Телбивудин (Telbivudin)

Фармакодинамика. Телбивудин более выражено ингибирует синтез второй молекулярной цепочки ВГВ (50% эффективная концентрация EC50 = 0,12–0,24 мкМ), чем первой (EC50 = 0,4–1,3 мкМ). Телбивудин-5'-трифосфат в концентрациях до 100 мкМ не ингибировал ДНК-полимеразу (альфа, бета или гамма) клеток человека. Препарат в концентрациях до 10 мкМ не оказывал существенного токсического эффекта на структуру митохондрий, а также на качество и функцию ДНК и не увеличивал образование молочной кислоты у человека [1,3]. Телбивудин обладает специфической антивирусной активностью против ВГВ. In vitro было установлено отсутствие у телбивудина активности в отношении других РНК- и ДНК-содержащих вирусов, включая вирус иммунодефицита человека (ВИЧ). В ходе клинических исследований оценка отсутствия у телбивудина активности в отношении ВИЧ-инфекции не проводилась [1,3]. Телбивудин в исследованиях in vitro в концентрациях до 10 000 мкМ и у здоровых добровольцев в дозе до 1800 мг/сут не оказывал кардиотоксического действия и не влиял на длину интервала QT или какие-либо другие электрокардиографические параметры [1].

Клинические данные эффективности. Изучение активности телбивудина проводилось в течение 208 недель; в исследование было включено 502 пациента (293 HBeAg-позитивных и 209 HBeAg-негативных). На 156 и 208 неделях лечения у большинства пациентов сохранялось количество ДНК ВГВ ниже определяемого уровня (менее 300 копий/мл) и нормализованная активность аланинаминотрансферазы (АЛТ). Результаты лечения на 156 и 208 неделях были лучше у пациентов, у которых количество ДНК ВГВ на 24 неделе терапии было ниже порогового уровня чувствительности [1,3].

У 293 HBeAg-позитивных пациентов суммарный уровень HBeAg-сероконверсии возрастал с увеличением продолжительности терапии: 27,6% на 52 неделе, 41,6% на 104 неделе, 48,5% на 156 неделе и 53,2% на 208 неделе лечения. Более высокий уровень сероконверсии наблюдался у HBeAg-позитивных пациентов с количеством ДНК ВГВ ниже определяемого уровня на 24 неделе лечения (40,1% на 52 неделе, 52,5% на 108 неделе, 59,3% на 156 неделе, 65,4% на 208 неделе) [1,3].

На фоне лечения телбивудином в течение 5 лет по данным биопсии печени выявляется статистически значимое улучшение. У 98,2% пациентов не определяются или определяются минимальные признаки некротического воспаления (индекс по шкале Knodell < 3) и у 84,2% пациентов не определяются или определяются минимальные признаки фиброза (индекс по шкале Ishak < 1) [1,3].

Резистентность. In vitro телбивудин не проявляет активности в отношении ламивудин-резистентных штаммов L180M/M204V (двойная мутация) и M204I (одиночная мутация) ВГВ. Телбивудин был активен в отношении наиболее распространённых адефовир-резистентных штаммов ВГВ (N236T, А181Т мутации).

В клинических исследованиях резистентность к телбивудину была в основном связана с rtM204I мутацией (часто в комбинации с rtL180M и rtL80I/V мутациями, реже с rtV27A, rtL82M, rtV173L, rtT184I и rtA200V мутациями). Высокий уровень ДНК ВГВ (более 300 копий/мл) и повышенная активность АЛТ плазмы крови на 24 неделе лечения телбивудином являются предикторами возможного формирования резистентности на 104 неделе лечения. Нет достаточных данных о применении телбивудина у пациентов, инфицированных ВГВ, устойчивым к ламивудину или адефовиру [1,3].

Абсорбция и биодоступность. У здоровых добровольцев через 1–4 ч (в среднем через 2 ч) после приёма внутрь 600 мг максимальная концентрация (Cmax) телбивудина в плазме крови в равновесном состоянии составляла 3,69±1,25 мкг/мл (среднее значение ± стандартное отклонение). Для телбивудина площадь под фармакокинетической кривой «концентрация–время» (AUC) и минимальная концентрация в плазме крови составляли 26,10±7,2 мкг·ч/мл и 0,2–0,3 мкг/мл соответственно. При применении препарата один раз в сутки равновесное состояние достигается через 5–7 дней с аккумуляцией приблизительно в 1,5 раза и предполагаемым периодом полувыведения 15 часов. Абсорбция телбивудина и системное воздействие на организм не менялись при однократном приёме в дозе 600 мг вместе с пищей [1,3].

