Тедуглутид (Teduglutide)

Тедуглутид представляет собой аналог глюкагоноподобного пептида-2 (ГПП-2), производимый в клетках Esche

Природный ГПП-2 человека, секретируемый Г, клетками кишечника, усиливает кишечный и портальный кровоток, подавляет секрецию соляной кислоты в желудке и снижает перистальтику кишечника. В доклинических исследованиях показано, что тедуглутид сохраняет целостность слизистой оболочки, стимулируя восстановление и нормальный рост кишечника путем увеличения размера кишечных ворсинок и глубины крипт. Подобно ГПП-2, тедуглутид представляет собой полипептидную цепь из 33 аминокислот, в которой аланин заменен на глицин во втором положении позиции N-конца. Замена единственной аминокислоты по сравнению с естественно вырабатываемым ГПП-2 приводит к возникновению устойчивости к расщеплению in vivo под действием фермента дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), что удлиняет период полувыведения тедуглутида.

Тедуглутид увеличивает размер ворсинок и глубину крипт эпителия кишечника.

В соответствии с данными доклинических исследований (см. раздел "Особые указания") и предполагаемым механизмом действия, одновременно с трофическими эффектами в отношении слизистой оболочки кишечника, существует риск стимулирования роста новообразований тонкой и/или толстой кишки. Проведенные клинические исследования (КИ) не смогли ни исключить, ни подтвердить наличие этого повышенного риска. В ходе КИ отмечено несколько случаев образования доброкачественных колоректальных полипов, однако частота их образования не увеличивалась в сравнении с пациентами, получавшими плацебо. Помимо необходимости в проведении колоноскопии для удаления полипов к моменту начала терапии (см. раздел "Особые указания"), за каждым пациентом необходимо вести постоянное наблюдение с учетом его характеристик (например, возраста, основного заболевания, наличия полипов в анамнезе и др.).

richia coli с помощью рекомбинантной ДНК-технологии.

Тедуглутид представляет собой аналог глюкагоноподобного пептида-2 (ГПП-2). Природный ГПП-2 человека, секретируемый L-клетками кишечника, усиливает кишечный и портальный кровоток, подавляет секрецию соляной кислоты в желудке и снижает перистальтику кишечника. В доклинических исследованиях показано, что тедуглутид сохраняет целостность слизистой оболочки, стимулируя восстановление и нормальный рост кишечника путем увеличения размера кишечных ворсинок и глубины крипт [1, 2]. Подобно ГПП-2, тедуглутид представляет собой полипептидную цепь из 33 аминокислот, в которой аланин заменен на глицин во втором положении позиции N-конца. Замена единственной аминокислоты по сравнению с естественно вырабатываемым ГПП-2 приводит к возникновению устойчивости к расщеплению in vivo под действием фермента дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), что удлиняет период полувыведения тедуглутида. Тедуглутид увеличивает размер ворсинок и глубину крипт эпителия кишечника [1, 2]. В соответствии с данными доклинических исследований и предполагаемым механизмом действия, одновременно с трофическими эффектами в отношении слизистой оболочки кишечника, существует риск стимулирования роста новообразований тонкой и/или толстой кишки. Проведенные клинические исследования (КИ) не смогли ни исключить, ни подтвердить наличие этого повышенного риска. В ходе КИ отмечено несколько случаев образования доброкачественных колоректальных полипов, однако частота их образования не увеличивалась в сравнении с пациентами, получавшими плацебо. Помимо необходимости в проведении колоноскопии для удаления полипов к моменту начала терапии, за каждым пациентом необходимо вести постоянное наблюдение с учетом его характеристик (например, возраста, основного заболевания, наличия полипов в анамнезе и др.) [1, 2]. Тедуглутид, произведенный в клетках Escherichia coli с помощью рекомбинантной ДНК-технологии, обладает потенциально иммуногенными свойствами, характерными для пептидных лекарственных препаратов [2].

Всасывание. Тедуглутид быстро всасывается из места подкожной (п/к) инъекции; максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) достигается примерно через 3–5 часов после введения препарата во всех дозах. Абсолютная биодоступность тедуглутида для п/к введения высокая (88%). Не наблюдалось кумуляции тедуглутида после повторного п/к введения [1, 2].

