Телаванцин (Telavancin)

Телаванцин является полусинтетическим антибактериальным препаратом группы липогликопептидов, обладающим зависимым от концентрации бактерицидным действием против чувствительных грамположительных бактерий.

Телаванцин реализует антибактериальный эффект посредством двойного механизма:

1. Ингибирование биосинтеза клеточной стенки путем связывания с предшественниками пептидогликана поздних стадий, включая липид II.

2. Нарушение барьерной функции бактериальной мембраны путем связывания с ней.

Спектр антибактериальной активности

Телаванцин активен только против грамположительных бактерий.

Клинически доказана активность в отношении:

• Staphylococcus aureus (включая метициллин-резистентные штаммы, MRSA);
• Enterococcus faecalis (только штаммы, чувствительные к ванкомицину);
• Streptococcus agalactiae;
• Группа Streptococcus anginosus (включая S. anginosus, S. intermedius и S. constellatus);
• Streptococcus pyogenes.

В условиях in vitro уровни МПК ниже или эквивалентны порогу чувствительности к телаванцину у более чем 90% следующих микроорганизмов: Enterococcus faecium (только изоляты, чувствительные к ванкомицину), Staphylococcus haemolyticus, Streptococcus equisimilis, Staphylococcus epidermidis. Клиническая эффективность телаванцина при инфекциях, вызванных этими микроорганизмами, не изучалась.

Устойчивость

Некоторые штаммы Enterococcus spp., устойчивые к ванкомицину, характеризуются сниженной чувствительностью к телаванцину в условиях in vitro.

Постантибиотический эффект

По результатам исследований in vitro постантибиотический эффект телаванцина длится от 1 до 6 часов.

Ограничения применения

При предполагаемых или выявленных смешанных инфекциях, вызванных грамотрицательными и/или определенными типами анаэробных бактерий, телаванцин должен применяться в сочетании с другими соответствующими антибактериальными средствами.

Всасывание

Телаванцин применяется только в виде внутривенных инфузий. После однократной 60-минутной внутривенной инфузии в дозе 10 мг/кг средняя максимальная концентрация (C_max) составляет 93,6 ± 14,2 мкг/мл; при многократном введении (в равновесном состоянии) - 108 ± 26 мкг/мл. Среднее значение AUC_0-24ч составляет 666 ± 107 мкг•ч/мл при однократном введении и 780 ± 125 мкг•ч/мл при многократном введении.

Равновесные концентрации достигались на третьи сутки введения препарата.

Телаванцин продемонстрировал линейную фармакокинетику в дозах до 15 мг/кг при ежедневной 60-минутной внутривенной инфузии в течение 7 суток у здоровых добровольцев.

Распределение

Телаванцин характеризуется малым объемом распределения. Кажущийся объем распределения в равновесном состоянии (Vss) составляет около 133 мл/кг, что соответствует приблизительно 10 л для человека с массой тела 75 кг. Это свидетельствует о том, что телаванцин не распределяется экстенсивно.

Связывание с белками плазмы крови человека (преимущественно с сывороточными альбуминами) составляет около 90% и не изменяется у пациентов с нарушениями функций почек и печени.

После введения здоровым добровольцам в дозе 10 мг/кг один раз в день в течение 3 дней концентрация телаванцина в жидкости, полученной при бронхо-альвеолярном лаваже, и в альвеолярных макрофагах превышала МПК₉₀ золотистого стафилококка (0,5 мкг/мл) в течение более 24 часов после введения препарата.

Концентрация телаванцина в коже у здоровых добровольцев после 3 суток введения препарата в дозе 7,5 мг/кг составляла 40% от концентрации в плазме крови.

Биотрансформация

Ни один из изоферментов CYP450 (CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4, 3A5, 4A11) не продемонстрировал способности метаболизировать телаванцин. Были идентифицированы 3 гидроксилированных метаболита телаванцина (преимущественно THRX-651540), составляющие менее 10% от концентрации препарата в моче и менее 2% - в плазме крови. AUC преобладающего метаболита (THRX-651540) составляла приблизительно 2-3% AUC телаванцина.

Элиминация

Почечная экскреция является основным путем выведения телаванцина. У здоровых молодых добровольцев после инфузии телаванцина приблизительно 76% введённой дозы выводилось почками, менее 1% дозы - кишечником. Телаванцин выводится в основном в неизмененном виде (~82%). Период полувыведения у лиц с нормальной функцией почек составляет около 8 часов. Клиренс телаванцина составляет 13,1 ± 2,0 мл/ч/кг (соответствует общему CL приблизительно 1 л/ч для субъекта с массой тела 75 кг).

