Теклистамаб (Teclistamab)

Механизм действия. Теклистамаб представляет собой полноразмерное биспецифическое антитело IgG4-PAA, мишенью которого является рецептор CD3, экспрессируемый на поверхности T-лимфоцитов, и антиген созревания B-лимфоцитов (BCMA), экспрессируемый на поверхности злокачественных клеток множественной миеломы В-клеточного ростка, а также на поздних стадиях B-лимфоцитов и плазматических клеток. Благодаря двум различным мишеням связывания теклистамаб может привлекать CD3+ T-лимфоциты в непосредственную близость к BCMA+ клеткам, что вызывает активацию T-лимфоцитов с последующим лизисом и гибелью BCMA+ клеток, опосредованными секретируемым перфорином и различными гранзимами, которые хранятся в секреторных пузырьках цитотоксических T-лимфоцитов. Этот эффект развивается безотносительно специфичности по отношению к Т-клеточным рецепторам и независимо от молекул главного комплекса гистосовместимости (MHC) I класса на поверхности антигенпрезентирующих клеток.

Фармакодинамические эффекты. В течение первого месяца терапии наблюдались активация T-лимфоцитов, перераспределение T-лимфоцитов, уменьшение числа B-лимфоцитов и индукция цитокинов в сыворотке. В течение одного месяца терапии теклистамабом у большинства пациентов, ответивших на лечение, отмечалось снижение содержания растворимого BCMA, при этом у пациентов с более выраженным ответом на теклистамаб наблюдалось более значительное снижение содержания растворимого BCMA. Клиническая эффективность и безопасность. Эффективность монотерапии препаратом Теквэйли изучалась у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломой в рамках проводимого в единственной группе, открытого, многоцентрового исследования I/II фазы (MajesTEC-1). В исследовании участвовали пациенты, ранее получившие не менее 3 предшествующих линий терапии, включая ингибитор протеасом, иммуномодулирующий препарат и моноклональное антитело к CD38. Из исследования исключались пациенты с инсультом или судорогами в предшествующие 6 месяцев, функциональным статусом ≥2 по ECOG, плазмоклеточным лейкозом, активным поражением ЦНС или клиническими проявлениями поражения мозговых оболочек вследствие множественной миеломы, а также с активными или документированными в анамнезе аутоиммунными заболеваниями (за исключением витилиго, сахарного диабета типа 1 и предшествующего аутоиммунного тиреоидита). Пациенты получали препарат по схеме постепенного повышения доз (0,06 мг/кг и 0,3 мг/кг подкожно) с последующим переходом на поддерживающую дозу 1,5 мг/кг подкожно 1 раз в неделю вплоть до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности; пациенты с полным ответом или лучше в течение как минимум 6 месяцев переводились на введение 1 раз каждые две недели. После каждого введения в рамках схемы постепенного повышения доз пациенты госпитализировались для мониторинга продолжительностью не менее 48 часов. В популяцию оценки эффективности были включены 165 пациентов (медиана возраста 64 года, 15% ≥75 лет; 58% мужчины; 81% европеоидная раса). Медиана числа предшествующих линий терапии составила 5 (диапазон 2–14); 78% пациентов были рефрактерны к 3 классам препаратов (ингибитор протеасом, иммуномодулирующий препарат, антитело к CD38). Согласно оценке независимого экспертного комитета (IRC) по критериям IMWG 2016 г., общая частота ответов (сПО+ПО+ОХЧО+ЧО) составила 63,0% (95% ДИ 55,2–70,4%), включая строгий полный ответ у 32,7% и полный ответ у 6,7% пациентов. Медиана длительности ответа составила 18,4 месяца (95% ДИ от 14,9; верхняя граница не оценена). Медиана времени до первого ответа составила 1,2 месяца. Частота отрицательного статуса по минимальной остаточной болезни (МОБ, порог 10⁻⁵) среди всех пролеченных пациентов составила 26,7%, среди достигших ПО или сПО — 46,2%. По результатам обновленного анализа (медиана наблюдения 30,6 месяца у ответивших пациентов) доля пациентов с сПО возросла до 38,8%, медиана длительности ответа составила 24,0 месяца.