Распределение. После п/к введения кажущийся объем распределения тедуглутида составляет 26 литров у пациентов с синдромом короткой кишки [1, 2].

Биотрансформация. Метаболизм тедуглутида изучен не полностью. Так как тедуглутид является пептидом, его метаболизм, вероятно, соответствует основному механизму метаболизма пептидов [1, 2].

Элиминация. Терминальный период полувыведения тедуглутида составляет примерно 2 ч. После внутривенного введения плазменный клиренс тедуглутида составил примерно 127 мл/час/кг, что эквивалентно скорости клубочковой фильтрации. В ходе исследования фармакокинетики тедуглутида было подтверждено выведение тедуглутида почками у пациентов с почечной недостаточностью [1, 2].

Линейность. Скорость и степень абсорбции тедуглутида пропорциональны дозе при однократном и повторном п/к введении в дозах до 20 мг [1, 2].

Особые группы. Печеночная недостаточность: максимальная экспозиция и общая величина экспозиции тедуглутида после однократного п/к введения дозы 20 мг были ниже (10–15%) у добровольцев с печеночной недостаточностью средней степени тяжести, чем у здоровых добровольцев [1, 2].

Почечная недостаточность: по мере прогрессирования почечной недостаточности до терминальной стадии значения основных параметров фармакокинетики тедуглутида увеличивались в 2,6 (AUCinf) и 2,1 (Cmax) раза по сравнению со значениями у здоровых добровольцев [1, 2].

Лица пожилого возраста: в КИ 1 фазы не выявлены различия в параметрах фармакокинетики тедуглутида у здоровых добровольцев моложе 65 лет в сравнении с добровольцами старше 65 лет. Опыт применения тедуглутида у добровольцев в возрасте от 75 лет и старше ограничен [1, 2].

Пол: в КИ не наблюдалось значимых различий в зависимости от пола пациентов [1, 2].

Дети: после п/к введения тедуглутида сходные значения Cmax продемонстрированы во всех возрастных группах (возраст от 4 месяцев до 17 лет) с помощью метода популяционного фармакокинетического моделирования. Однако более низкая экспозиция (AUC) и более короткий период полувыведения отмечены у пациентов в возрасте от 4 месяцев и до 17 лет по сравнению со взрослыми пациентами. Фармакокинетический профиль тедуглутида у этой популяции детей (согласно значениям клиренса и объема распределения) отличался от такового у взрослых пациентов после коррекции на массу тела. В частности, клиренс снижается с увеличением возраста от 4 месяцев и по мере взросления. Отсутствуют данные пациентов детского возраста с почечной недостаточностью средней тяжести или тяжелой степени, или терминальной стадией почечной недостаточности [1, 2].

• Синдром короткой кишки (СКК) у пациентов в возрасте от 1 года и старше, находящихся в стабильном состоянии после периода адаптации кишечника после перенесенной операции (Лиофилизат для приготовления раствора для подкожного введения)

• Гиперчувствительность к тедуглутиду и/или любому вспомогательному веществу в составе препарата.
• Диагностированное или подозреваемое злокачественное новообразование.
• Пациенты с наличием в анамнезе (в течение последних 5 лет) злокачественных новообразований желудочно-кишечного тракта, в том числе гепатобилиарной системы и поджелудочной железы.
• Детский возраст до 1 года (в связи с отсутствием клинических данных по эффективности и безопасности).

Следует соблюдать осторожность при назначении препарата: пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями, например, сердечно-сосудистой недостаточностью или артериальной гипертензией (см. раздел "Особые указания"); пациентам, принимающим одновременно препараты, требующие титрации дозы или имеющие узкий терапевтический индекс (см. разделы "Особые указания" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"); пациентам с тяжелыми, клинически нестабильными сопутствующими заболеваниями (например, заболеваниями сердца и сосудов, легких, почек, печени, центральной нервной или эндокринной системы, а также инфекционными заболеваниями) в связи с недостаточными клиническими данными.

