Темсиролимус (Temsirolimus)

Темсиролимус является селективным ингибитором фермента mTOR-киназы (мишени рапамицина млекопитающих). Темсиролимус связывается с внутриклеточным белком FKBP-12, образуя комплекс белок-темсиролимус, который, в свою очередь, связываясь с mTOR-киназой, подавляет активность этого фермента и опосредованно контролирует деление клеток. Ингибирование активности mTOR-киназы приводит к прекращению роста опухолевых клеток в G1 фазе, в результате чего происходит селективное нарушение трансляции белков, регулирующих клеточный цикл, таких как циклины D-типа, с-мик и орнитин декарбоксилаза. При связывании mTOR-киназы блокируется ее способность к фосфорилированию и, как следствие, - способность к контролю активности факторов трансляции белков, в частности, 4Е-ВР1 и S6K (оба «подчиняются» mTOR в Р13-киназном/АКТ пути), что, в свою очередь, контролирует деление клетки. Помимо белков, регулирующих клеточный цикл, mTOR-киназа может регулировать трансляцию факторов, индуцируемых гипоксией (HIF): HIF-1 и HIF-2 альфа. Эти факторы транскрипции определяют способность опухолей адаптироваться к гипоксической микросреде и продуцировать ангиогенный фактор сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF). Таким образом, противоопухолевый эффект темсиролимуса можно также объяснить его способностью снижать уровни HIF и VEGF в опухоли или опухолевой микросреде, что приводит к торможению развития кровеносных сосудов. Данные об эффективности и безопасности препарата получены в ходе рандомизированных исследований у больных распространенным почечно-клеточным раком и у больных лимфомой из клеток мантийной зоны.

Всасывание. После однократного введения темсиролимуса внутривенно в дозе 25 мг больным почечно-клеточным раком среднее значение максимальной концентрации темсиролимуса (Cmax) в цельной крови составляло около 585 нг/мл, а среднее значение площади под кривой «концентрация-время» (AUC) - 1627 нг·час/мл. При применении темсиролимуса в дозе 175 мг в неделю в течение 3 недель с последующим введением 75 мг темсиролимуса еженедельно, среднее значение Cmax в цельной крови в конце инфузии составляло 2457 нг/мл в течение первой недели и 2574 нг/мл в течение третьей недели.

Распределение. Наблюдающееся полиэкспоненциальное снижение концентрации и распределения темсиролимуса в цельной крови можно объяснить его предпочтительным связыванием с белком FKBP-12 в клетках крови. Среднее значение константы диссоциации связывания (Kd) составило 5,1 (3,0) нг/мл, что отражает концентрацию, при которой происходит 50 % связывание с лигандами клеток крови. Распределение темсиролимуса зависит от дозы, со средним максимальным специфическим связыванием в клетках крови около 1,4 мг (от 0,47 мг до 2,5 мг) препарата. После однократного внутривенного введения темсиролимуса в дозе 25 мг среднее значение равновесного объема распределения в цельной крови составило 172 л.

Биотрансформация. При внутривенном введении людям основным метаболитом темсиролимуса является сиролимус, обладающий такой же терапевтической эффективностью. Исследования in vitro показали также наличие других метаболитов темсиролимуса: секо-темсиролимуса и секо-сиролимуса; дополнительными путями метаболизма являются процессы гидроксилирования, восстановления и деметилирования. После однократного внутривенного введения темсиролимуса в дозе 25 мг AUC сиролимуса была в 2,7 раза больше, чем AUC темсиролимуса, главным образом, за счет более длительного периода полувыведения сиролимуса.

Элиминация. После однократного внутривенного введения темсиролимуса в дозе 25 мг среднее значение системного клиренса темсиролимуса составило 11,4 ± 2,4 л/час. Средние значения периода полувыведения (Т1/2) темсиролимуса и сиролимуса составили 17,7 ч и 73,3 ч соответственно. Выведение, в основном, происходит через кишечник (78 %). Выведение почками активного вещества и метаболитов составило 4,6 % от введенной дозы. Темсиролимус и сиролимус являются субстратами Р-гликопротеина in vitro; влияние ингибирования Р-гликопротеина на элиминацию темсиролимуса и сиролимуса in vivo не исследовалось.

Особые группы. Раса, пол и масса тела больного существенно не влияют на фармакокинетику темсиролимуса и сиролимуса. Исследование фармакокинетики темсиролимуса и сиролимуса у пациентов в возрасте до 79 лет показало, что возраст существенно не влияет на фармакокинетику темсиролимуса и сиролимуса. Фармакокинетика темсиролимуса и сиролимуса у детей не исследовалась.

