Тенектеплаза (Tenecteplase)

Тенектеплаза — рекомбинантный фибрин-специфический активатор плазминогена (модифицированный tPA). Избирательно связывается с фибрином тромба, превращает связанный плазминоген в плазмин, разрушая фибриновую основу. Отличается повышенным сродством к фибрину и устойчивостью к ингибитору PAI-1.

Фармакодинамика: вызывает дозозависимое снижение α₂-антиплазмина. При максимальной дозе фибриноген падает <15%, плазминоген <25% (у алтеплазы — ~50%). Антитела к тенектеплазе через 30 дней не выявлены.

Абсорбция и распределение

• После в/в болюса 30 мг при ОИМ: начальная концентрация в плазме ~6,45 мкг/мл.

• Фаза распределения составляет 31–69% от общей AUC (в диапазоне 5–50 мг).

• Среднее время удержания в организме ~1 ч; объём распределения в равновесии — 6,3–15 л.

Биотрансформация

• Выводится через связывание с печёночными рецепторами и деградацию до пептидов; связывание ниже, чем у нативного tPA, что увеличивает период полувыведения.

Элиминация

• Двухфазное выведение. Начальный T₁/₂ — 24 ± 5,5 мин (в 5 раз дольше, чем у tPA); конечный — 129 ± 87 мин.

• Плазменный клиренс — 119 ± 49 мл/мин; дозозависимости нет.

Особые группы

• Клиренс умеренно растёт с массой тела, снижается с возрастом; у женщин ниже (связь с массой тела).

• Выведение с жёлчью → коррекция при почечной недостаточности не требуется. Данных по печёночной недостаточности нет, коррекция дозы не предусмотрена.

• Тромболитическая терапия острого инфаркта миокарда (ОИМ) у взрослых пациентов в возрасте от 18 лет
• Тромболитическая терапия острого ишемического инсульта (ОИИ) в течение 4,5 часов с момента появления симптомов, после исключения внутричерепного кровоизлияния, у взрослых пациентов в возрасте от 18 лет

• Гиперчувствительность к тенектеплазе и/или к любому вспомогательному веществу; для Метализе — также к гентамицину (следовые количества, используемые в производстве).
• Ситуации, связанные с риском кровотечения: Заболевания, сопровождающиеся значительными кровотечениями в течение последних 6 месяцев; геморрагический диатез; Одновременная терапия пероральными антикоагулянтами, например варфарином натрия (МНО >1,3).
• Заболевания ЦНС в анамнезе: новообразования, аневризма, хирургическое вмешательство на головном и спинном мозге.
• Тяжёлая неконтролируемая артериальная гипертензия.
• Крупные оперативные вмешательства, биопсия паренхиматозного органа или значительная травма в течение последних 2 месяцев (в том числе травма в сочетании с ОИМ в настоящее время); недавно перенесённые черепно-мозговые травмы.
• Длительная или травматичная сердечно-лёгочная реанимация (> 2 минут) в течение последних 2 недель.
• Тяжёлое нарушение функции печени, в том числе печёночная недостаточность, цирроз, портальная гипертензия (в том числе с варикозным расширением вен пищевода) и активный гепатит.
• Язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки в стадии обострения.
• Аневризма артерии или наличие артериального/венозного порока развития сосудов (артериовенозная мальформация).
• Новообразование с повышенным риском развития кровотечения.
• Острый перикардит и/или подострый бактериальный эндокардит.
• Острый панкреатит.
• Геморрагический инсульт или инсульт неизвестной этиологии в анамнезе.
• Ишемический инсульт или транзиторная ишемическая атака (ТИА) в течение последних 6 месяцев.

При остром ишемическом инсульте (ОИИ) дополнительно: [2]

• Внутричерепное кровоизлияние в анамнезе или подозрение на внутричерепное кровоизлияние.
• Симптомы, указывающие на субарахноидальное кровоизлияние, даже при отсутствии подтверждения на КТ.
• Тяжёлый инсульт по клинической оценке (NIHSS > 25) и/или на основании методов визуализации.
• ОИИ без инвалидизирующего неврологического дефицита или симптомы, быстро улучшающиеся до начала инъекции.
• Симптомы ишемического инсульта, начавшиеся более чем за 4,5 часа до инъекции, или симптомы с неизвестным временем начала.
• Судороги в начале инсульта.
• Введение гепарина в течение предыдущих 48 часов и тромбопластиновое время, превышающее верхнюю границу нормы лаборатории.
• Инсульт и сопутствующий сахарный диабет в анамнезе.
• Перенесённый инсульт в течение последних 3 месяцев.
• Количество тромбоцитов ниже 100×10⁹/л.
• Систолическое АД > 185 мм рт. ст. или диастолическое АД > 110 мм рт. ст., или необходимость агрессивного внутривенного лечения для снижения АД до этих пределов.
• Глюкоза в крови < 50 мг/дл или > 400 мг/дл (< 2,8 ммоль/л или > 22,2 ммоль/л).