Всасывание. После подкожного введения в диапазоне доз от 0,08 мг/кг до 3 мг/кг фармакокинетика теклистамаба приблизительно пропорциональна введенной дозе. Средняя биодоступность при подкожном введении составила 72%. Медиана времени достижения максимальной концентрации в сыворотке (Tmax) после первой и тринадцатой еженедельных инъекций в поддерживающей дозе составила 139 (19–168) часов и 72 (24–168) часа соответственно. Девяносто процентов равновесной экспозиции достигается после 12 еженедельных инъекций в поддерживающей дозе. Средний коэффициент кумуляции с первой по тринадцатую еженедельную инъекцию в поддерживающей дозе 1,5 мг/кг составил 4,2 раза для Cmax, 4,1 раза для Ctrough и 5,3 раза для AUCtau. Параметры фармакокинетики теклистамаба для 13-го еженедельного введения в поддерживающей дозе 1,5 мг/кг: Cmax 23,8 мкг/мл (CV 55%), Ctrough 21,1 мкг/мл (CV 63%), AUCtau 3838 мкг·ч/мл (CV 57%).

Распределение. Средний объем распределения составил 5,63 л (CV 29%).

Биотрансформация. Отдельных исследований путей метаболизма теклистамаба не проводилось. Как и другие терапевтические белки, теклистамаб предположительно подвергается катаболизму (протеолитической деградации до пептидов и аминокислот).

Элиминация. Клиренс теклистамаба снижается с течением времени; среднее максимальное снижение клиренса от исходного уровня до тринадцатой еженедельной инъекции в поддерживающей дозе составило 40,8% (CV 56%). Средний геометрический клиренс после тринадцатой еженедельной инъекции в поддерживающей дозе составляет 0,472 л/сут (CV 64%). У пациентов, прекративших терапию после тринадцатой еженедельной инъекции в поддерживающей дозе, ожидаемая медиана времени до 50% снижения концентрации теклистамаба относительно Cmax составляет 15 (5–95 процентили: 7–33) дней после Tmax, а до 97% снижения — 69 (32–163) дней после Tmax. Концентрации теклистамаба в сыворотке не зависели от наличия растворимого BCMA.

Особые группы. Возраст (24–84 года) и пол не оказывали влияния на фармакокинетику теклистамаба. Формальных исследований у пациентов с почечной недостаточностью не проводилось; почечная недостаточность легкой степени (60 ≤ рСКФ < 90 мл/мин/1,73 м²) или средней степени (30 ≤ рСКФ < 60 мл/мин/1,73 м²) не оказывали значимого влияния на фармакокинетику; данные по тяжелой почечной недостаточности ограничены. Формальных исследований у пациентов с печеночной недостаточностью не проводилось; печеночная недостаточность легкой степени не оказывала значимого влияния на фармакокинетику; данные по печеночной недостаточности средней и тяжелой степени отсутствуют. Фармакокинетика у детей в возрасте до 18 лет не изучена.

• Монотерапия у взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломой, которые получили по крайней мере три предшествующих линии терапии, включавшей иммуномодулирующий препарат, ингибитор протеасом и антитело к CD38, и у которых наблюдалось прогрессирование заболевания на фоне предшествующей терапии (Раствор для подкожного введения)

• Гиперчувствительность к теклистамабу.

• Пациенты с активной инфекцией (схему постепенного повышения доз не проводить, см. разд. 18).
• Пациенты, у которых после предшествующего введения отмечался СВЦ степени 2 или выше, либо синдром ICANS степени 2 или выше.
• Пациенты с положительным серологическим статусом на вирус гепатита B (риск реактивации).
• Пациенты с нейтропенией.
• Пациенты, получающие сопутствующую терапию субстратами изоферментов CYP450 с узким терапевтическим индексом (например, циклоспорином) (см. разд. 21).
• Пациенты с тяжелой почечной недостаточностью (данные ограничены).
• Пациенты с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени (данные отсутствуют).

Контрацепция. Перед началом терапии препаратом Теквэйли у женщин с детородным потенциалом следует подтвердить отсутствие беременности. Женщинам с детородным потенциалом следует соблюдать эффективную контрацепцию во время терапии и на протяжении по крайней мере 5 месяцев после завершающего введения. Пациенты мужского пола, половые партнеры которых обладают детородным потенциалом, должны соблюдать эффективную контрацепцию во время терапии и на протяжении по крайней мере 3 месяцев после завершающего введения теклистамаба.

