется — клинически значимого взаимодействия не выявлено.

Эффективность антиретровирусной терапии. Современные антиретровирусные препараты не излечивают ВИЧ-инфекцию и не предотвращают передачу ВИЧ другим людям с кровью или при половых контактах; во время лечения пациенты должны продолжать соблюдать соответствующие меры предосторожности.

Воздействие на костную ткань. Патологические изменения костной ткани, изредка ведущие к переломам, могут обусловливаться поражением проксимальных канальцев почек. Для пациентов с остеопорозом, имеющих высокий риск переломов, следует рассмотреть альтернативные схемы лечения.

Синдром восстановления иммунитета. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале комбинированной АРТ возможно появление воспалительной реакции на оппортунистические инфекции, а также аутоиммунных заболеваний (болезнь Грейвса, аутоиммунный гепатит). Появление любых симптомов воспаления требует обследования и, при необходимости, лечения.

Контроль функции почек. Рекомендуется оценивать клиренс креатинина у всех пациентов до начала лечения, через 2–4 недели, через 3 месяца и далее каждые 3–6 месяцев (чаще — у пациентов с риском нарушения функции почек). При снижении КК < 60 мл/мин или концентрации фосфатов в сыворотке < 1,5 мг/дл функцию почек следует повторно оценить в течение 1 недели, включая определение глюкозы и калия в крови и глюкозы в моче.

Контроль функции печени. Лечение необходимо проводить под контролем активности сывороточных аминотрансфераз. У пациентов с клиническими признаками заболевания печени или устойчивым увеличением активности аминотрансфераз более чем в 5 раз выше верхней границы нормы польза от продолжения терапии должна сопоставляться с риском гепатотоксичности.

Особые группы. Учитывая тропность активного метаболита элсульфавирина к форменным элементам крови, препарат следует с осторожностью назначать пациентам с тяжелой анемией и панцитопенией. Препарат не должен назначаться пациентам с ВИЧ-1, имеющим мутацию в кодоне K65R. Препарат не изучался у лиц старше 65 лет и у детей до 18 лет.

Специальных исследований влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводилось. Пациентов необходимо предупредить, что при проявлении у них бессонницы, головокружения и других нежелательных явлений со стороны центральной нервной системы им следует избегать управления транспортными средствами и механизмами.