• Распространенный почечно-клеточный рак (Концентрат для приготовления раствора для инфузий)
• Рецидивирующая и/или рефрактерная лимфома из клеток мантийной зоны (Концентрат для приготовления раствора для инфузий)

• Гиперчувствительность к темсиролимусу или его метаболитам (в том числе сиролимусу).
• Нарушение функции печени средней и тяжелой степени тяжести с концентрацией билирубина в плазме крови в 1,5 раза и более превышающей верхнюю границу нормы.
• Возраст до 18 лет (безопасность и эффективность препарата изучена недостаточно).
• Беременность и период грудного вскармливания.

• Нарушение функции печени легкой степени тяжести.
• Тяжелая почечная недостаточность.
• Гиперчувствительность к антигистаминным препаратам в анамнезе или у больных, которым антигистаминные препараты противопоказаны по другим причинам.
• Черепно-мозговая травма или заболевания головного мозга (эпилепсия).
• Периоперационный период.
• Опухолевое поражение головного мозга (первичное, вторичное) и/или сопутствующая терапия антикоагулянтами (повышение риска внутримозговых кровотечений).
• Сахарный диабет.

Беременность. Адекватные контролируемые исследования применения темсиролимуса у женщин в период беременности не проводились, поэтому препарат противопоказан беременным женщинам. Женщины детородного возраста и их партнеры должны использовать надежные методы контрацепции во время терапии темсиролимусом и в течение трех месяцев после ее окончания.

Лактация. Неизвестно, выделяется ли темсиролимус в грудное молоко. В связи с этим во время терапии темсиролимусом рекомендуется прекратить грудное вскармливание.

Данные о влиянии темсиролимуса на фертильность в источниках не приведены.

Примерно за 30 мин до введения каждой дозы препарата пациентам следует назначить дифенгидрамин (внутривенно в дозе 25-50 мг) или другой антигистаминный препарат.

Распространенный почечно-клеточный рак (концентрат для приготовления раствора для инфузий): внутривенно капельно 25 мг в течение 30-60 мин 1 раз в неделю. Лечение возможных нежелательных реакций может потребовать временного прекращения терапии и/или снижения дозы на 5 мг/неделю. При уровне нейтрофилов <1 000/мм³, тромбоцитов <75 000/мм³, либо при развитии токсичности 3-4 степени по NCI CTCAE лечение должно быть приостановлено. При снижении токсичности до 2 степени и ниже лечение может быть продолжено в меньшей дозе (доза не должна составлять менее 15 мг/нед).

Рецидивирующая и/или рефрактерная лимфома из клеток мантийной зоны (концентрат для приготовления раствора для инфузий): внутривенно капельно 175 мг в течение 30-60 минут 1 раз в неделю в течение трех недель, затем по 75 мг внутривенно капельно в течение 30-60 минут также 1 раз в неделю. Возникновение возможных побочных эффектов может потребовать временной отмены препарата и/или снижения дозы. Если реакция развивается на фоне приема препарата в дозе 175 мг, дозу следует уменьшить до 75 мг в неделю; далее дозу можно уменьшать на 25 мг в неделю до минимальной - 25 мг в неделю (в исследованиях у пациентов с лимфомой из клеток мантийной зоны допускалось снижение дозы до второго уровня: 175→75→50→25 мг).

Коррекция дозы темсиролимуса в зависимости от абсолютного числа нейтрофилов (АЧН) и количества тромбоцитов: при АЧН ≥1,0×10⁹/л и тромбоцитах ≥50×10⁹/л - 100 % запланированной дозы; при АЧН <1,0×10⁹/л и/или тромбоцитах <50×10⁹/л - лечение приостановить. После восстановления показателей следует снизить дозу до следующей по очереди согласно приведенным выше рекомендациям.

Лечение следует продолжать до тех пор, пока подтверждается клиническая эффективность, или пока не регистрируется недопустимая токсичность.

Дети. Опыт применения у детей ограничен, безопасность и эффективность не установлены.

Пол, пожилые пациенты, нарушение функции почек. Коррекция дозы не требуется.

Нарушение функции печени. При необходимости применения у пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (концентрация билирубина превышает верхнюю границу нормы не более чем в 1,5 раза, или активность АСТ выше верхней границы нормы при нормальной концентрации билирубина) препарат следует применять с осторожностью. Применение противопоказано у пациентов с концентрацией билирубина в плазме крови, превышающей верхнюю границу нормы в 1,5 раза и более.