Так как почечная экскреция является основным путем выведения, необходима коррекция дозы у пациентов с клиренсом креатинина (КК) менее 50 мл/мин.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек: у пациентов с КК ≤ 50 мл/мин требуется коррекция режима дозирования. Недостаточно данных для рекомендаций по дозировке у пациентов с КК менее 10 мл/мин и находящихся на гемодиализе. В исследовании у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности после однократного введения телаванцина в дозе 7,5 мг/кг около 5,9% введённой дозы выделялось в диализат через 4 часа гемодиализа. Клинически значимость применения гемодиализа неизвестна.

Пациенты пожилого возраста: не наблюдается клинически значимых возрастных различий в фармакокинетике телаванцина. Коррекции дозы у пожилых не требуется, за исключением пациентов с КК ≤ 50 мл/мин.

Половые различия: клинически значимых различий фармакокинетики телаванцина, связанных с полом, не отмечено.

• Осложненные инфекции кожи и мягких тканей.
• Нозокомиальная пневмония (включая ИВЛ-ассоциированную пневмонию).

• Повышенная чувствительность к телаванцину.
• Острая почечная недостаточность (ранее существовавшая).
• Терминальная стадия почечной недостаточности.
• Одновременное внутривенное введение нефракционированного гепарина натрия (так как телаванцин продлевает активированное частичное тромбопластиновое время от 0 до 18 часов после введения).
• Детский возраст до 18 лет.
• Беременность.
• Период грудного вскармливания.

• Нарушение функции почек (КК менее 50 мл/мин и более 10 мл/мин) - требуется коррекция дозы; повышенный риск летального исхода у пациентов с нозокомиальной пневмонией при КК ≤ 50 мл/мин по сравнению с ванкомицином.
• Сопутствующая терапия нефротоксичными лекарственными препаратами.
• Сопутствующие заболевания, часто сопровождающиеся нарушением функции почек (сахарный диабет, хроническая сердечная недостаточность, гипертоническая болезнь).
• Нарушения внутрисердечной проводимости или удлинение интервала QT, синдром врожденного удлинения интервала QT, декомпенсированная сердечная недостаточность, тяжелая гипертрофия левого желудочка.
• Одновременное применение лекарственных средств, удлиняющих интервал QT.
• Известная гиперчувствительность к ванкомицину (телаванцин - полусинтетическое производное ванкомицина; реакция на введение у таких пациентов непредсказуема).

Беременность

Применение препарата противопоказано при беременности, так как отсутствует клинический опыт применения препарата у беременных. В исследованиях эмбрио- и фетотоксичности у животных отмечались дефекты развития плода и повышение частоты преждевременного прерывания беременности, что свидетельствует о потенциальном негативном влиянии на плод у человека. Наличие беременности у женщин детородного возраста должно быть установлено до начала применения телаванцина (сывороточный тест на беременность). Женщины детородного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения.

Лактация

Применение противопоказано в период грудного вскармливания. Не установлено, экскретируется ли телаванцин с грудным молоком. Экскреция телаванцина с молоком у животных не изучалась. Решение о прекращении или продолжении терапии телаванцином должно приниматься с учетом преимуществ кормления грудью для ребенка и преимуществ терапии телаванцином для женщины.

Данные о влиянии телаванцина на фертильность человека в источниках не представлены. Специальных указаний в отношении фертильности (кроме требования о проведении теста на беременность перед началом лечения у женщин детородного возраста) в источниках не содержится.

Вводят внутривенно капельно. Продолжительность инфузии одной дозы должна составлять не менее 60 минут.

Стандартный режим дозирования:

Взрослым пациентам - 10 мг/кг каждые 24 часа.

Продолжительность терапии:

- Осложненные инфекции кожи и мягких тканей - от 7 до 14 дней.

- Нозокомиальная пневмония (включая ИВЛ-ассоциированную пневмонию) - от 7 дней до 21 дня.

Коррекция дозы при нарушении функции почек:

*Рассчитывается с использованием формулы Кокрофта-Голта и идеальной массы тела. Использовать показатель актуальной массы тела, если она меньше идеальной.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста: коррекции дозы не требуется, за исключением пациентов с КК ≤ 50 мл/мин.

