Телитромицин (Telithromycin)

Телитромицин концентрируется в фагоцитах и проявляет активность в отношении внутриклеточных респираторных патогенных микроорганизмов. In vitro телитромицин демонстрирует бактерицидную активность, зависимую от концентрации, в отношении изолятов Streptococcus pneumoniae, включая мультирезистентные изоляты — MDRSR. MDRSR или multi-drug resistant Streptococcus pneumoniae, включают изоляты, известные как PRSR (пенициллинрезистентные Streptococcus pneumoniae) и являются изолятами, резистентными к двум и более противомикробным ЛС — пенициллину, 2-му поколению цефалоспоринов (в т.ч. цефуроксим), макролидам, тетрациклинам, триметоприму/сульфаметоксазолу.

Механизм действия. Телитромицин связывается с доменами II и V 23S рибосомальной РНК 50S-субъединицы рибосомальной мембраны бактерий и тормозит синтез белка и размножение микробных клеток (бактериостатический эффект). Связываясь с доменом II, телитромицин проявляет активность в отношении грамположительных кокков (например Streptococcus pneumoniae) при наличии резистентности, опосредованной метилазами, что изменяет место связывания телитромицина с доменом V. Телитромицин может также ингибировать сборку образующихся рибосомальных единиц.

Телитромицин активен (как in vitro, так и по результатам клинических исследований при лечении ряда инфекций) в отношении большинства штаммов следующих микроорганизмов: аэробные грамположительные микроорганизмы — Streptococcus pneumonia (включая мультирезистентные изоляты, MDRSR), аэробные грамотрицательные микроорганизмы — Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, другие микроорганизмы — Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae.

По данным in vitro исследований, телитромицин активен в отношении большинства (более 90%) штаммов следующих микроорганизмов: аэробные грамположительные микроорганизмы — Staphylococcus aureus (только метициллин- и эритромицинчувствительные изоляты), Streptococcus pyogenes (только эритромицинчувствительные изоляты), Streptococci (группы C и G по Лансфильду), другие микроорганизмы — Legionella pneumophila. Клиническая значимость этих полученных in vitro данных не определена.

После приема внутрь C_max достигается в течение 1 ч (0,5–4 ч) и составляет у здоровых взрослых людей примерно 2 мкг/мл после перорального приема 800 мг. Абсолютная биодоступность — 57% (и у молодых, и у пожилых людей). Скорость и степень абсорбции не изменяются при приеме пищи. Равновесная концентрация в крови достигается в течение 2–3 дней при приеме 800 мг телитромицина 1 раз в сутки. Связывание с белками (преимущественно с сывороточным альбумином) — 60–70%. Хорошо распределяется по тканям. Объем распределения телитромицина после в/в инфузии — 2,9 л/кг. При ежедневном приеме 800 мг телитромицина в течение 5 дней высокие концентрации, превышающие уровень телитромицина в крови, создаются в слизистой оболочке бронхов (соотношение концентраций ткань/плазма через 2, 12 и 24 ч после приема — 2,11; 6,33 и 12,11), в жидкости, покрывающей дыхательный эпителий (соотношение концентраций жидкость/плазма — 8,57; 13,8 и 14,41 соответственно), в альвеолярных макрофагах (соотношение концентраций клетки/плазма — 55, 180 и 540 соответственно). Концентрация телитромицина в лейкоцитах превышает таковую в плазме и снижается медленнее. В среднем концентрация телитромицина в лейкоцитах достигала пика (72,1 мкг/мл) через 6 ч и составляла 14,1 мкг/мл через 24 ч после ежедневного приема 600 мг телитромицина в течение 5 дней. После 10 дней ежедневного приема 600 мг телитромицина его концентрация в лейкоцитах составляла 8,9 мкг/мл через 48 ч после приема. Метаболизируется главным образом в печени, примерно 50% — с участием изофермента CYP3A4 и 50% — с участием ферментов, независимых от цитохрома Р450. Метаболизму подвергается примерно 70% принятой дозы. Основным циркулирующим соединением в плазме после введения 800 мг радиоактивно-меченого телитромицина было исходное вещество (56,7% общей радиоактивности). Доля основного метаболита телитромицина, циркулирующего в плазме (имеет незначительную противомикробную активность) — 12,6% от AUC телитромицина. Доля каждого из трех других метаболитов в плазме составляет менее 3% от AUC телитромицина. Выводится несколькими путями: 7% — в неизмененном виде с фекалиями путем билиарной и/или интестинальной секреции, 13% — в неизмененном виде с мочой. В печени метаболизируется 37% дозы. Терминальный T_1/2 для телитромицина — 10 ч.

Не обнаружено значимых различий параметров AUC, C_max, T_1/2 в зависимости от пола и функционального состояния печени (Child Pugh Class A, B and C). В исследованиях отмечалось повышение почечной элиминации у пациентов с нарушением функции печени.

У пациентов с выраженным нарушением функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) в сравнении с пациентами с нормальной функцией почек наблюдалось увеличение равновесных значений C_max в 1,4 раза и AUC_{(0–24 ч)} в 1,9 раза при многократном приеме 800 мг телитромицина. В исследовании у пациентов с конечной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе (n=10) при приеме однократной дозы значения C_max и AUC были сходны с таковыми у здоровых людей при приеме телитромицина через 2 ч после диализа. Однако эффект диализа на удаление телитромицина из организма не изучен.