Беременность. Данные о применении тедуглутида у беременных женщин отсутствуют. В исследованиях на животных не выявлено прямой или косвенной репродуктивной токсичности тедуглутида. В качестве меры предосторожности рекомендуется избегать применения препарата у беременных женщин [1, 2].

Лактация. Сведения о проникновении тедуглутида в грудное молоко человека отсутствуют. У крыс среднее значение концентрации тедуглутида в молоке составило менее 3% от значения их плазменной концентрации после однократного п/к введения препарата в дозе 25 мг/кг. Нельзя исключать риск для новорожденных детей/младенцев, находящихся на грудном вскармливании. В качестве меры предосторожности рекомендуется избегать применения препарата у женщин в период грудного вскармливания [1, 2].

Данные о влиянии тедуглутида на фертильность человека отсутствуют. Результаты исследований на животных не выявили нарушения фертильности [1, 2].

Лиофилизат для приготовления раствора для подкожного введения (взрослые): рекомендуемая доза составляет 0,05 мг/кг массы тела 1 раз в сутки ежедневно. Объем вводимого раствора определяется по таблице соответствия массы тела и дозировки (0,20 мл при массе тела 38–41 кг до 0,46 мл при массе тела 90–93 кг). В случае пропуска дозы препарата необходимо ввести ее как можно раньше в этот же день. Эффективность терапии следует оценивать через 6 месяцев лечения; если через 12 месяцев терапии не достигнуто общее улучшение, необходимо повторно оценить потребность в продолжении лечения. Продолжение терапии рекомендуется и для пациентов, которые отказались от парентерального питания [1, 2].

Лиофилизат для приготовления раствора для подкожного введения (дети и подростки от 1 года до 17 лет): рекомендуемая доза такая же, как у взрослых пациентов (0,05 мг/кг массы тела 1 раз в сутки ежедневно), с объемом вводимого раствора по таблице соответствия массы тела ребенка (0,05 мл при массе тела 10–11 кг до 0,24 мл при массе тела 46–49 кг; при массе тела ≥50 кг — как у взрослых). Объем шприца для инъекций у детей должен быть 0,5 мл или меньше, с ценой деления 0,01 мл. Рекомендуемый период, после которого следует оценить эффективность терапии, — 6 месяцев непрерывной терапии; у детей младше 2 лет эффективность терапии рекомендуется оценивать через 12 недель терапии. Отсутствуют данные о применении препарата дольше 6 месяцев у детей [1, 2].

Дети младше 1 года: имеющиеся данные по безопасности и эффективности приведены в разделах фармакокинетики и НЛР, однако невозможно дать рекомендации по режиму дозирования в данной возрастной группе [1]; противопоказан в связи с отсутствием клинических данных по эффективности и безопасности [2].

Пациенты пожилого возраста: коррекции дозы у пациентов старше 65 лет не требуется [1, 2].

Пациенты с нарушением функции почек: коррекции дозы не требуется у взрослых пациентов или детей с нарушением функции почек легкой степени тяжести. Суточная доза должна быть снижена на 50% у взрослых пациентов или детей с нарушением функции почек средней степени тяжести и тяжелой степени (с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин) и терминальной стадией почечной недостаточности [1, 2].

Пациенты с нарушением функции печени: коррекции дозы не требуется у взрослых пациентов или детей с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести, учитывая результаты КИ тедуглутида у пациентов с печеночной недостаточностью класса В по классификации Чайлд-Пью. КИ у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени не проводилось [1, 2].

Способ применения. Препарат предназначен только для подкожного введения. Раствор препарата следует вводить подкожно 1 раз в сутки, ежедневно, чередуя участки инъекции в четырех квадрантах брюшной стенки. Если введение препарата в живот осложняется болевыми ощущениями, формированием рубцов или уплотнением ткани, для инъекции можно использовать область бедра. Не следует вводить препарат внутривенно или внутримышечно. Только для однократного применения [1, 2].