Беременность. Данные о применении теклистамаба у беременных женщин, как и данные, полученные на животных, отсутствуют. Человеческий IgG после первого триместра беременности проникает через плаценту; теклистамаб, представляющий собой гуманизированное антитело на основе IgG4, потенциально может передаваться от матери развивающемуся плоду. Теквэйли не рекомендуется применять у беременных женщин. В связи с гипогаммаглобулинемией, сопровождающей применение препарата, следует рассмотреть вопрос об измерении уровней иммуноглобулина у новорожденных, матери которых получают препарат Теквэйли.

Лактация. Неизвестно, проникает ли теклистамаб в молоко человека или животных, а также влияет ли он на находящихся на грудном вскармливании младенцев или на выработку молока. Учитывая потенциальную возможность серьезных нежелательных реакций у младенцев, пациентам следует рекомендовать воздерживаться от грудного вскармливания во время терапии и на протяжении по крайней мере 5 месяцев после завершающего введения.

Данные о влиянии теклистамаба на фертильность отсутствуют. Влияние теклистамаба на мужскую и женскую фертильность в исследованиях у животных не изучалось.

Общие положения. Терапия препаратом Теквэйли должна назначаться и проводиться под контролем врачей, имеющих опыт лечения множественной миеломы. Препарат должен вводиться медицинским работником, в распоряжении которого находится соответствующим образом обученный медицинский персонал и надлежащее медицинское оборудование для оказания помощи в случае тяжелых реакций, включая синдром высвобождения цитокинов (СВЦ). Доза рассчитывается на основании фактической массы тела и вводится только подкожно.

Схема постепенного повышения доз. Терапию следует начинать согласно схеме постепенного повышения доз с целью снижения частоты и тяжести СВЦ. Схему постепенного повышения доз не следует проводить у пациентов с активными инфекциями.

Терапию следует проводить вплоть до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. Дозы для отдельных диапазонов массы тела и объемы инъекций рассчитываются по таблицам, приведенным в ОХЛП (объем однократной инъекции не должен превышать 2,0 мл; при необходимости большего объема — вводить несколькими шприцами).

Премедикация. За 1–3 часа до каждого введения в рамках схемы постепенного повышения доз необходимо применять: кортикостероид (дексаметазон 16 мг внутрь или внутривенно), антигистаминный препарат (дифенгидрамин 50 мг внутрь или внутривенно, либо эквивалент), жаропонижающий препарат (парацетамол 650–1000 мг внутрь или внутривенно, либо эквивалент). Премедикация также может потребоваться перед последующими введениями у пациентов, которым повторно проводится схема постепенного повышения доз вследствие приостановки терапии, либо у которых развился СВЦ после предшествующего введения. Перед началом терапии следует рассмотреть вопрос о противовирусной профилактике реактивации вируса опоясывающего герпеса согласно локальным протоколам.

Возобновление терапии после приостановки.

Перед каждым введением после приостановки следует провести премедикацию и надлежащий мониторинг. Снижение доз препарата Теквэйли не рекомендуется.

Действия при развитии нежелательных реакций.

Тактика лечения СВЦ (тоцилизумаб и кортикостероиды, по классификации ASTCT).

Тактика лечения ICANS (по классификации ASTCT).

Во всех степенях ICANS следует рассмотреть вопрос о применении противосудорожных препаратов без седативного эффекта (например, леветирацетама) для профилактики судорог и консультации невролога/иных специалистов.

Способ применения. Необходимый объем препарата вводится в подкожную клетчатку живота (предпочтительная область инъекции) либо, в качестве альтернативы, в подкожную клетчатку других локализаций (например, бедра). При необходимости нескольких инъекций их выполняют на расстоянии не менее 2 см друг от друга; инъекции не проводят в область татуировок, рубцов, а также в участки с покраснением, кровоподтеками, болезненностью, уплотнениями либо нарушением целостности кожи.

Особые группы пациентов. Пожилые пациенты: коррекция дозы не требуется. Пациенты с нарушением функции почек легкой или средней степени: коррекция дозы не требуется. Пациенты с нарушением функции печени легкой степени: коррекция дозы не требуется. Дети до 18 лет: препарат для лечения множественной миеломы у детей не применяется.

