Тегопразан (Tegoprazan)

Тегопразан — калий-конкурентный блокатор протонной помпы, который обратимо блокирует секрецию желудочной кислоты путем конкурентного связывания с калием в протонных помпах (H+/K+-АТФазах), присутствующих в клетках стенки желудка.

Тегопразан связывается с калием в зависимости от концентрации и блокирует секрецию соляной кислоты. Связывание имеет обратимый характер. Тегопразан ингибирует протонную помпу напрямую, без активации кислотой.

Абсорбция

Максимальная концентрация (T_max) тегопразанадостигается через 0,5 - 1,5 часа (доза 50–400 мг.)

Влияние пищи на биодоступность (50 мг и 200 мг натощак и после еды). Несмотря на то что наблюдалась тенденция к увеличению T_max и снижению C_max после приема пищи, клинически значимой разницы в AUC до последней измеримой концентрации (AUC_last) и фармакодинамическом параметре — времени поддержания внутрижелудочной кислотности выше pH 4 — не зарегистрировано.

Распределение

Доля тегопразана, не связывающегося с белками крови человека in vitro, составила 8,7–9,0% в диапазоне концентраций 1–10 мкмоль/л.

Биотрансформация

Тегопразан преимущественно метаболизируется при участии изофермента CYP3A4. Основным метаболитом является метаболит М1 (деалкилированный метаболит).

Элиминация

T_1/2 неизмененного тегопразана и метаболита М1 из плазмы крови составил 4,1 и 22,8 часа соответственно. С мочой выводилось примерно 4,1% неизмененного тегопразана, а общий клиренс (CL) составлял 1,1 л/час. С мочой выводилось около 2,3% основного метаболита М1, а CL составлял 0,5 л/час.

• эрозивная гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ);
• неэрозивная ГЭРБ;
• язвенная болезнь желудка;
• для эрадикации Helicobacter pylori при одновременной соответствующей антибактериальной терапии у пациентов с пептической язвой и/или хроническим атрофическим гастритом.

• гиперчувствительность к тегопразану или к замещенным бензимидазолам
• одновременный прием препаратов атазанавира, нелфинавира или рилпивирина;
• беременность и период грудного вскармливания.
• эффективность и безопасность у детей и подростков до 18 лет не установлены

Пациенты с нарушением функции печени или почек (т.к. эффективность и безопасность тегопразана не установлены у данной категории пациентов); пожилые пациенты (учитывая бóльшую частоту снижения физиологических функций, например, печени или почек).

Тегопразан может вызывать головокружение и другие нежелательные реакции, поэтому при появлении подобных симптомов следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом, работе с механизмами и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и скорости реакций.

Беременность.Тегопразан противопоказан во время беременности.

Лактация. Поскольку неизвестно, выделяется ли тегопразан в грудное молоко у женщин, во время применения тегопразана следует прекратить грудное вскармливание.

Влияния на фертильность и раннее эмбриональное развитие вплоть до применения высокой дозы 500 мг/кг/сут не зарегистрировано.

Внутрь, независимо от приема пищи, не разжевывая и не нарушая целостность таблетки. Дозировка по 50 мг один раз в сутки, длитнльность приема определяется индивидуально.

Часто: назофарингит; головокружение; кашель; эрозивный гастрит; хронический гастрит; полипы желудка; диарея.

Нечасто: цистит; бронхит; образование щитовидной железы;паралич лицевого нерва, парестезия; потеря слуха; гипергастринемия; боль в животе; диспепсия; полипы толстой кишки; стеатоз печени; сколиоз; остеопения; боль в суставах; изменения лабораторных показателей: повышение активности аланинаминотрансферазы, повышение уровня билирубина в крови.

Признаки передозировки неизвестны.

Влияние других препаратов на тегопразан

Тегопразан метаболизируется в печени при участии изофермента цитохрома P450 CYP3A4. Исследования in vitro показали, что кетоконазол, ингибитор CYP3A4, значительно подавлял метаболизм тегопразана, а ингибиторы CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 существенно не снижали метаболизм тегопразана. Одновременное применение тегопразана с ингибиторами CYP3A4 может повышать экспозицию тегопразана.

Тегопразан является субстратом гликопротеина P (P-gp). Исследования in vitro показали, что коэффициент эффлюкса тегопразана снижается под действием верапамила, ингибитора 4 P-gp. Совместное назначение тегопразана и ингибиторов P-gp может привести к увеличению экспозиции за счет повышения желудочно-кишечной абсорбции тегопразана.