Приготовление раствора для инфузий. Приготовление всех растворов следует производить в помещении, защищенном от попадания прямых солнечных лучей. Содержимое флакона с растворителем (1,8 мл) добавляют во флакон с концентратом (30 мг/1,2 мл), флакон осторожно переворачивают (не встряхивать) до получения гомогенного раствора без пузырьков воздуха; концентрация темсиролимуса в исходном растворе составляет 10 мг/мл. Исходный раствор стабилен в течение 24 часов при температуре не выше 25 °C в защищенном от света месте. Для приготовления инфузионного раствора 2,5 мл исходного раствора (25 мг темсиролимуса) прибавляют к 250 мл 0,9 % раствора натрия хлорида; для доз более 25 мг необходимое количество препарата из нескольких флаконов набирают в один шприц. Готовый инфузионный раствор следует использовать в течение 6 часов (включая время инфузии 30-60 мин), предпочтительно с использованием инфузионного насоса и системы со встроенным мембранным фильтром из полиэфирсульфона с размером пор не более 5 мкм.

Инфекции и инвазии

Присоединение вторичных бактериальных или вирусных инфекций (включая целлюлит, опоясывающий герпес, герпес слизистой оболочки полости рта, герпес глаз, простой герпес, абсцесс, грипп, раневые инфекции, в т.ч. послеоперационных ран) — очень часто

Сепсис (включая септический шок), кандидоз кожи и слизистых оболочек, грибковые инфекции/грибковый дерматит — часто

Нарушения со стороны иммунной системы

Аллергические реакции, реакции гиперчувствительности — часто

Реакции по типу ангионевротического отека — частота неизвестна

Нарушения со стороны нервной системы

Извращение вкусовых ощущений (дисгевзия), бессонница, головная боль — очень часто

Отсутствие вкусовых ощущений, сонливость, парестезия, головокружение — часто

Психические нарушения

Депрессия, тревога — часто

Нарушения со стороны органа зрения

Конъюнктивит, нарушение слезоотделения — часто

Кровоизлияние в глазное яблоко — нечасто

Катаракта (при комбинированной терапии с интерфероном альфа) — частота не установлена

Нарушения со стороны сердца

Перикардиальный выпот, включая тяжелые случаи нарушения гемодинамики, требующие вмешательства — нечасто

Нарушения со стороны сосудов

Венозные тромбоэмболические осложнения (в т.ч. тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, в некоторых случаях с летальным исходом), повышение артериального давления, тромбофлебит — часто

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Одышка, носовое кровотечение, кашель, бронхит, фарингит, ринит, синусит, фолликулит, пневмония (включая интерстициальную пневмонию) — очень часто

Пневмонит, плевральный выпот (включая случаи с летальным исходом), инфекции верхних дыхательных путей, интерстициальные заболевания легких — часто

Ларингит — нечасто

Желудочно-кишечные нарушения

Боль в животе, тошнота, рвота, стоматит (включая афтозный стоматит, изъязвление слизистой оболочки полости рта, глоссит, боль во рту), мукозит, диарея, запор — очень часто

Вздутие живота, гингивит, гастрит, дисфагия, боль в области ротовой полости, кровотечение из желудочно-кишечного тракта (в т.ч. анальное, ректальное, геморроидальное, из губ, в ротовую полость, из десен) — часто

Перфорация кишечника (сообщение об одном летальном исходе) — нечасто

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Инфекции мочевыводящих путей (включая цистит), дизурия, гематурия, учащение мочеиспускания — очень часто

Почечная недостаточность (включая случаи с летальным исходом) — часто

Повышение концентрации креатинина в плазме крови — очень часто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Сыпь (в т.ч. пятнисто-папулезная, пустулезная, экзема, зудящая, генерализованная, макулезная, папулезная), крапивница (включая генерализованную), кожный зуд, акне, нарушение структуры ногтевой пластины, сухость кожи — очень часто

Эксфолиативный дерматит, экхимозы, петехии — часто

Синдром Стивенса-Джонсона — частота неизвестна

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Боль в спине, артралгия — очень часто

Миалгия (включая спазмы мышц нижних конечностей) — часто

Рабдомиолиз — частота неизвестна

Нарушения метаболизма и питания

Гипокалиемия, гипергликемия, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия, гипертриглицеридемия, снижение аппетита — очень часто