Инфекции и инвазии

Пневмония — Очень часто

Сепсис — Часто

COVID-19 — Очень часто

Инфекция верхних дыхательных путей — Очень часто

Воспаление подкожной клетчатки — Часто

Инфекция мочевыводящих путей — Очень часто

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия — Нечасто

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Нейтропения — Очень часто

Фебрильная нейтропения — Часто

Тромбоцитопения — Очень часто

Лимфопения — Очень часто

Анемия — Очень часто

Лейкопения — Очень часто

Гипофибриногенемия — Часто

Нарушения со стороны иммунной системы

Синдром высвобождения цитокинов — Очень часто

Гипогаммаглобулинемия — Очень часто

Нарушения метаболизма и питания

Гиперамилаземия — Часто

Гиперкалиемия — Часто

Гиперкальциемия — Очень часто

Гипонатриемия — Часто

Гипокалиемия — Очень часто

Гипокальциемия — Часто

Гипофосфатемия — Очень часто

Гипоальбуминемия — Часто

Гипомагниемия — Очень часто

Снижение аппетита — Очень часто

Гипогликемия — Часто

Нарушения со стороны нервной системы

Синдром нейротоксичности, ассоциированный с иммунными эффекторными клетками (ICANS) — Часто

Энцефалопатия — Часто

Периферическая нейропатия — Очень часто

Головная боль — Очень часто

Нарушения со стороны сосудов

Кровотечение — Очень часто

Гипертензия — Очень часто

Гипотензия — Очень часто

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Гипоксия — Часто

Одышка — Очень часто

Кашель — Очень часто

Желудочно-кишечные нарушения

Диарея — Очень часто

Боль в животе — Очень часто

Рвота — Очень часто

Тошнота — Очень часто

Запор — Очень часто

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Скелетно-мышечная боль — Очень часто

Мышечные спазмы — Очень часто

Общие нарушения и реакции в месте введения

Повышение температуры тела — Очень часто

Реакция в области инъекции — Очень часто

Боль — Очень часто

Отек — Очень часто

Утомляемость — Очень часто

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение активности трансаминаз (АЛТ, АСТ) — Часто

Повышение активности щелочной фосфатазы в крови — Очень часто

Повышение активности гамма-глутамилтрансферазы — Часто

Лабораторные и инструментальные данные

Повышение креатинина в крови — Часто

Повышение активности липазы — Часто

Удлинение активированного частичного тромбопластинового времени — Часто

Повышение международного нормализованного отношения — Часто

Классификация частот: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100), редко (≥1/10000, но <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно). Данные основаны на исследовании MajesTEC-1 (N=165, монотерапия в рекомендуемом режиме дозирования).

Симптомы. Максимальная переносимая доза теклистамаба не установлена. В клинических исследованиях применялись дозы вплоть до 6 мг/кг.

Лечение. В случае передозировки следует проводить мониторинг на предмет каких-либо проявлений или симптоматики нежелательных реакций и немедленно начинать надлежащее симптоматическое лечение.

Исследования лекарственного взаимодействия теклистамаба не проводились.

Субстраты изоферментов CYP450 с узким терапевтическим индексом

Первоначальное высвобождение цитокинов, связанное с началом терапии препаратом Теквэйли, может привести к подавлению активности изоферментов CYP450. Наиболее высокий риск взаимодействия ожидается в период от начала схемы постепенного повышения доз и до истечения 7 суток после первого введения поддерживающей дозы, либо во время эпизода СВЦ. В этот период у пациентов, получающих сопутствующую терапию препаратами, являющимися субстратами CYP450 с узким терапевтическим индексом (например, циклоспорином), следует проводить мониторинг токсичности или концентраций лекарственных препаратов и по мере необходимости корректировать дозу сопутствующего препарата.

Живые вакцины

Безопасность иммунизации живыми вирусными вакцинами во время или после терапии препаратом Теквэйли не изучена. Вакцинация живыми вирусными вакцинами не рекомендуется на протяжении по крайней мере 4 недель до начала терапии, во время терапии и на протяжении по крайней мере 4 недель после ее окончания, поскольку во время терапии может быть ослаблен иммунный ответ на вакцинацию.

Миелоидные факторы роста

Применение миелоидных факторов роста, в особенности гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (ГМ-КСФ), потенциально может усиливать симптоматику СВЦ; во время СВЦ их применения следует избегать.

Прослеживаемость. Для улучшения прослеживаемости биологических лекарственных препаратов необходимо записывать торговое наименование и номер серии введенного препарата.