Женщины детородного возраста: до начала лечения обязательно проведение сывороточного теста на беременность.

Классификация частот: очень часто - ≥1/10; часто - ≥1/100 и <1/10; нечасто - ≥1/1000 и <1/100; редко - ≥1/10 000 и <1/1000; очень редко - <1/10 000; частота неизвестна - не может быть установлена по имеющимся данным.

Симптомы

У здоровых добровольцев, получавших телаванцин в дозе 15 мг/кг, наблюдались с большей частотой такие нежелательные побочные реакции как дисгевзия, тошнота, рвота, покраснение в месте введения, головная боль, макулезная сыпь и синдром "красного человека".

Лечение

В случае передозировки применение телаванцина должно быть прекращено и назначено поддерживающее лечение, направленное на поддержание клубочковой фильтрации, сопровождающееся мониторированием функции почек.

У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности после однократного введения телаванцина в дозе 7,5 мг/кг около 5,9% введенной дозы телаванцина было выделено в диализат через 4 часа гемодиализа. Однако информация об эффективности применения гемодиализа при передозировке отсутствует.

Клиренс телаванцина посредством непрерывной вено-венозной гемофильтрации (НВВГ) оценивался в исследовании in vitro: телаванцин выводился посредством НВВГ, клиренс повышался с повышением скорости ультрафильтрации. Однако влияние НВВГ на клиренс телаванцина не оценивалось в клинических исследованиях, следовательно, клиническая значимость этих данных и возможность применения НВВГ при передозировке неизвестны.

Нефракционированный гепарин

Одновременное внутривенное введение нефракционированного гепарина натрия противопоказано. Телаванцин влияет на результаты коагуляционных тестов (протромбиновое время/МНО, АЧТВ, активированное время свертывания, анализ коагуляции на основе активности X фактора), в том числе используемых для мониторирования терапии гепарином, при заборе образцов крови в интервале 0-18 часов после введения телаванцина.

Рекомендация: совместное внутривенное введение нефракционированного гепарина натрия противопоказано; при необходимости применения антикоагулянтов следует рассмотреть альтернативные пути введения гепарина или использовать другие антикоагулянты, а также применять тесты, на которые телаванцин не оказывает влияния (тромбиновое время, хромогенный анализ анти-Xa фактора, время кровотечения, D-димер).

Азтреонам и пиперациллин/тазобактам

В исследованиях на здоровых добровольцах фармакокинетика телаванцина не подвергалась значительному изменению при одновременном применении азтреонама или пиперациллина/тазобактама. Телаванцин не влиял на фармакокинетику этих препаратов.

Рекомендация: коррекции доз не требуется; совместное применение допустимо.

Другие бета-лактамы, клиндамицин, метронидазол, фторхинолоны

На основании данных о фармакокинетических свойствах телаванцина значимых взаимодействий с указанными группами не ожидается.

Рекомендация: специального мониторинга не требуется.

Лекарственные средства, удлиняющие интервал QT

Телаванцин сам обладает способностью удлинять интервал QTcF. Совместное применение с другими препаратами, удлиняющими интервал QT, повышает риск аритмий, в том числе желудочковой тахикардии типа "пируэт".

Рекомендация: применять с осторожностью; по возможности избегать совместного назначения; при необходимости - мониторинг ЭКГ.

Нефротоксические лекарственные средства

Совместное применение с другими нефротоксичными препаратами (аминогликозиды, амфотерицин B, циклоспорин, НПВП и др.) повышает риск нарушения функции почек. Пациенты, получающие сопутствующую нефротоксическую терапию, указаны в перечне групп риска, требующих применения телаванцина с осторожностью.

Рекомендация: Тщательный мониторинг функции почек (сывороточный креатинин, диурез) в первые 3-5 дней ежедневно, затем каждые 48-72 часа. При значимом снижении функции почек - оценить целесообразность продолжения терапии.

Ототоксические лекарственные средства

Применение телаванцина совместно с другими ототоксичными препаратами (аминогликозиды, петлевые диуретики, платиносодержащие препараты) повышает риск ототоксичности.

Рекомендация: тщательный мониторинг слуха у пациентов, принимающих телаванцин в сочетании или после применения других лекарственных средств с известным ототоксическим потенциалом; при ухудшении слуха оценить целесообразность продолжения применения телаванцина.