Распределение. Связывание телбивудина с белками плазмы крови человека in vitro низкое (около 3,3%). Кажущийся объём распределения телбивудина превышает общее количество жидкости в организме, что позволяет предположить широкое распределение телбивудина в тканях. Телбивудин распределяется в равной степени между плазмой крови и внутриклеточной жидкостью [1,3].

Биотрансформация. Не было выявлено метаболитов телбивудина после применения 14С-телбивудина у человека. Телбивудин не является субстратом, ингибитором или индуктором ферментной системы цитохрома Р450 (CYP450) [1,3].

Элиминация. После достижения Cmax снижение концентрации телбивудина в плазме крови происходит биэкспоненциально с конечным периодом полувыведения (T1/2) 40–49 часов. Телбивудин выводится преимущественно почками в неизменённом виде. Почечный клиренс телбивудина соответствует нормальной скорости клубочковой фильтрации, что позволяет предположить его выведение в основном путём пассивной диффузии. После приёма телбивудина внутрь однократно в дозе 600 мг приблизительно 42% дозы определяется в моче в течение 7 дней. Не имеется существенных различий фармакокинетики телбивудина в зависимости от пола и расы [1,3].

Особые группы пациентов

• Дети. Фармакокинетические особенности применения препарата у детей не установлены [1,3].
• Пациенты с нарушениями функции почек. У пациентов с нарушением функции почек средней или тяжёлой степени (клиренс креатинина < 50 мл/мин) наблюдается повышение биодоступности (AUC0-inf) и снижение общего клиренса телбивудина. Гемодиализ (до 4 ч) уменьшает системное воздействие телбивудина приблизительно на 23%. После проведённого гемодиализа коррекция режима дозирования проводится в зависимости от значения клиренса креатинина; при регулярном гемодиализе коррекция дозы не требуется [1,3].
• Пациенты с нарушениями функции печени. По сравнению с пациентами с неизменённой функцией печени изменений фармакокинетики телбивудина не наблюдалось; не требуется изменения дозы [1,3].

• Повышенная чувствительность к телбивудину[1,3].
• Применение телбивудина в дозе 600 мг/сутки совместно с пэгинтерфероном альфа-2а (180 мкг один раз в неделю) или интерфероном альфа [1,3].
• Применение у детей и подростков (в возрасте до 18 лет) в связи с недостаточностью данных об эффективности и безопасности [1,3].

• Пациенты с циррозом печени (без декомпенсации) — повышенный риск декомпенсации функции печени и обострения хронического гепатита В [1,3].
• Пациенты с нарушением функции почек (клиренс креатинина < 50 мл/мин), в том числе находящиеся на гемодиализе [1,3].
• Пациенты в возрасте 65 лет и старше — в связи с большей распространённостью нарушения функции почек [1,3].
• Одновременное применение с лекарственными средствами, оказывающими влияние на функцию почек (аминогликозиды, «петлевые» диуретики, соединения платины, ванкомицин, амфотерицин В) [1,3].
• Одновременное применение с препаратами, способными вызывать миопатию (статины, фибраты) [1,3].
• Пациенты после трансплантации печени, получающие иммунодепрессанты, влияющие на функцию почек (циклоспорин, такролимус) [1,3].

Беременность. Данные изучения применения телбивудина у беременных животных не выявили неблагоприятных эффектов относительно беременности, эмбрионального/фетального развития, процесса родов или постнатального развития. У животных телбивудин проникал через плаценту. При изучении телбивудина у кроликов отмечались преждевременные роды и/или самопроизвольное прерывание беременности, связанные с материнской токсичностью.