Гипофосфатемия, сахарный диабет, дегидратация, гипокальциемия — часто

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Тромбоцитопения, нейтропения, анемия — очень часто

Лейкопения, лимфопения — часто

Общие нарушения и реакции в месте введения

Боль в грудной клетке, отеки (включая генерализованные, периферические, отек лица, отек мошонки, отек гениталий), повышение температуры тела, слабость, астения (сообщение об одном летальном исходе) — очень часто

Замедленное заживление ран, озноб, боль различной локализации — часто

Инфекции и инвазии (постмаркетинговые данные)

Пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci — частота неизвестна

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1 000, но <1/100); частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным). В соответствии с источником, нежелательные реакции 3 и более степени тяжести (по критериям NCI CTCAE) в большинстве случаев наблюдались в клинических исследованиях применения темсиролимуса при лимфоме из клеток мантийной зоны; развитие нежелательных реакций после введения темсиролимуса в дозе 175 мг в неделю (например, инфекции или тромбоцитопения 3-4 степени) наблюдается чаще, чем при дозе 75 мг в неделю.

Симптомы. Специфические рекомендации при передозировке отсутствуют. Применение препарата в виде многократного внутривенного введения в дозе 220 мг/м² не сопровождалось нежелательными явлениями. Введение препарата в дозе 330 мг дважды в течение недели у одного пациента привело к ректальному кровотечению III степени и диарее II степени.

Лечение. В источниках специфические рекомендации по лечению передозировки не приведены.

Лекарственный препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, исключая 0,9 % раствор натрия хлорида; в связи с опасностью выпадения осадка концентрат не следует добавлять непосредственно к водным растворам для инфузий, а нужно предварительно разбавлять прилагаемым растворителем.

Препараты, индуцирующие метаболизм изоферментов CYP3A4 и CYP3A5

Совместное применение с рифампицином, мощным индуктором изоферментов CYP3A4 и CYP3A5, существенно не влияло на Cmax и AUC темсиролимуса после его внутривенного введения, но уменьшало Cmax сиролимуса на 65 % и AUC на 56 % по сравнению с монотерапией. Следует избегать одновременного применения препаратов, потенциально индуцирующих метаболизм изоферментов CYP3A4 и CYP3A5, в частности карбамазепина, фенобарбитала, фенитоина, рифампицина, рифабутина, рифапентина и препаратов зверобоя продырявленного. Если одновременное применение необходимо, следует рассмотреть возможность увеличения дозы до 50 мг в неделю. У пациентов с лимфомой из клеток мантийной зоны следует избегать одновременного применения индукторов изофермента CYP3A4/5 ввиду необходимости приема высоких доз темсиролимуса.

Препараты, ингибирующие метаболизм изоферментов CYP3A4 и CYP2D6

Совместное применение в дозе 5 мг с кетоконазолом, мощным ингибитором изофермента CYP3A4, существенно не влияет на Cmax и AUC темсиролимуса; однако AUC сиролимуса увеличивается примерно в 3,1 раза, а суммарная AUC (темсиролимус + сиролимус) повышается примерно в 2,3 раза. Лекарственные средства, являющиеся мощными ингибиторами CYP3A4 (ингибиторы протеаз, в т.ч. индинавир, нелфинавир, ритонавир; противогрибковые препараты, в т.ч. итраконазол, кетоконазол, вориконазол; макролидные антибиотики, в т.ч. кларитромицин, эритромицин; нефазодон) увеличивают концентрацию сиролимуса в крови - следует избегать их одновременного применения. В сочетании с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (блокаторы «медленных» кальциевых каналов, в т.ч. дилтиазем, верапамил; циметидин; флувоксамин; флуконазол; грейпфрутовый сок) препарат следует применять с осторожностью у пациентов, получающих темсиролимус в дозе 25 мг, и избегать такого сочетания у пациентов, получающих темсиролимус в дозе выше 25 мг.

Препараты, метаболизирующиеся изоферментами CYP3A4 или CYP2D6

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении в дозе 175 мг с лекарственными средствами, которые метаболизируются изоферментом CYP2D6 и имеют узкий терапевтический индекс; клинически значимого влияния на AUC и Cmax дезипрамина (субстрат CYP2D6) не выявлено. Темсиролимус в концентрациях, наблюдаемых в крови после дозы 25 мг, может повышать AUC и Cmax мидазолама (субстрат CYP3A4/5) на 28 % и 9 % соответственно; при дозе 175 мг - AUC и Cmax мидазолама повышаются в 2,8 и 1,4 раза соответственно. Следует соблюдать осторожность при применении у пациентов с лимфомой из клеток мантийной зоны одновременно с лекарственными средствами, преимущественно метаболизирующимися посредством CYP3A4/5 и обладающими узким терапевтическим индексом.