Риск летального исхода при нарушении функции почек

У пациентов со средней и тяжелой степенью нарушений функции почек (КК ≤ 50 мл/мин), получавших лечение по поводу нозокомиальной (внутрибольничной) пневмонии, включая ИВЛ-ассоциированную, в клинических исследованиях отмечался повышенный риск летального исхода по сравнению с ванкомицином. Применение телаванцина у таких пациентов следует рассматривать лишь в случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск. Применение противопоказано при ранее существовавшей острой почечной недостаточности и терминальной стадии почечной недостаточности.

Нефротоксичность

Наблюдались случаи впервые выявленного нарушения функции почек и прогрессирования уже имеющегося. У всех пациентов, применяющих препарат, следует контролировать функцию почек (концентрация сывороточного креатинина, количество выделяемой мочи) в первые 3-5 дней терапии - ежедневно, затем - каждые 48-72 часа. Начальная доза и коррекция режима дозирования определяются на основании расчетного или измеренного клиренса креатинина. При значимом снижении функции почек во время лечения - оценить целесообразность продолжения терапии.

Реакции в месте введения

Синдром "красного человека". Быстрое внутривенное введение гликопептидных антибактериальных препаратов может привести к развитию реакций типа синдрома "красного человека", включая приливы в верхней части тела, крапивницу, зуд или сыпь. Прекращение или замедление инфузии ведет к разрешению реакции. Для уменьшения вероятности инфузионных реакций препарат следует вводить не менее 60 минут.

Реакции гиперчувствительности

После введения первой или последующих доз телаванцина возможно развитие серьезных, иногда приводящих к летальному исходу, реакций гиперчувствительности, включая анафилактические. При появлении кожной сыпи или других признаков развития реакции гиперчувствительности телаванцин следует отменить.

Удлинение интервала QT

Введение препарата в дозе 7,5 мг/кг и 15 мг/кг в течение 3 дней приводило к увеличению QTcF на 4,1 и 4,5 мс соответственно (для сравнения: моксифлоксацин 400 мг - на 9,2 мс). Применять с осторожностью у пациентов с синдромом врожденного удлинения интервала QT, известным удлинением интервала QT, декомпенсированной сердечной недостаточностью, тяжелой гипертрофией левого желудочка, а также принимающих препараты, удлиняющие интервал QT. Указанные группы пациентов не включались в клинические исследования телаванцина.

Ототоксичность

Как и другие гликопептиды, телаванцин может оказывать токсическое влияние на органы слуха. Тщательный мониторинг пациентов, у которых во время лечения телаванцином проявились признаки нарушения слуха или вестибулярного аппарата. Особая осторожность при одновременном применении с другими ототоксическими средствами.

Колит, вызванный Clostridium difficile

При применении препарата - как во время терапии, так и через 2-3 недели после ее прекращения - возможно развитие диареи, вызванной Clostridium difficile (псевдомембранозный колит). В легких случаях достаточно отмены лечения; в тяжелых - возмещение потери жидкости, электролитов и белка, медикаментозная терапия. Запрещается применять препараты, тормозящие перистальтику кишечника.

Влияние на показатели коагулограммы

Применение телаванцина влияет на ряд показателей коагулограммы: протромбиновое время, МНО, АЧТВ, активированное время свертывания и анализ коагуляции на основе активности X фактора. Образцы крови для этих тестов следует забирать по возможности до введения следующей дозы телаванцина или использовать тесты, на которые телаванцин не оказывает влияния (тромбиновое время, хромогенный анализ анти-Xa фактора, время кровотечения, D-димер, агрегационная способность тромбоцитов). В клинических исследованиях не отмечалось повышения риска кровотечений.

Влияние на качественное определение белка в моче

Телаванцин влияет на результаты определения белка в моче с использованием тест-полосок на основе пирогаллолового красного-молибдата. Для мониторинга протеинурии рекомендуется использовать тесты, определяющие микроальбуминурию, которые не зависят от наличия телаванцина.

Совместная антибиотикотерапия

При полимикробных инфекциях с предполагаемыми грамотрицательными и/или анаэробными возбудителями телаванцин следует применять совместно с другими антибактериальными препаратами, активными в отношении этих возбудителей.

Женщины детородного возраста

До начала лечения обязательно проведение сывороточного теста на беременность. В период лечения необходима эффективная контрацепция.

Специальные исследования влияния телаванцина на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводились. При применении препарата могут возникать головокружение, сонливость, спутанность сознания и нечеткость зрения, что может влиять на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Пациентам следует проявлять осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами до прояснения их индивидуальной реакции на препарат.