Тедуглутид (Teduglutide)

Тедуглутид представляет собой аналог глюкагоноподобного пептида-2 (ГПП-2). Природный ГПП-2 человека, секретируемый L-клетками кишечника, усиливает кишечный и портальный кровоток, подавляет секрецию соляной кислоты в желудке и снижает перистальтику кишечника. В доклинических исследованиях показано, что тедуглутид сохраняет целостность слизистой оболочки, стимулируя восстановление и нормальный рост кишечника путем увеличения размера кишечных ворсинок и глубины крипт [1, 2].

Подобно ГПП-2, тедуглутид представляет собой полипептидную цепь из 33 аминокислот, в которой аланин заменен на глицин во втором положении позиции N-конца. Замена единственной аминокислоты по сравнению с естественно вырабатываемым ГПП-2 приводит к возникновению устойчивости к расщеплению in vivo под действием фермента дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), что удлиняет период полувыведения тедуглутида. Тедуглутид увеличивает размер ворсинок и глубину крипт эпителия кишечника [1, 2].

В соответствии с данными доклинических исследований и предполагаемым механизмом действия, одновременно с трофическими эффектами в отношении слизистой оболочки кишечника, существует риск стимулирования роста новообразований тонкой и/или толстой кишки. Проведенные клинические исследования (КИ) не смогли ни исключить, ни подтвердить наличие этого повышенного риска. В ходе КИ отмечено несколько случаев образования доброкачественных колоректальных полипов, однако частота их образования не увеличивалась в сравнении с пациентами, получавшими плацебо. Помимо необходимости в проведении колоноскопии для удаления полипов к моменту начала терапии, за каждым пациентом необходимо вести постоянное наблюдение с учетом его характеристик (например, возраста, основного заболевания, наличия полипов в анамнезе и др.) [1, 2].

Тедуглутид, произведенный в клетках Escherichia coli с помощью рекомбинантной ДНК-технологии, обладает потенциально иммуногенными свойствами, характерными для пептидных лекарственных препаратов [2]

Всасывание. Тедуглутид быстро всасывается из места подкожной (п/к) инъекции; максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) достигается примерно через 3–5 часов после введения препарата во всех дозах. Абсолютная биодоступность тедуглутида для п/к введения высокая (88%). Не наблюдалось кумуляции тедуглутида после повторного п/к введения [1, 2].

Распределение. После п/к введения кажущийся объем распределения тедуглутида составляет 26 литров у пациентов с синдромом короткой кишки [1, 2].

Биотрансформация. Метаболизм тедуглутида изучен не полностью. Так как тедуглутид является пептидом, его метаболизм, вероятно, соответствует основному механизму метаболизма пептидов [1, 2].

Элиминация. Терминальный период полувыведения тедуглутида составляет примерно 2 ч. После внутривенного введения плазменный клиренс тедуглутида составил примерно 127 мл/час/кг, что эквивалентно скорости клубочковой фильтрации. В ходе исследования фармакокинетики тедуглутида было подтверждено выведение тедуглутида почками у пациентов с почечной недостаточностью [1, 2].

Линейность. Скорость и степень абсорбции тедуглутида пропорциональны дозе при однократном и повторном п/к введении в дозах до 20 мг [1, 2].

Особые группы. Печеночная недостаточность: максимальная экспозиция и общая величина экспозиции тедуглутида после однократного п/к введения дозы 20 мг были ниже (10–15%) у добровольцев с печеночной недостаточностью средней степени тяжести, чем у здоровых добровольцев [1, 2].

Почечная недостаточность: по мере прогрессирования почечной недостаточности до терминальной стадии значения основных параметров фармакокинетики тедуглутида увеличивались в 2,6 (AUCinf) и 2,1 (Cmax) раза по сравнению со значениями у здоровых добровольцев [1, 2].

Лица пожилого возраста: в КИ 1 фазы не выявлены различия в параметрах фармакокинетики тедуглутида у здоровых добровольцев моложе 65 лет в сравнении с добровольцами старше 65 лет. Опыт применения тедуглутида у добровольцев в возрасте от 75 лет и старше ограничен [1, 2].

Пол: в КИ не наблюдалось значимых различий в зависимости от пола пациентов [1, 2].

Дети: после п/к введения тедуглутида сходные значения Cmax продемонстрированы во всех возрастных группах (возраст от 4 месяцев до 17 лет) с помощью метода популяционного фармакокинетического моделирования. Однако более низкая экспозиция (AUC) и более короткий период полувыведения отмечены у пациентов в возрасте от 4 месяцев и до 17 лет по сравнению со взрослыми пациентами. Фармакокинетический профиль тедуглутида у этой популяции детей (согласно значениям клиренса и объема распределения) отличался от такового у взрослых пациентов после коррекции на массу тела. В частности, клиренс снижается с увеличением возраста от 4 месяцев и по мере взросления. Отсутствуют данные пациентов детского возраста с почечной недостаточностью средней тяжести или тяжелой степени, или терминальной стадией почечной недостаточности [1, 2].