Инфекции и инвазии

Инфекции дыхательных путей (включая назофарингит, грипп, инфекции верхних и нижних дыхательных путей) — Очень часто

Гриппоподобное заболевание — Часто

Нарушения со стороны иммунной системы

Гиперчувствительность — Частота неизвестна

Нарушения метаболизма и питания

Снижение аппетита, перегрузка жидкостью (гиперволемия) — Часто

Психические нарушения

Чувство тревоги, бессонница — Часто

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Часто

Нарушения со стороны сердца

Застойная сердечная недостаточность (хроническая сердечная недостаточность) — Часто

Нарушения со стороны сосудов

Синкопе (обморок) — Нечасто

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Кашель, одышка — Часто

Желудочно-кишечные нарушения

Вздутие живота, боль в животе, тошнота, рвота — Очень часто

Колоректальный полип, стеноз толстой кишки, флатуленция (метеоризм), обструкция кишечника (непроходимость кишечника), стеноз протока поджелудочной железы, панкреатит (включая острый и хронический панкреатит), стеноз тонкой кишки — Часто

Желудочный полип, полип двенадцатиперстной кишки — Частота неизвестна

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Холецистит, острый холецистит — Часто

Общие нарушения и реакции в месте введения

Реакция в месте инъекции (гематома, эритема, боль, отечность/припухлость и кровоизлияние/кровотечение в месте инъекции) — Очень часто

Периферические отеки — Часто

Задержка жидкости — Частота неизвестна

Травмы, интоксикации и осложнения процедур

Осложнения со стороны желудочно-кишечной стомы — Очень часто

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10000, но <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Максимальная доза тедуглутида, которую изучали во время программы клинической разработки, составляла 86 мг/сутки в течение 8 дней. Неожиданных системных НЛР не наблюдалось [1, 2].

Лечение. В случае передозировки врач должен тщательно контролировать состояние пациента [1, 2].

Пероральные лекарственные препараты, требующие титрования дозы или с узким терапевтическим индексом

Фармакокинетических исследований взаимодействия тедуглутида с другими лекарственными препаратами не проводилось. Результаты исследования in vitro показали, что тедуглутид не ингибирует изоферменты системы цитохрома Р450, участвующие в метаболизме лекарственных средств. Учитывая фармакодинамический эффект тедуглутида, существует возможность повышения абсорбции одновременно принимаемых лекарственных препаратов. Необходимо осуществлять тщательный контроль за пациентами, получающими сопутствующую терапию пероральными лекарственными препаратами, требующими титрования дозы или с узким терапевтическим индексом, из-за возможного увеличения абсорбции [1, 2].

Следует регистрировать каждый случай введения тедуглутида пациенту, записывая фамилию, имя, отчество пациента и номер серии препарата, чтобы сохранить связь между пациентом и введенным препаратом [1, 2].

Колоректальные полипы. До начала терапии тедуглутидом необходимо выполнить колоноскопию с удалением полипов. В течение первых 2 лет терапии рекомендуется ежегодно выполнять колоноскопию (или альтернативный метод визуализации). Далее колоноскопию рекомендуется выполнять не реже, чем 1 раз в 5 лет. Потребность в увеличении частоты наблюдения определяется по данным индивидуальной оценки пациентов (например, возраст, основное заболевание). При обнаружении полипа следует придерживаться текущих рекомендаций по наблюдению за полипами. В случае развития злокачественной опухоли терапию тедуглутидом следует прекратить [1, 2].

Желудочно-кишечная неоплазия, включая печень и желчевыводящие протоки. В исследовании канцерогенности тедуглутида на крысах доброкачественные опухоли были обнаружены в тонкой кишке и внепеченочных желчных протоках. Эти результаты не были подтверждены в КИ длительностью более одного года. При обнаружении неоплазии ее следует удалить. В случае развития злокачественной опухоли терапию тедуглутидом следует прекратить [1, 2].

Желчный пузырь и желчевыводящие протоки. В ходе КИ зарегистрированы случаи развития холецистита, холангита и желчекаменной болезни. При появлении симптомов заболевания желчного пузыря или желчных протоков необходимо повторно оценить необходимость продолжения терапии тедуглутидом [1, 2].