У здоровых взрослых добровольцев совместный прием тегопразана с кларитромицином (субстратами и ингибиторами CYP3A4 и P-gp) приводил к увеличению максимальной плазменной концентрации в равновесном состоянии (Css,max) и площади под фармакокинетической кривой «концентрация – время» за период дозирования (AUC0-τ) тегопразана в 1,65 раза и 2,5 раза, соответственно. AUC0-τ кларитромицина увеличилась незначительно – в 1,25 раза, а значительного увеличения Css,max не наблюдалось. Клинически значимых или иных нежелательных реакций не наблюдалось.

У здоровых взрослых людей совместное применение тегопразана с метронидазолом, тетрациклином и висмутом приводило к снижению площади под фармакокинетической кривой «концентрация – время» в течение 12 часов с момента приема (AUC0-12) и Css,max тегопразана в 0,78 раза и 0,75 раза соответственно, а AUC0-12 метаболита тегопразана M1 – в 0,77 раза и Css,max – в 0,84 раза, по сравнению с приемом тегопразана отдельно. Однако клинически значимых или иных нежелательных реакций не наблюдалось.

Влияние тегопразана на другие лекарственные средства

Исследования in vitro показали, что тегопразан конкурентно ингибирует CYP2C8 и CYP3A4. Однако значения медианной подавляющей концентрации (IC50) примерно в 25 раз превышали максимальную плазменную концентрацию (Cmax) при приеме рекомендуемой дозы у человека.

В отношении транспортера органических анионов (OATP) 1B1 наблюдались различия в ингибирующей активности тегопразана в зависимости от субстратов, поэтому ожидается, что плазменные концентрации некоторых препаратов, являющихся субстратами для OATP1B1, могут быть несколько повышены с учетом Cmax в клинических дозах.

У здоровых добровольцев при одновременном применении тегопразана с метронидазолом, тетрациклином и висмутом, по сравнению с одновременным применением метронидазола, тетрациклина и висмута, фармакокинетика метронидазола не изменялась, а площадь под фармакокинетической кривой «концентрация – время» в течение 6 часов с момента приема (AUC0-6) тетрациклина снизилась в 0,62 раза, Css,max уменьшилась в 0,64 раза, AUC0-6 висмута увеличилась в 1,55 раза, а Css,max увеличилась в 1,38 раза, но клинически значимых и иных нежелательных реакций не наблюдалось.

Препараты, абсорбция которых зависит от рН желудка

Благодаря своему влиянию на секрецию желудочной кислоты тегопразан может снижать всасывание препаратов, для которых желудочный рН является важным фактором, определяющим их биодоступность. Как и в случае с другими препаратами, снижающими внутрижелудочную кислотность, при лечении тегопразаном может снижаться всасывание таких препаратов, как кетоконазол, итраконазол, эфир ампициллина, атазанавир, соли железа, эрлотиниб, гефитиниб и микофенолата мофетил. В то время как абсорбция таких препаратов, как дигоксин, может увеличиться во время лечения тегопразаном.

Поскольку тегопразан подавляет секрецию желудочной кислоты, при одновременном применении атазанавира, нелфинавира и рилпивирина с тегопразаном ожидается снижение 5 плазменной концентрации атазанавира, нелфинавира или рилпивирина, всасывание которых зависит от рН желудка, что приведет к потере терапевтического эффекта. Поэтому одновременное применение атазанавира, нелфинавира и рилпивирина с тегопразаном противопоказано.

Тегопразан преимущественно метаболизируется при участии CYP3A4. Одновременное применение кларитромицина, ингибитора CYP3A4, с тегопразаном приводит к увеличению AUC0-τ тегопразана и кларитромицина в 2,5 раза и 1,25 раза соответственно.

Было показано, что тегопразан не влияет на фармакокинетический профиль амоксициллина.

Тегопразан не оказывает влияния на фармакокинетический профиль аторвастатина.

Совместное применение тегопразана и нестероидных противовоспалительных препаратов (напроксена, ацеклофенака или целекоксиба) не оказывает клинически значимого влияния на их фармакокинетические профили.

Следует с осторожностью принимать препарат Тегопрекс пациентам с нарушением функции печени или почек, так как эффективность и безопасность тегопразана не установлены у данной категории пациентов.