• Синдром короткой кишки (СКК) у пациентов в возрасте от 1 года и старше, находящихся в стабильном состоянии после периода адаптации кишечника после перенесенной операции (Лиофилизат для приготовления раствора для подкожного введения)

• Гиперчувствительность к тедуглутиду [1, 2]
• Диагностированное или подозреваемое злокачественное новообразование [1, 2]
• Наличие в анамнезе (в течение последних 5 лет) злокачественных новообразований желудочно-кишечного тракта, в том числе гепатобилиарной системы и поджелудочной железы [1, 2]
• Детский возраст до 1 года (в связи с отсутствием клинических данных по эффективности и безопасности) [2]

• Пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями, например, сердечно-сосудистой недостаточностью или артериальной гипертензией
• Пациенты, принимающие одновременно препараты, требующие титрации дозы или имеющие узкий терапевтический индекс
• Пациенты с тяжелыми, клинически нестабильными сопутствующими заболеваниями (например, заболеваниями сердца и сосудов, легких, почек, печени, центральной нервной или эндокринной системы, а также инфекционными заболеваниями) в связи с недостаточными клиническими данными

Беременность. Данные о применении тедуглутида у беременных женщин отсутствуют. В исследованиях на животных не выявлено прямой или косвенной репродуктивной токсичности тедуглутида. В качестве меры предосторожности рекомендуется избегать применения препарата у беременных женщин [1, 2].

Лактация. Сведения о проникновении тедуглутида в грудное молоко человека отсутствуют. У крыс среднее значение концентрации тедуглутида в молоке составило менее 3% от значения их плазменной концентрации после однократного п/к введения препарата в дозе 25 мг/кг. Нельзя исключать риск для новорожденных детей/младенцев, находящихся на грудном вскармливании. В качестве меры предосторожности рекомендуется избегать применения препарата у женщин в период грудного вскармливания [1, 2].

Данные о влиянии тедуглутида на фертильность человека отсутствуют. Результаты исследований на животных не выявили нарушения фертильности [1, 2].

Лиофилизат для приготовления раствора для подкожного введения (взрослые): рекомендуемая доза составляет 0,05 мг/кг массы тела 1 раз в сутки ежедневно. Объем вводимого раствора определяется по таблице соответствия массы тела и дозировки (0,20 мл при массе тела 38–41 кг до 0,46 мл при массе тела 90–93 кг). В случае пропуска дозы препарата необходимо ввести ее как можно раньше в этот же день. Эффективность терапии следует оценивать через 6 месяцев лечения; если через 12 месяцев терапии не достигнуто общее улучшение, необходимо повторно оценить потребность в продолжении лечения. Продолжение терапии рекомендуется и для пациентов, которые отказались от парентерального питания [1, 2].

Лиофилизат для приготовления раствора для подкожного введения (дети и подростки от 1 года до 17 лет): рекомендуемая доза такая же, как у взрослых пациентов (0,05 мг/кг массы тела 1 раз в сутки ежедневно), с объемом вводимого раствора по таблице соответствия массы тела ребенка (0,05 мл при массе тела 10–11 кг до 0,24 мл при массе тела 46–49 кг; при массе тела ≥50 кг — как у взрослых). Объем шприца для инъекций у детей должен быть 0,5 мл или меньше, с ценой деления 0,01 мл. Рекомендуемый период, после которого следует оценить эффективность терапии, — 6 месяцев непрерывной терапии; у детей младше 2 лет эффективность терапии рекомендуется оценивать через 12 недель терапии. Отсутствуют данные о применении препарата дольше 6 месяцев у детей [1, 2].

Дети младше 1 года: имеющиеся данные по безопасности и эффективности приведены в разделах фармакокинетики и НЛР, однако невозможно дать рекомендации по режиму дозирования в данной возрастной группе [1]; противопоказан в связи с отсутствием клинических данных по эффективности и безопасности [2].

Пациенты пожилого возраста: коррекции дозы у пациентов старше 65 лет не требуется [1, 2].

Пациенты с нарушением функции почек: коррекции дозы не требуется у взрослых пациентов или детей с нарушением функции почек легкой степени тяжести. Суточная доза должна быть снижена на 50% у взрослых пациентов или детей с нарушением функции почек средней степени тяжести и тяжелой степени (с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин) и терминальной стадией почечной недостаточности [1, 2].