При назначении следует тщательно оценить степень предполагаемой пользы и риска кровотечения в следующих случаях:

• Систолическое АД > 160 мм рт. ст.
• Недавно перенесённые желудочно-кишечные и урогенитальные кровотечения (в течение последних 10 дней).
• Недавно выполненная внутримышечная инъекция (в течение последних 2 дней).
• Пожилой возраст: старше 75 лет (при ОИМ [1][2]); старше 80 лет (при ОИИ [2]).
• Низкая масса тела < 60 кг.
• Цереброваскулярные заболевания.
• Одновременная терапия антикоагулянтами (применение может рассматриваться, если значения тестов антикоагулянтной активности не превышают верхнюю границу нормы референсного диапазона).

При ОИИ дополнительно с осторожностью: [2]

• Недавняя внутримышечная инъекция или небольшие недавние травмы, пункция крупных сосудов или массаж сердца для реанимации.
• Состояния с повышенным риском кровотечения, не упомянутые в противопоказаниях.
• Одновременная терапия антикоагулянтами: применение допустимо, если МНО ≤ 1,3 для антагонистов витамина К или другие релевантные тесты для остальных пероральных антикоагулянтов ниже верхней границы нормы.
• Пациенты, предварительно получавшие АСК (повышенный риск внутримозгового кровоизлияния).
• Пациенты пожилого возраста (> 80 лет) — несколько худший исход и повышенный риск внутримозгового кровоизлияния.

Беременность: опыт применения ограничен. В исследованиях на кроликах — гибель помёта в середине эмбрионального периода и вагинальное кровотечение у матерей; данных по плодному периоду нет. При ОИМ или ОИИ во время беременности решение принимают, оценивая риск/пользу для матери и плода.

Лактация: данных о выделении с грудным молоком нет. При введении препарата следует соблюдать осторожность и прекратить грудное вскармливание на первые 24 часа после инъекции.

Клинические данные и доклинические исследования о влиянии тенектеплазы на фертильность отсутствуют. [1][2]

Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения (острый инфаркт миокарда, взрослые от 18 лет)

Терапия должна быть начата как можно раньше после выявления симптомов. Доза рассчитывается в зависимости от массы тела; максимальная доза не должна превышать 10 000 ЕД (50 мг тенектеплазы).

Необходимая доза вводится путём быстрой однократной внутривенной инъекции (болюсно) в течение 5–10 секунд.

Вспомогательная терапия при ОИМ: вспомогательная антитромботическая терапия показана пациентам с инфарктом миокарда с подъёмом сегмента ST согласно действующим российским и международным рекомендациям.

Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения, 50 мг (острый ишемический инсульт, взрослые от 18 лет) [2]

Лечение необходимо начинать как можно раньше и не позднее чем через 4,5 часа после появления симптомов, после исключения внутричерепного кровоизлияния. Максимальная разовая доза при ОИИ — 5 000 ЕД (25 мг тенектеплазы). Из-за ограниченности данных следует тщательно оценивать соотношение польза/риск у пациентов с массой тела 50 кг и менее. Вводить болюсно в течение 5–10 секунд.

Масса тела пациента (кг)

Вспомогательная терапия при ОИИ: безопасность одновременного применения гепарина или ингибиторов агрегации тромбоцитов (в том числе АСК) в течение первых 24 часов после тенектеплазы недостаточно исследована; следует избегать их внутривенного введения в течение первых 24 часов. Если гепарин необходим по другим показаниям, доза не должна превышать 10 000 МЕ/сут при подкожном введении.

Пожилые пациенты (> 80 лет): назначать с осторожностью из-за повышенного риска кровотечений. [2]

Дети: безопасность и эффективность у детей (младше 18 лет) не изучена; данных нет. [1][2]

Приготовление раствора и способ введения

Восстановленный раствор вводить внутривенно и использовать немедленно. Нельзя смешивать с другими лекарственными средствами (в том числе с гепарином) ни во флаконе для инфузии, ни в общей системе для в/в введения. Не совместим с раствором декстрозы; для введения использовать катетер, через который вводился только 0,9 % раствор натрия хлорида.

Приготовленный раствор стабилен в течение 24 часов при температуре 2–8 °С и в течение 8 часов при температуре 30 °С (Метализе [1]); после восстановления хранить 8 часов при температуре не выше 30 °С или 24 часа при температуре 2–8 °С (Нектелиза [2]).

¹ С внутричерепными кровоизлияниями могут быть связаны следующие неврологические синдромы: сонливость, афазия, гемипарез, судороги.

² Реперфузионные аритмии могут привести к остановке сердца, угрожать жизни и потребовать применения общепринятой антиаритмической терапии.

³ Может привести к соответствующим последствиям со стороны затронутых внутренних органов.

Классификация частот: очень часто ≥ 1/10; часто ≥ 1/100 и < 1/10; нечасто ≥ 1/1000 и < 1/100; редко ≥ 1/10 000 и < 1/1000; очень редко < 1/10 000; частота неизвестна — не может быть установлена по имеющимся данным.