Данные клинических исследований применения телбивудина при беременности очень ограничены. Исходя из доступных данных о применении телбивудина у беременных пациенток, инфицированных ВГВ (обзор литературы, сообщения в пострегистрационном периоде, данные регистра беременных), не отмечено повышения частоты врождённых пороков развития, случаев самопроизвольного прерывания беременности, искусственного прерывания беременности по медицинским показаниям, а также признаков эмбрио- или фетотоксичности. Препарат можно применять в период беременности только если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Применение телбивудина во втором и третьем триместрах беременности в сочетании с пассивной (специфический иммуноглобулин против гепатита В) и активной вакцинацией новорождённого при наличии высокого уровня виремии у матери при беременности снижало риск внутриутробной и перинатальной передачи ВГВ от матери ребёнку. Специальных рекомендаций для женщин детородного возраста нет [1,3].

Лактация. Неизвестно, выделяется ли телбивудин с грудным молоком у человека. Женщинам, принимающим телбивудин, следует отказаться от грудного вскармливания [1,3].

Нет данных о влиянии телбивудина на фертильность у человека. В исследованиях репродуктивной токсичности у половозрелых животных отмечено некоторое снижение фертильности при одновременном применении телбивудина у особей обоих полов. В отдельном исследовании неблагоприятный эффект телбивудина был более выражен у неполовозрелых особей в том случае, когда телбивудин получали особи обоих полов [1,3].

Рекомендуемая доза: 600 мг (1 таблетка) 1 раз в сутки внутрь независимо от приёма пищи. Таблетки не следует разжёвывать, раздавливать или делить [1,3].

В связи с риском развития резистентности при длительном лечении у пациентов с неполной супрессией вируса следует начинать лечение только при соответствующем исходном количестве ДНК ВГВ [1,3].

Пациенты пожилого возраста. Нет данных для специальных рекомендаций по режиму дозирования у пациентов старше 65 лет; следует соблюдать осторожность в связи с большей распространённостью нарушения функции почек у данной категории [1,3].

Дети и подростки. Применение противопоказано у детей и подростков в возрасте до 18 лет в связи с недостаточностью данных об эффективности и безопасности [1,3].

Контроль и длительность терапии

Вирусный ответ на 24 неделе лечения является предиктором продолжительного ответа. Для подтверждения полного вирусологического ответа количество ДНК ВГВ следует оценить на 24 неделе лечения (ДНК ВГВ менее 300 копий/мл). У пациентов с определяемым количеством ДНК ВГВ (более 300 копий/мл) на 24 неделе следует применять альтернативную терапию.

Для оценки эффективности лечения количество ДНК ВГВ следует определять каждые 6 месяцев терапии. При обнаружении определяемого количества ДНК ВГВ на фоне терапии у пациентов с первоначальным положительным ответом следует применять альтернативную терапию. Оптимальная схема терапии определяется оценкой резистентности. Оптимальная длительность лечения не установлена [1,3].

Нарушения функции почек

Рекомендации по режиму дозирования у пациентов с нарушением функции почек основаны на экстраполяции данных. Безопасность и эффективность указанных режимов не изучена клинически; таким пациентам необходимо тщательное динамическое наблюдение [1,3].

Нарушения функции печени

Коррекции дозы телбивудина не требуется [1,3].

Классификация частот: очень часто (>=1/10); часто (>=1/100 и <1/10); нечасто (>=1/1000 и <1/100); редко (>=1/10 000 и <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).

Безопасность применения телбивудина оценена у более чем 1500 пациентов, получавших телбивудин в дозе 600 мг 1 раз в сутки. Первичная оценка НЛР основана на данных двух клинических исследований, в которых 1699 пациентов с хроническим гепатитом В получали терапию телбивудином (n=847) или ламивудином (n=852) в течение 104 недель. Профиль безопасности телбивудина и ламивудина в данных исследованиях был сопоставим [2,3].

\ — данные НЛР выявлены в ходе пострегистрационного наблюдения, не были зарегистрированы в клинических исследованиях; частота встречаемости определена с использованием статистического расчёта, исходя из общего количества пациентов, получавших телбивудин в ходе клинических исследований [2,3].*

Описание отдельных НЛР

Повышение активности КФК. К 104 неделе лечения препаратом повышение активности КФК (степень 3–4) отмечалось у 12,6% пациентов, принимавших телбивудин, и у 4,0% пациентов, принимавших ламивудин. Средняя активность КФК была выше у пациентов, принимавших телбивудин. В большинстве случаев повышение активности КФК было бессимптомным. Как правило, на фоне постоянной терапии препаратом отмечалось снижение активности КФК. На фоне длительной терапии телбивудином (208 недель) повышение активности КФК (степень 3–4) наблюдалось у 15,9% пациентов; в большинстве случаев было асимптомным (74%) и преходящим [1,2,3].