У пациентов старше 18 лет: внебольничная пневмония легкой или средней тяжести, хронический бронхит (обострение), острый бактериальный синусит. У пациентов старше 12 лет: тонзиллит/фарингит, вызываемый бета-гемолитическим стрептококком группы А, в качестве альтернативной терапии при невозможности лечения бета-лактамными антибиотиками.

Гиперчувствительность, в т.ч. к другим макролидам в анамнезе; myasthenia gravis (сообщалось об обострении заболевания, иногда в течение нескольких часов после приема первой дозы телитромицина; сообщения включали фатальную и жизнеугрожающую дыхательную недостаточность с быстрым началом и прогрессирующую); гепатит и/или желтуха, связанные с приемом телитромицина или какого-либо антибиотика-макролида; одновременный прием цизаприда, пимозида, мидазолама, алкалоидов спорыньи (эрготамин и дигидроэрготамин), астемизола, терфенадина, симвастатина, аторвастатина и ловастатина, индукторов CYP3A4 (рифампицин, фенитоин, карбамазепин, экстракт зверобоя) и период в течение 2 нед после окончания лечения индукторами CYP3A4 (см. также «Взаимодействие»); удлинение интервала QT на ЭКГ (врожденное, приобретенное, в семейном анамнезе), генетическая непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция.

При беременности возможно, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода (адекватных и строго контролируемых исследований безопасности применения у беременных женщин не проведено).

Следует соблюдать осторожность при применении телитромицина кормящими женщинами.

Внутрь.

Рекомендуемая доза - 800 мг 1 раз в сутки.

Пациентам старше 18 лет: внебольничная пневмония - 800 мг 1 раз в сутки в течение 7–10 дней. Обострение хронического бронхита, острый синусит - 800 мг 1 раз в сутки в течение 5 дней. Тонзиллит/фарингит, вызванный бета-гемолитическим стрептококком группы A, у пациентов старше 12 лет - 800 мг 1 раз в сутки в течение 5 дней.

При наличии тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 30 мл/мин.) дозу следует уменьшить в 2 раза (400 мг 1 раз в сутки).

Со стороны органов ЖКТ: метеоризм, диспепсия, запор, боль в животе, гастроэнтерит, гастрит, анорексия, кандидоз слизистой оболочки полости рта, глоссит, стоматит, сухость во рту, водянистый стул, повышение активности печеночных трансаминаз (АСТ, АЛТ) - обычно бессимптомное и обратимое.

Со стороны нервной системы и органов чувств: сонливость, инсомния, вертиго, повышенная потливость, слабость, нарушение зрения (чаще в виде нечеткости зрительного восприятия, проходящего через несколько часов после приема), диплопия, трудность фокусировки. Некоторые пациенты прекратили лечение из-за нарушения зрения. Нарушения зрения наблюдались в любой момент лечения, но в большинстве случаев (65%) - после первой или второй дозы. У женщин и пациентов младше 40 лет телитромицинассоциированные побочные эффекты со стороны зрения встречались чаще.

Прочие: вагинальный кандидоз, вагинит, грибковый вагиноз, сыпь, повышение числа тромбоцитов.

Лечение: промывание желудка, симптоматическая и поддерживающая терапия; поддержание достаточной гидратации, контроль содержания электролитов в крови (особенно K⁺). В связи с возможностью увеличения продолжительности интервала QT и повышенного риска развития нарушений ритма следует проводить постоянное ЭКГ-мониторирование. Эффективность гемодиализа при передозировке неизвестна.

При приеме телитромицина были отмечены случаи обострения myasthenia gravis. Отмечались также случаи развития острой дыхательной недостаточности у пациентов с myasthenia gravis, принимающих телитромицин для лечения воспалительных заболеваний дыхательных путей.

Сообщалось об острой печеночной недостаточности и тяжелом поражении печени, в некоторых случаях фатальном, у пациентов, получавших телитромицин.

На фоне телитромицина возможно увеличение интервала QTс на ЭКГ у некоторых пациентов, что может вести к повышению риска желудочковых аритмий, включая torsades de pointes, поэтому не следует назначать телитромицин пациентам с врожденным удлинением интервала QTс и при условиях, предрасполагающих к аритмии, таких как некорректируемая гипокалиемия и гипомагниемия, клинически значимая брадикардия, и у пациентов, получающих антиаритмические средства IA класса (хинидин, прокаинамид) или III класса.

В начале лечения телитромицином у пациентов, уже получающих лечение циклоспорином, такролимусом или сиролимусом, должен проводиться тщательный контроль концентрации в крови последних и при необходимости их доза должна быть снижена. По окончании лечения телитромицином следует снова тщательно контролировать концентрацию в крови циклоспорина, такролимуса или сиролимуса и при необходимости проводить увеличение их дозы. Рекомендуется контролировать концентрацию дигоксина в крови во время совместного назначения телитромицина и дигоксина. При совместном использовании телитромицина и пролонгированных форм теофиллина следует разделить их прием по времени с интервалом в 1 ч для того, чтобы избежать развития возможных побочных эффектов со стороны ЖКТ, таких как тошнота и рвота.