Пациенты с нарушением функции печени: коррекции дозы не требуется у взрослых пациентов или детей с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести, учитывая результаты КИ тедуглутида у пациентов с печеночной недостаточностью класса В по классификации Чайлд-Пью. КИ у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени не проводилось [1, 2].

Способ применения. Препарат предназначен только для подкожного введения. Раствор препарата следует вводить подкожно 1 раз в сутки, ежедневно, чередуя участки инъекции в четырех квадрантах брюшной стенки. Если введение препарата в живот осложняется болевыми ощущениями, формированием рубцов или уплотнением ткани, для инъекции можно использовать область бедра. Не следует вводить препарат внутривенно или внутримышечно. Только для однократного применения [1, 2].

Инфекции и инвазии

Инфекции дыхательных путей (включая назофарингит, грипп, инфекции верхних и нижних дыхательных путей) — Очень часто

Гриппоподобное заболевание — Часто

Нарушения со стороны иммунной системы

Гиперчувствительность — Частота неизвестна

Нарушения метаболизма и питания

Снижение аппетита, перегрузка жидкостью (гиперволемия) — Часто

Психические нарушения

Чувство тревоги, бессонница — Часто

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Часто

Нарушения со стороны сердца

Застойная сердечная недостаточность (хроническая сердечная недостаточность) — Часто

Нарушения со стороны сосудов

Синкопе (обморок) — Нечасто

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Кашель, одышка — Часто

Желудочно-кишечные нарушения

Вздутие живота, боль в животе, тошнота, рвота — Очень часто

Колоректальный полип, стеноз толстой кишки, флатуленция (метеоризм), обструкция кишечника (непроходимость кишечника), стеноз протока поджелудочной железы, панкреатит (включая острый и хронический панкреатит), стеноз тонкой кишки — Часто

Желудочный полип, полип двенадцатиперстной кишки — Частота неизвестна

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Холецистит, острый холецистит — Часто

Общие нарушения и реакции в месте введения

Реакция в месте инъекции (гематома, эритема, боль, отечность/припухлость и кровоизлияние/кровотечение в месте инъекции) — Очень часто

Периферические отеки — Часто

Задержка жидкости — Частота неизвестна

Травмы, интоксикации и осложнения процедур

Осложнения со стороны желудочно-кишечной стомы — Очень часто

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10000, но <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Максимальная доза тедуглутида, которую изучали во время программы клинической разработки, составляла 86 мг/сутки в течение 8 дней. Неожиданных системных НЛР не наблюдалось [1, 2].

Лечение. В случае передозировки врач должен тщательно контролировать состояние пациента [1, 2].

Пероральные лекарственные препараты, требующие титрования дозы или с узким терапевтическим индексом

Фармакокинетических исследований взаимодействия тедуглутида с другими лекарственными препаратами не проводилось. Результаты исследования in vitro показали, что тедуглутид не ингибирует изоферменты системы цитохрома Р450, участвующие в метаболизме лекарственных средств.

Однако, учитывая фармакодинамический эффект тедуглутида (усиление всасывания в кишечнике за счет трофического действия на слизистую оболочку), существует возможность повышения абсорбции одновременно принимаемых лекарственных препаратов, что особенно значимо для препаратов, требующих титрования дозы или имеющих узкий терапевтический индекс.

Рекомендация: осуществлять тщательный клинический и, при необходимости, лабораторный контроль за пациентами, получающими сопутствующую терапию пероральными лекарственными препаратами, требующими титрования дозы или с узким терапевтическим индексом, из-за возможного увеличения их абсорбции на фоне терапии тедуглутидом.

Следует регистрировать каждый случай введения тедуглутида пациенту, записывая фамилию, имя, отчество пациента и номер серии препарата, чтобы сохранить связь между пациентом и введенным препаратом [1, 2].

Колоректальные полипы. До начала терапии тедуглутидом необходимо выполнить колоноскопию с удалением полипов. В течение первых 2 лет терапии рекомендуется ежегодно выполнять колоноскопию (или альтернативный метод визуализации). Далее колоноскопию рекомендуется выполнять не реже, чем 1 раз в 5 лет. Потребность в увеличении частоты наблюдения определяется по данным индивидуальной оценки пациентов (например, возраст, основное заболевание). При обнаружении полипа следует придерживаться текущих рекомендаций по наблюдению за полипами. В случае развития злокачественной опухоли терапию тедуглутидом следует прекратить [1, 2].