Повышение активности АЛТ. При применении телбивудина в течение 6 месяцев частота повышения активности АЛТ (в 2 раза выше исходного значения или в 10 раз выше верхней границы нормы) была сходной с таковой в группе ламивудина. Снижение частоты повышения активности АЛТ отмечалось к 24 неделе терапии телбивудином. Рекомендован периодический контроль функции печени во время лечения препаратом [2,3].

Обострение гепатита В после прекращения лечения. У некоторых пациентов, прекративших лечение телбивудином, отмечалось тяжёлое обострение гепатита В. Данных о лечении обострения гепатита В после прекращения терапии телбивудином нет. На фоне лечения телбивудином рекомендован периодический контроль функции печени [1,2,3].

Данные о передозировке препаратом крайне ограничены. Телбивудин хорошо переносится в дозах до 1800 мг/сут, в три раза превышающих рекомендуемую суточную дозу. Максимальная переносимая доза телбивудина не установлена. В случае передозировки следует отменить телбивудин и при необходимости применить соответствующую общую поддерживающую терапию [1,3].

Аминогликозиды. Телбивудин выводится в основном почками. При его применении совместно с аминогликозидами, оказывающими влияние на функцию почек, возможно повышение концентраций в плазме крови телбивудина и/или одновременно применяемых лекарственных средств. Одновременное применение телбивудина с аминогликозидами требует соблюдения осторожности. Необходим мониторинг функции почек и концентраций препаратов в крови [1,3].

«Петлевые» диуретики. Телбивудин выводится в основном почками. При его применении совместно с петлевыми диуретиками, оказывающими влияние на функцию почек, возможно повышение концентраций в плазме крови телбивудина и/или одновременно применяемых лекарственных средств. Одновременное применение таких препаратов с телбивудином требует соблюдения осторожности. Рекомендован мониторинг функции почек. [1,3].

Соединения платины. Телбивудин выводится в основном почками. При его применении совместно с соединениями платины, оказывающими влияние на функцию почек, возможно повышение концентраций в плазме крови телбивудина и/или одновременно применяемых лекарственных средств. Одновременное применение таких препаратов с телбивудином требует соблюдения осторожности и мониторинга функции почек [1,3].

Ванкомицин. Телбивудин выводится в основном почками. При его применении совместно с ванкомицином, оказывающим влияние на функцию почек, возможно повышение концентраций в плазме крови телбивудина и/или одновременно применяемых лекарственных средств. Одновременное применение таких препаратов с телбивудином требует соблюдения осторожности. Необходим мониторинг функции почек [1,3].

Амфотерицин В. Телбивудин выводится в основном почками. При его применении совместно с амфотерицином В, оказывающим влияние на функцию почек, возможно повышение концентраций в плазме крови телбивудина и/или одновременно применяемых лекарственных средств. Одновременное применение таких препаратов с телбивудином требует соблюдения осторожности. Необходим мониторинг функции почек и концентраций препаратов в крови [1,3].

Пэгинтерферон альфа-2а. Отмечалось увеличение риска развития периферической нейропатии в клиническом исследовании у пациентов, получавших одновременную терапию телбивудином и пэгинтерфероном альфа-2а. Эффективность применения такой комбинации препаратов не подтверждена. В связи с этим одновременное применение телбивудина с пэгинтерфероном альфа-2а противопоказано [1,3]. Влияние телбивудина на фармакокинетику пэгинтерферона альфа-2а различалось в зависимости от индивидуальной концентрации последнего в плазме крови [1].

Интерферон альфа. Нельзя исключить риск развития периферической нейропатии при применении препаратов интерферона альфа (пегилированного или стандартного), аналогичный риску с пэгинтерфероном. Эффективность применения такой комбинации препаратов не подтверждена. В связи с этим одновременное применение телбивудина с препаратами интерферона альфа (пегилированного и стандартного) противопоказано [1,3].