Субстраты Р-гликопротеина

В исследованиях in vitro темсиролимус ингибировал транспорт дигоксина (субстрат Р-гликопротеина), IC50 составляло около 2 мкмоль. При совместном назначении темсиролимуса с субстратами Р-гликопротеина (в т.ч. дигоксином, винкристином, колхицином, паклитакселом) необходимо осуществлять тщательный мониторинг побочных реакций; клиническое значение такого сочетания неизвестно.

Сунитиниб

Одновременное применение темсиролимуса и сунитиниба приводит к развитию токсичности, лимитирующей дозу препаратов; побочный эффект может проявляться макуло-папулезной сыпью, подагрой и/или целлюлитом, требующими госпитализации.

Каннабидиол

Сообщалось о повышении уровня других ингибиторов mTOR-киназы в крови при совместном применении с каннабидиолом. Следует соблюдать осторожность при совместном применении каннабидиола и темсиролимуса, проводить тщательный мониторинг побочных явлений.

Амфифильные препараты

Возможно, что совместное применение темсиролимуса с амфифильными препаратами, такими как амиодарон или статины, может повысить риск развития амфифильной токсичности в отношении легких.

Ингибиторы АПФ и блокаторы кальциевых каналов

Возможно повышение риска возникновения ангионевротического отека у пациентов, принимающих рамиприл и/или амлодипина бесилат одновременно с ингибиторами mTOR-киназы. Следует с осторожностью принимать темсиролимус совместно с ингибиторами АПФ (например, рамиприлом) или блокаторами кальциевых каналов (например, амлодипином).

Живые вакцины

Темсиролимус, как и другие иммунодепрессанты, может снижать иммунологический ответ на вакцинацию, поэтому на фоне лечения следует избегать применения живых вакцин.

Лечение необходимо проводить под наблюдением врача-онколога.

У пациентов пожилого возраста повышена вероятность развития таких нежелательных реакций, как отек лица, пневмония, плевральный выпот, тревога, депрессия, одышка, лейкопения, лимфопения, миалгия, потеря вкусовых ощущений и инфекции верхних дыхательных путей, ринит, плеврит, бессонница, головокружение, артралгия, мукозит.

Так как темсиролимус практически не выводится почками, исследования с участием пациентов с почечной недостаточностью разной степени тяжести, в том числе находящихся на гемодиализе, не проводились.

Концентрации темсиролимуса и его метаболита сиролимуса увеличиваются у пациентов с повышенной активностью АСТ или концентрацией билирубина. В связи с этим до начала терапии и периодически в течение всего времени терапии рекомендуется определять концентрацию АСТ и билирубина.

В клиническом исследовании наблюдались тромбоцитопения 3, 4 степени и/или нейтропения 3, 4 степени (см. раздел «Нежелательные лекарственные реакции»).

У пациентов с опухолями центральной нервной системы (ЦНС) (первичные опухоли или метастазы в ЦНС) и/или получающих терапию антикоагулянтами повышен риск развития внутричерепного кровоизлияния (в том числе, с летальным исходом) при применении темсиролимуса.

У пациентов, получавших препарат по поводу распространенного почечно-клеточного рака и/или с ранее существовавшей почечной недостаточностью, наблюдались случаи почечной недостаточности (в том числе, с летальным исходом).

У некоторых больных, получавших комбинированную терапию темсиролимусом и интерфероном альфа, отмечалось развитие катаракты.

Лечение может осложняться развитием реакций гиперчувствительности или инфузионных реакций, включая жизнеугрожающие, в редких случаях, со смертельным исходом. Эти реакции могут развиваться в самом начале инфузии, но могут проявляться и в ходе последующих введений. Во время внутривенной инфузии больные должны находиться под постоянным медицинским наблюдением. При развитии тяжелых токсических реакций следует приостановить введение препарата и провести соответствующую терапию; решение вопроса о продолжении лечения должно приниматься на основании оценки соотношения пользы и риска.