Желудочно-кишечная неоплазия, включая печень и желчевыводящие протоки. В исследовании канцерогенности тедуглутида на крысах доброкачественные опухоли были обнаружены в тонкой кишке и внепеченочных желчных протоках. Эти результаты не были подтверждены в КИ длительностью более одного года. При обнаружении неоплазии ее следует удалить. В случае развития злокачественной опухоли терапию тедуглутидом следует прекратить [1, 2].

Желчный пузырь и желчевыводящие протоки. В ходе КИ зарегистрированы случаи развития холецистита, холангита и желчекаменной болезни. При появлении симптомов заболевания желчного пузыря или желчных протоков необходимо повторно оценить необходимость продолжения терапии тедуглутидом [1, 2].

Заболевания поджелудочной железы. В ходе КИ зарегистрированы нежелательные явления со стороны поджелудочной железы, такие как хронический и острый панкреатит, стеноз протока поджелудочной железы, инфекция поджелудочной железы и повышение активности амилазы и липазы в крови. При развитии нежелательных реакций со стороны поджелудочной железы необходимо повторно оценить необходимость продолжения терапии тедуглутидом [1, 2].

Мониторинг тонкого кишечника, желчного пузыря и желчных протоков, поджелудочной железы. В соответствии с руководствами по терапии необходимо вести тщательное наблюдение за пациентами с СКК: мониторинг признаков и симптомов нарушения функции тонкой кишки, желчного пузыря и желчных протоков, поджелудочной железы и, при необходимости, проведение дополнительных лабораторных исследований и соответствующих методов визуализации [1, 2].

Непроходимость кишечника. В КИ зафиксированы случаи обструкции кишечника. В случае рецидива непроходимости кишечника необходимо повторно оценить необходимость продолжения терапии тедуглутидом [1, 2].

Перегрузка жидкостью и электролитный баланс. Чтобы избежать перегрузки жидкостью или обезвоживания, у пациентов, получающих терапию тедуглутидом, требуется тщательная корректировка парентеральной поддержки. Электролитный баланс и водный баланс следует тщательно контролировать на протяжении всего лечения, особенно во время первоначального терапевтического ответа и прекращения лечения. Перегрузка жидкостью наиболее часто развивалась в первые 4 недели терапии и уменьшалась со временем. В связи с повышенным всасыванием жидкости необходимо контролировать пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы (сердечная недостаточность, артериальная гипертензия), особенно в начале терапии. Пациенты должны сообщать врачу о внезапной прибавке массы тела, отеке лица и области голеностопных суставов и/или одышке. При выраженном ухудшении заболевания сердечно-сосудистой системы необходимо повторно оценить необходимость продолжения терапии тедуглутидом [1, 2].

Обезвоживание. Пациенты с СКК подвержены обезвоживанию, которое может привести к острой почечной недостаточности. Пациентам, получающим тедуглутид, следует осторожно уменьшать парентеральное питание и не прекращать его применение резко. После уменьшения парентерального питания необходимо оценить объем жидкости у пациента и, если потребуется, провести соответствующую коррекцию [1, 2].

Особые клинические состояния. Применение тедуглутида не изучали у пациентов с тяжелыми, клинически нестабильными сопутствующими заболеваниями (например, заболеваниями сердечно-сосудистой, дыхательной, почечной, эндокринной, печеночной систем, ЦНС или инфекционными заболеваниями), а также у пациентов со злокачественными новообразованиями за последние 5 лет. Следует соблюдать осторожность при назначении тедуглутида этим пациентам [1, 2].

Нарушения функции печени. Исследований применения тедуглутида у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени не проводилось. Согласно полученным данным, не требуется ограничивать применение препарата у пациентов с нарушением функции печени средней тяжести [1, 2].

Прекращение терапии. Из-за риска развития дегидратации необходимо осторожно прекращать терапию тедуглутидом [1, 2].

Дети. Смотрите также общие предостережения, указанные для взрослых пациентов в данном разделе. До начала применения тедуглутида всем детям и подросткам необходимо выполнить анализ кала на скрытую кровь. При наличии крови в стуле неясной этиологии следует провести колоноскопию/сигмоидоскопию. Последующее исследование кала на скрытую кровь следует выполнять ежегодно у всех детей и подростков на фоне применения тедуглутида. Проведение колоноскопии/сигмоидоскопии рекомендуется всем детям и подросткам после 1 года лечения, а затем не реже чем 1 раз в 5 лет по мере продолжения терапии, а также в случае нового или необъяснимого желудочно-кишечного кровотечения [1, 2].

Тедуглутид оказывает несущественное (незначительное) влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Однако в КИ тедуглутида наблюдались обморочные состояния. Данные нежелательные реакции могут влиять на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами [1, 2].