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины). Неизвестно, повышается ли риск развития миопатии при одновременном применении телбивудина со статинами (препаратами, способными вызывать развитие миопатии). В случае одновременного применения таких препаратов с телбивудином следует оценивать отношение ожидаемой пользы к возможному риску и проводить тщательное динамическое наблюдение пациентов для своевременного выявления боли, напряжения в мышцах или мышечной слабости неясной этиологии [1,3].

Фибраты. Неизвестно, повышается ли риск развития миопатии при одновременном применении телбивудина с производными фиброевой кислоты (препаратами, способными вызывать развитие миопатии). В случае одновременного применения таких препаратов с телбивудином следует оценивать отношение ожидаемой пользы к возможному риску и проводить тщательное динамическое наблюдение пациентов для своевременного выявления боли, напряжения в мышцах или мышечной слабости неясной этиологии [1,3].

Ламивудин. Фармакокинетические параметры телбивудина в равновесном состоянии не изменялись после многократного применения вместе с ламивудином; телбивудин не оказывал влияния на фармакокинетику ламивудина. В исследованиях терапевтический ответ на лечение комбинацией телбивудина с ламивудином был хуже, чем при монотерапии телбивудином; в связи с этим одновременное применение телбивудина с ламивудином не рекомендовано [1,3].

Адефовир дипивоксил. Фармакокинетические параметры телбивудина в равновесном состоянии не изменялись после многократного применения вместе с адефовиром; телбивудин не оказывал влияния на фармакокинетику адефовира . Данных о клиническом значении совместного применения недостаточно. Хорошо контролируемых клинических исследований совместного применения с адефовиром при ВГВ-инфекции не проводилось [1,3].

Циклоспорин. Фармакокинетические параметры телбивудина в равновесном состоянии не изменялись после многократного применения вместе с циклоспорином. При необходимости проведения терапии телбивудином у пациентов после трансплантации печени, получавших или получающих терапию иммунодепрессантами, оказывающими влияние на функцию почек (циклоспорин или такролимус), необходимо контролировать функцию почек во время и после окончания терапии телбивудином [1,3].

Такролимус. Такролимус может нарушать функцию почек, что потенциально влияет на клиренс телбивудина. При применении у пациентов после трансплантации печени с одновременной иммуносупрессивной терапией такролимусом необходим мониторинг функции почек во время и после окончания терапии телбивудином [1,3].

Тенофовир. Фармакокинетические параметры телбивудина в равновесном состоянии не изменялись после многократного применения вместе с тенофовиром; телбивудин не оказывал влияния на фармакокинетику тенофовира. Специфических ограничений на совместное применение в источниках не указано [1,3].

Обострение заболевания. Относительно часто встречаются случаи внезапного тяжёлого обострения хронического гепатита В, характеризующиеся преходящим повышением активности АЛТ в сыворотке крови. У некоторых пациентов повышение активности АЛТ, сопровождающееся снижением количества ДНК ВГВ, может отмечаться после начала антивирусной терапии. У пациентов, получавших лечение телбивудином, до возникновения обострения проходило в среднем 4–5 недель. В целом, резкое повышение активности АЛТ чаще возникает у HBeAg-позитивных пациентов, чем у HBeAg-негативных. Риск развития декомпенсации функции печени и последующего обострения течения хронического гепатита В может быть повышен у пациентов с циррозом печени; таких пациентов следует тщательно наблюдать. Обострение заболевания также отмечалось у пациентов, прекративших лечение по поводу гепатита В. Следует регулярно контролировать клинические и лабораторные показатели функции печени в течение минимум 6 месяцев после окончания лечения по поводу гепатита В. При необходимости терапию по поводу гепатита В целесообразно возобновить [1,2,3].