Заболевания поджелудочной железы. В ходе КИ зарегистрированы нежелательные явления со стороны поджелудочной железы, такие как хронический и острый панкреатит, стеноз протока поджелудочной железы, инфекция поджелудочной железы и повышение активности амилазы и липазы в крови. При развитии нежелательных реакций со стороны поджелудочной железы необходимо повторно оценить необходимость продолжения терапии тедуглутидом [1, 2].

Мониторинг тонкого кишечника, желчного пузыря и желчных протоков, поджелудочной железы. В соответствии с руководствами по терапии необходимо вести тщательное наблюдение за пациентами с СКК: мониторинг признаков и симптомов нарушения функции тонкой кишки, желчного пузыря и желчных протоков, поджелудочной железы и, при необходимости, проведение дополнительных лабораторных исследований и соответствующих методов визуализации [1, 2].

Непроходимость кишечника. В КИ зафиксированы случаи обструкции кишечника. В случае рецидива непроходимости кишечника необходимо повторно оценить необходимость продолжения терапии тедуглутидом [1, 2].

Перегрузка жидкостью и электролитный баланс. Чтобы избежать перегрузки жидкостью или обезвоживания, у пациентов, получающих терапию тедуглутидом, требуется тщательная корректировка парентеральной поддержки. Электролитный баланс и водный баланс следует тщательно контролировать на протяжении всего лечения, особенно во время первоначального терапевтического ответа и прекращения лечения. Перегрузка жидкостью наиболее часто развивалась в первые 4 недели терапии и уменьшалась со временем. В связи с повышенным всасыванием жидкости необходимо контролировать пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы (сердечная недостаточность, артериальная гипертензия), особенно в начале терапии. Пациенты должны сообщать врачу о внезапной прибавке массы тела, отеке лица и области голеностопных суставов и/или одышке. При выраженном ухудшении заболевания сердечно-сосудистой системы необходимо повторно оценить необходимость продолжения терапии тедуглутидом [1, 2].

Обезвоживание. Пациенты с СКК подвержены обезвоживанию, которое может привести к острой почечной недостаточности. Пациентам, получающим тедуглутид, следует осторожно уменьшать парентеральное питание и не прекращать его применение резко. После уменьшения парентерального питания необходимо оценить объем жидкости у пациента и, если потребуется, провести соответствующую коррекцию [1, 2].

Особые клинические состояния. Применение тедуглутида не изучали у пациентов с тяжелыми, клинически нестабильными сопутствующими заболеваниями (например, заболеваниями сердечно-сосудистой, дыхательной, почечной, эндокринной, печеночной систем, ЦНС или инфекционными заболеваниями), а также у пациентов со злокачественными новообразованиями за последние 5 лет. Следует соблюдать осторожность при назначении тедуглутида этим пациентам [1, 2].

Нарушения функции печени. Исследований применения тедуглутида у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени не проводилось. Согласно полученным данным, не требуется ограничивать применение препарата у пациентов с нарушением функции печени средней тяжести [1, 2].

Прекращение терапии. Из-за риска развития дегидратации необходимо осторожно прекращать терапию тедуглутидом [1, 2].

Дети. Смотрите также общие предостережения, указанные для взрослых пациентов в данном разделе. До начала применения тедуглутида всем детям и подросткам необходимо выполнить анализ кала на скрытую кровь. При наличии крови в стуле неясной этиологии следует провести колоноскопию/сигмоидоскопию. Последующее исследование кала на скрытую кровь следует выполнять ежегодно у всех детей и подростков на фоне применения тедуглутида. Проведение колоноскопии/сигмоидоскопии рекомендуется всем детям и подросткам после 1 года лечения, а затем не реже чем 1 раз в 5 лет по мере продолжения терапии, а также в случае нового или необъяснимого желудочно-кишечного кровотечения [1, 2].

Тедуглутид оказывает несущественное (незначительное) влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Однако в КИ тедуглутида наблюдались обморочные состояния. Данные нежелательные реакции могут влиять на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами [1, 2].