Если у пациента развилась реакция гиперчувствительности во время введения, необходимо немедленно прекратить инфузию и наблюдать больного как минимум в течение 30-60 мин в зависимости от выраженности реакции. По усмотрению врача лечение может быть возобновлено: за 30 мин до начала инфузии следует ввести блокатор Н1-гистаминовых рецепторов (например, дифенгидрамин), если этот препарат не вводился ранее, и/или блокатор Н2-гистаминовых рецепторов (например, фамотидин в дозе 20 мг внутривенно или ранитидин в дозе 50 мг внутривенно); эффективность глюкокортикостероидов в этих ситуациях не была показана. Затем можно возобновить инфузию с меньшей скоростью (до 60 мин) и завершить ее в течение 6 часов после добавления 0,9 % раствора натрия хлорида.

В связи с рекомендацией использования антигистаминных препаратов до начала инфузии следует с осторожностью применять препарат у пациентов с гиперчувствительностью к антигистаминным препаратам в анамнезе или у больных, которым антигистаминные препараты противопоказаны по другим причинам.

Пациентов, в первую очередь страдающих сахарным диабетом, следует проинформировать о возможности повышения концентрации глюкозы в крови на фоне терапии; это может потребовать назначения или увеличения дозы инсулина и/или гипогликемической терапии.

В связи с тем, что на фоне терапии были отмечены случаи развития неспецифического интерстициального пневмонита, в редких случаях приводящего к летальному исходу, больных следует наблюдать с целью своевременного выявления симптомов респираторных заболеваний; течение пневмонита может быть бессимптомным или с минимальными клиническими проявлениями, выявляемыми при компьютерной томографии или рентгенографии грудной клетки. До начала терапии рекомендуется проведение рентгенологического исследования или компьютерной томографии грудной клетки, периодически повторяемое в процессе лечения даже при отсутствии признаков респираторного заболевания. При появлении признаков респираторного заболевания следует приостановить терапию до разрешения симптоматики и рентгенологических признаков пневмонита; при дифференциальной диагностике следует учитывать возможность развития оппортунистических инфекций, в том числе пневмоцистной пневмонии, вызванной Pneumocystis jiroveci, и рассмотреть применение глюкокортикостероидов и/или антибиотиков.

Применение препарата сопровождалось увеличением концентрации триглицеридов и холестерина в плазме крови, что может потребовать назначения или увеличения дозы гиполипидемических препаратов; до начала терапии и во время лечения следует контролировать концентрацию холестерина и триглицеридов.

Применение препарата сопровождалось ухудшением заживления ран, в связи с чем его следует применять с осторожностью в периоперационном периоде.

У некоторых больных, получающих одновременно темсиролимус и ингибиторы АПФ, отмечались реакции, сходные с ангионевротическим отеком, в том числе отсроченные реакции, возникающие спустя 2 месяца после начала лечения.

Одновременное применение темсиролимуса и сунитиниба приводит к развитию токсичности, лимитирующей дозу препаратов; побочный эффект может проявляться макуло-папулезной сыпью, подагрой и/или целлюлитом, требующими госпитализации.

Препарат, как и другие иммунодепрессанты, может снижать иммунологический ответ на вакцинацию, поэтому на фоне лечения следует избегать применения живых вакцин.

Применение препарата может приводить к иммуносупрессии. В связи с этим следует тщательно наблюдать пациентов на предмет развития инфекций. У пациентов, получающих темсиролимус, были выявлены случаи развития пневмоцистной пневмонии, вызванной Pneumocystis jiroveci, в некоторых случаях с летальным исходом; многие из этих пациентов также получали терапию глюкокортикостероидами или другими иммуносупрессивными препаратами. В связи с этим следует рассмотреть возможность проведения профилактики пневмоцистной пневмонии у пациентов, которые одновременно получают лечение глюкокортикостероидами или другими иммуносупрессивными препаратами.

Частота и выраженность побочных эффектов зависит от дозы. У пациентов, получающих начальную дозу 175 мг в неделю, необходим мониторинг состояния для принятия решения по снижению дозы препарата.

Сообщалось о повышении уровня других ингибиторов mTOR-киназы в крови при совместном применении с каннабидиолом. Следует соблюдать осторожность при совместном применении каннабидиола и темсиролимуса, проводить тщательный мониторинг побочных явлений.

Исследования влияния препарата на способность управлять автомобилем и заниматься потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, не проводились. При необходимости управления автомобилем и работы со сложной техникой следует учитывать, что темсиролимус может вызывать головокружение и другие побочные реакции со стороны нервной системы.