Лактоацидоз. При применении нуклеозидов и их аналогов отмечены случаи развития лактоацидоза (в отсутствие гипоксемии), некоторые с летальным исходом. Как правило, такие случаи сопровождались наличием тяжёлой гепатомегалии со стеатозом. Поскольку телбивудин является аналогом нуклеозидов, при его применении нельзя исключать риск развития таких состояний. Лечение аналогами нуклеозидов следует прекратить при резком повышении активности аминотрансфераз, прогрессировании гепатомегалии или при возникновении лактоацидоза неясной этиологии. В пострегистрационном периоде получены сообщения о случаях развития лактоацидоза при применении телбивудина. Чаще всего такие случаи были обусловлены другими серьёзными состояниями (например, рабдомиолиз) и/или ассоциированы с явлениями со стороны мышечной ткани (миопатия, миозит). Некоторые случаи лактоацидоза, обусловленного рабдомиолизом, завершились летальным исходом. Следует прекратить терапию препаратом при появлении клинических или лабораторных признаков, позволяющих заподозрить развитие лактоацидоза [1,2,3].

Влияние на мышечную ткань. В течение нескольких недель и месяцев после начала лечения препаратом отмечались случаи развития неосложнённой миопатии и миалгии (постоянная диффузная боль и напряжение в мышцах и/или мышечная слабость неясной этиологии, вне зависимости от степени и времени повышения активности КФК). Миопатия также наблюдалась при приёме других синтетических тимидиновых аналогов нуклеозидов. При подтверждении диагноза миопатии лечение препаратом следует прекратить. В пострегистрационном периоде при применении препарата отмечались случаи развития рабдомиолиза [1,2,3].

Периферическая нейропатия. У пациентов, получавших лечение телбивудином, отмечались нечастые случаи развития периферической нейропатии. При подозрении на развитие данного состояния лечение препаратом следует прекратить. Противопоказано одновременное применение телбивудина с препаратами интерферона альфа (пегилированного и стандартного) [1,2,3].

Нарушение функции почек. Телбивудин выводится преимущественно почками, поэтому рекомендовано корректировать интервал между приёмами препарата у пациентов с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин, в том числе у пациентов, находящихся на гемодиализе. Поскольку нет клинических данных об эффективности режима применения препарата с увеличенным интервалом, следует тщательно контролировать вирусологический ответ у пациентов данной категории [1,3]. Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов в возрасте 65 лет и старше с учётом большей частоты нарушения функции почек у данной категории пациентов, обусловленной сопутствующими заболеваниями или одновременным применением других лекарственных препаратов, оказывающих влияние на функцию почек (например, аминогликозиды, петлевые диуретики, соединения платины, ванкомицин, амфотерицин В) [1,3].

Цирроз печени. В связи с наличием ограниченных данных о применении телбивудина у пациентов с циррозом печени без декомпенсации (3% всех пациентов) применять препарат у пациентов данной категории следует с осторожностью. Следует наблюдать таких пациентов и контролировать клинические, биохимические и вирусологические показатели в процессе лечения и после его окончания. Нет адекватных данных по эффективности и безопасности применения телбивудина у пациентов с декомпенсированным циррозом печени [1,3].

Пациенты, ранее получавшие лечение нуклеозидами/аналогами нуклеозидов. In vitro телбивудин не обладает активностью в отношении штаммов ВГВ с rtM204V/rtL180M или rtM204I мутациями. Не следует применять телбивудин в монотерапии у пациентов с установленной резистентностью к ламивудину. У пациентов без вирусологического ответа на терапию ламивудином в течение 24 недель польза монотерапии телбивудином сомнительна. Одновременное применение телбивудина с ламивудином не рекомендовано [1,3].

Пациенты с трансплантатом печени. Нет данных по безопасности и эффективности применения телбивудина у пациентов с трансплантатом печени. При необходимости проведения терапии телбивудином у пациентов после трансплантации печени, получавших или получающих терапию иммунодепрессантами, оказывающими влияние на функцию почек (циклоспорин или такролимус), необходимо контролировать функцию почек во время и после окончания применения телбивудина [1,3].

Применение у пациентов с сопутствующими вирусными инфекциями. Нет данных по применению препарата у пациентов, инфицированных ВГВ с другими сопутствующими вирусными инфекциями (вирус гепатита С, гепатит D, ВИЧ) [1,3].

Информация для пациентов

Нет данных о том, что применение телбивудина снижает риск передачи вируса гепатита В половым путём или через кровь [1,3].

Исследования по влиянию на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводились. Учитывая риск развития нежелательных явлений, следует с осторожностью выполнять опасные виды деятельности, требующие повышенного внимания и быстрых реакций, таких, как управление транспортными средствами и механизмами [1,3].