В целом следует с осторожностью назначать терапию пожилым пациентам, учитывая большую частоту снижения физиологических функций, например, печени или почек.

При наличии любых тревожных симптомов (например, значительная непреднамеренная потеря веса, повторяющаяся рвота, дисфагия, кровавая рвота или мелена) и при подозрении или наличии язвы желудка следует исключить злокачественную опухоль, поскольку лечение тегопразаном может облегчить симптомы и отсрочить диагностику.

Ежедневное лечение любыми антисекреторными препаратами в течение длительного периода времени (например, более 3 лет) может привести к мальабсорбции цианокобаламина (витамина B12), вызванной гипо- или ахлоргидрией. В литературе встречаются редкие сообщения о дефиците цианокобаламина, возникающем на фоне кислотоподавляющей терапии. Этот диагноз следует рассматривать, если наблюдаются клинические симптомы, соответствующие дефициту цианокобаламина.

При длительном лечении тегопразаном пациент должен находиться под регулярным наблюдением.

При длительном применении тегопразана наблюдались доброкачественные полипы желудка.

При эрозивной ГЭРБ не применять у пациентов, не нуждающихся в поддерживающей терапии.

Клинический опыт длительного применения тегопразана при язве желудка недостаточен. Препарат не следует назначать пациентам, которым требуется поддерживающая терапия при язве желудка.

Несколько опубликованных обсервационных исследований свидетельствуют о том, что терапия лекарственными препаратами, блокирующими H+/K+ -АТФазу, в частности, ингибиторами протонной помпы (ИПП), может быть ассоциирована с повышенным риском переломов, связанных с остеопорозом. Риск переломов был повышен у пациентов, получавших высокие дозы (определяемые как многократные ежедневные дозы) и длительную терапию ИПП (год или более). Калий-конкурентные блокаторы протонной 3 помпы, такие как тегопразан, также могут представлять этот риск. Пациенты должны получать минимальную эффективную дозу при кратчайшей продолжительности терапии тегопразаном в соответствии с имеющимся заболеванием. Пациентов с риском переломов, связанных с остеопорозом, следует вести в соответствии с установленными рекомендациями по его терапии.

В редких случаях сообщалось о гипомагниемии у пациентов, получавших препараты, ингибирующие H+/K+-АТФазу, такие как ИПП, в течение не менее трех месяцев, а в большинстве случаев – после года терапии. У большинства пациентов лечение гипомагниемии требовало приема препаратов магния и отмены ИПП. Для пациентов, которым предстоит длительное лечение или которые принимают калий-конкурентные блокаторы протонной помпы (например, тегопразан) вместе с такими препаратами, как дигоксин, или препаратами, которые могут вызвать гипомагниемию (например, диуретиками), необходимо рассмотреть возможность контроля уровня магния до начала и во время лечения. Серьезные нежелательные реакции включают тетанию, аритмию и судороги.

Снижение кислотности желудка, вызванное подавлением активности H+ /K+ -АТФазы, например, из-за приема ИПП, увеличивает количество бактерий, обычно присутствующих в желудочно-кишечном тракте. Лечение препаратами, подавляющими кислотность желудочного сока, может повышать риск развития желудочно-кишечных инфекций, вызываемых Salmonella, Campylobacter и Clostridium difficile. Опубликованные обсервационные исследования показывают, что терапия ИПП ассоциирована с повышенным риском Clostridium difficile-ассоциированной диареи, особенно у госпитализированных пациентов. Этот диагноз следует рассматривать при диарее, которая не улучшается. О случаях Clostridium difficile-ассоциированной диареи сообщалось при использовании почти всех антибактериальных препаратов. Пациенты должны получать минимальную дозу при кратчайшей продолжительности терапии калий-конкурентными блокаторами протонной помпы, включая терапию тегопразаном, в соответствии с имеющимся заболеванием.

При длительном применении ИПП, особенно после одного года, повышается риск развития полипов фундальных желез. Полипы фундальных желез в большинстве случаев протекают бессимптомно. Пациентам следует назначать терапию ИПП и тегопразаном в минимальных дозах или в течение наименьшего времени в соответствии с имеющимся заболеванием.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами

Тегопразан может вызывать головокружение и другие нежелательные реакции, поэтому при появлении подобных симптомов следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом, работе с механизмами и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и скорости реакций.