Синдром высвобождения цитокинов (СВЦ). У пациентов, получающих препарат Теквэйли, может развиваться СВЦ, включая реакции, представляющие угрозу для жизни или приводящие к смерти. Клинические проявления могут включать лихорадку, гипоксию, озноб, гипотензию, тахикардию, головную боль и повышение активности печеночных ферментов; осложнения, представляющие потенциальную угрозу для жизни, могут включать нарушение функции сердца, респираторный дистресс-синдром взрослых, неврологическую токсичность, почечную и/или печеночную недостаточность, а также ДВС-синдром. Для снижения риска СВЦ терапию начинают согласно схеме постепенного повышения доз с премедикацией перед каждым введением в её рамках. Пациентов, которым проводится схема постепенного повышения доз, либо у которых ранее имелся СВЦ степени 2 и выше, следует проинструктировать оставаться поблизости от лечебного учреждения и проводить ежедневный мониторинг на протяжении 48 часов. При первых признаках СВЦ следует немедленно оценить необходимость госпитализации, проводить поддерживающую терапию, применять тоцилизумаб и/или кортикостероиды согласно степени тяжести (см. разд. 18); применения миелоидных факторов роста во время СВЦ следует избегать.

Неврологическая токсичность, включая ICANS. После терапии развивались серьезные или представляющие угрозу для жизни проявления неврологической токсичности, включая синдром нейротоксичности, ассоциированный с иммунными эффекторными клетками (ICANS). Пациентов следует наблюдать на предмет клинических проявлений неврологической токсичности во время терапии и проводить надлежащее лечение (см. разд. 18). Учитывая риск угнетения уровня сознания при ICANS, пациентам следует рекомендовать воздерживаться от управления транспортными средствами и работы со сложными механизмами во время схемы постепенного повышения доз и в течение 48 часов после ее завершения, а также при появлении любой новой неврологической симптоматики (см. разд. 25).

Инфекции. Описаны случаи тяжелых, представляющих угрозу для жизни или приводящих к смерти инфекций, включая новые и реактивированные вирусные инфекции. За пациентами следует проводить мониторинг на предмет клинических проявлений инфекций и проводить антимикробную профилактику согласно локальным протоколам. У пациентов с активной инфекцией схему постепенного повышения доз не проводят. Также отмечалась прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ), способная приводить к летальному исходу; при подозрении на ПМЛ лечение следует приостановить и инициировать диагностическое обследование, при подтвержденном диагнозе — отменить терапию.

Реактивация вируса гепатита B. У пациентов, получавших лекарственные препараты, действующие в отношении B-лимфоцитов, может произойти реактивация вируса гепатита B, в отдельных случаях с исходом в фульминантный гепатит, печеночную недостаточность и смерть. У пациентов с положительным серологическим статусом на вирус гепатита B следует проводить мониторинг во время терапии и на протяжении 6 месяцев после ее окончания.

Гипогаммаглобулинемия. Сообщалось о случаях гипогаммаглобулинемии; следует проводить мониторинг уровней иммуноглобулинов. Для лечения гипогаммаглобулинемии у 39% пациентов проводилась терапия иммуноглобулинами внутривенно или подкожно; следует рассматривать профилактику инфекций, профилактическое применение антибиотиков/противовирусных препаратов и заместительную терапию иммуноглобулинами согласно локальным протоколам.

Вакцины. Во время терапии может быть ослаблен иммунный ответ на вакцинацию. Безопасность иммунизации живыми вирусными вакцинами не изучена; такая вакцинация не рекомендуется в течение как минимум 4 недель до начала терапии, во время нее и в течение как минимум 4 недель после ее окончания.

Нейтропения. Описаны случаи нейтропении и фебрильной нейтропении. Следует проводить мониторинг показателей общего клинического анализа крови в начале и периодически во время терапии, а также мониторинг на предмет признаков инфекции у пациентов с нейтропенией.

Препарат Теквэйли оказывает выраженное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Учитывая потенциальную возможность развития синдрома ICANS, у пациентов повышен риск угнетения уровня сознания. Пациентам следует дать указание избегать управления транспортными средствами и работы со сложными или потенциально опасными механизмами во время и на протяжении 48 часов после завершения схемы постепенного повышения доз, а также при появлении любой новой неврологической симптоматики.