Симптомы

При передозировке возможно увеличение риска развития кровотечения. [1][2]

Лечение

В случае продолжительного значительного кровотечения может потребоваться переливание крови и её компонентов (криопреципитат, свежая замороженная плазма, тромбоциты). Инфузию криопреципитата желательно проводить до достижения концентрации фибриногена около 1 г/л. Возможно также применение антифибринолитических средств. При одновременном введении гепарина — немедленно прекратить его введение; возможно назначение протамина сульфата, если гепарин был назначен в течение 4 часов до возникновения кровотечения. [1][2]

Лекарственные средства, влияющие на коагуляцию или функцию тромбоцитов (антикоагулянты, антиагреганты) Лекарственные препараты, изменяющие коагуляционные свойства крови (в том числе пероральные антикоагулянты, например варфарин с МНО > 1,3; гепарин), а также препараты, влияющие на функцию тромбоцитов (ацетилсалициловая кислота, клопидогрел), могут увеличивать риск развития кровотечения при использовании до, одновременно или после назначения тенектеплазы. При ОИИ следует избегать их внутривенного применения в первые 24 часа после введения тенектеплазы. Рекомендация: тщательный контроль коагуляционных показателей и признаков кровотечения; при одновременном применении гепарина — немедленное его прекращение при возникновении значительного кровотечения.

Антагонисты гликопротеина IIb/IIIa Сопутствующее применение антагонистов гликопротеина IIb/IIIa увеличивает риск кровотечения.

Рекомендация: крайняя осторожность при одновременном применении; тщательный мониторинг. [1][2]

Ингибиторы АПФ [2] Сопутствующее лечение ингибиторами АПФ может повысить риск развития реакции гиперчувствительности (ангионевротического отёка).

Рекомендация: наблюдение за пациентом на предмет ангионевротического отёка во время и в течение 24 часов после введения тенектеплазы.

Декстроза (фармацевтическое взаимодействие) Тенектеплаза несовместима с раствором декстрозы; препарат нельзя вводить через катетер, через который проводилось введение декстрозы.

Рекомендация: использовать только катетер, через который вводился 0,9 % раствор натрия хлорида; не смешивать тенектеплазу с другими лекарственными средствами ни во флаконе, ни в системе для в/в введения.

Назначение специалистом Назначение тенектеплазы при ОИМ должен проводить специалист, имеющий опыт проведения тромболитической терапии и возможность контроля её эффективности. При ОИИ — врачи, имеющие опыт лечения сосудистых заболеваний нервной системы и применения тромболитиков. Введение рекомендуется проводить в условиях, когда имеется в наличии стандартное реанимационное оборудование и лекарственные средства. [1][2]

Прослеживаемость Для улучшения прослеживаемости биологических лекарственных препаратов необходимо точно документировать наименование и номер серии применяемого препарата. [2]

Чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) Пациенты, получающие тенектеплазу как первичную терапию для восстановления коронарного кровотока, должны быть незамедлительно переведены в отделение, имеющее возможность проведения ангиографии и своевременного коронарного вмешательства в течение 6–24 часов или ранее, при наличии медицинских показаний. Если запланировано первичное ЧКВ, не следует предварительно применять тенектеплазу в полной дозе совместно с однократным болюсом до 4 000 МЕ нефракционированного гепарина, вводимых в промежутке времени 60–180 минут до первичного ЧКВ у пациентов с обширным инфарктом миокарда. [1][2]

Кровотечение Наиболее частым осложнением является кровотечение. Одновременное использование гепарина может способствовать возникновению кровотечения. Тромболитическая терапия требует тщательного наблюдения за зонами возможного кровотечения (место введения катетера, артериальных и венозных пункций, разрезов и инъекций). Следует избегать применения жёстких катетеров, внутримышечных инъекций и необоснованных манипуляций. [1][2]

Аритмии Коронарный тромболизис может сопровождаться возникновением реперфузионных аритмий, которые могут привести к остановке сердца и потребовать применения антиаритмической терапии. [1][2]

Тромбоэмболия Применение тенектеплазы может сопровождаться увеличением риска тромбоэмболических осложнений у пациентов с тромбозом левых отделов сердца, в том числе при митральном стенозе или фибрилляции предсердий. [1][2]

Гиперчувствительность Образование антител к молекуле тенектеплазы после лечения не выявлено; систематизированный опыт повторного применения тенектеплазы отсутствует. Анафилактоидные реакции наблюдались редко. Ангионевротический отёк — наиболее распространённая реакция гиперчувствительности; риск может быть повышен при ОИИ и/или при одновременном лечении ингибиторами АПФ. В случае анафилактоидной реакции введение препарата должно быть прекращено. [1][2]

Острый ишемический инсульт (дополнительно) [2] Лечение не следует начинать позднее чем через 4,5 часа после появления симптомов; необходим мониторинг АД в течение 24 часов — внутривенная антигипертензивная терапия рекомендуется при систолическом АД > 180 мм рт. ст. или диастолическом АД > 105 мм рт. ст. Реперфузия ишемизированной зоны может вызвать отёк мозга в зоне инфаркта. Соотношение польза/риск считается менее благоприятным у пациентов с анамнезом инсульта или с известным неконтролируемым диабетом, но всё же положительным.