Талкветамаб (Talquetamab)

Механизм действия. Талкветамаб (известный также как JNJ-64407564) — гуманизированное биспецифическое антитело класса иммуноглобулин G4-пролин, аланин, аланин (IgG4-PAA), направленное против члена D группы 5 семейства C рецепторов, сопряженных с G-белком (GPRC5D), на клетках множественной миеломы и против рецепторов кластера дифференциации 3 (CD3) на T-лимфоцитах. Талкветамаб способствует усилению опосредованной T-лимфоцитами цитотоксичности путем привлечения экспрессирующих CD3 T-лимфоцитов к клеткам, экспрессирующим GPRC5D. Это вызывает активацию T-лимфоцитов и последующий лизис экспрессирующих GPRC5D клеток, который опосредован перфорином и различными гранзимами, хранящимися в секреторных пузырьках цитотоксических T-лимфоцитов. Поскольку экспрессия GPRC5D на плазматических клетках минимальна, а на B-лимфоцитах и предшественниках B-лимфоцитов она не выявляется, талкветамаб преимущественно воздействует именно на клетки множественной миеломы.

Фармакодинамические эффекты. В течение первого месяца терапии талкветамабом наблюдается активация и перераспределение T-лимфоцитов, а также индукция цитокинов сыворотки.

Клиническая эффективность и безопасность. Эффективность монотерапии изучалась у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломой в открытом многоцентровом исследовании MMY1001 (MonumenTAL-1), проводившемся в единственной группе. В исследование набирались пациенты, ранее получавшие по крайней мере три предшествующих класса терапии, включая ингибитор протеасом, иммуномодулирующий препарат и моноклональное антитело к CD38.

Среди 143 пациентов, получавших талкветамаб в дозе 0,4 мг/кг 1 раз в неделю, медиана возраста составила 67 лет (диапазон: 46–86), медиана числа ранее проведенных линий терапии — 5 (диапазон: 2–13). У 94% пациентов имелась рефрактерность к последней терапии, у 74% — рефрактерность к ингибитору протеасом, иммуномодулирующему препарату и антителу к CD38.

Среди 145 пациентов, получавших талкветамаб в дозе 0,8 мг/кг 1 раз в 2 недели, медиана возраста составила 67 лет (диапазон: 38–84), медиана числа ранее проведенных линий терапии — 5 (диапазон: 2–17). У 94% пациентов имелась рефрактерность к последней терапии, у 69% — рефрактерность к ингибитору протеасом, иммуномодулирующему препарату и антителу к CD38.

При режиме 0,8 мг/кг 1 раз в 2 недели общая частота ответов составила 71,7% (95% ДИ 63,7–78,9), в том числе строгие полные ответы 29,7%, полные ответы 9,0%, очень хорошие частичные ответы 22,1%, частичные ответы 11,0%. Медиана времени до первого ответа составила 1,3 месяца (диапазон 0,2–9,2). При медиане продолжительности наблюдения 12,7 месяца ответ сохранялся в течение как минимум 9 месяцев по оценкам у 76,3% пациентов. Частота отрицательного статуса минимальной остаточной болезни среди всех получавших терапию пациентов составила 29,7%. Результаты по общей частоте ответов оставались единообразными во всех заранее определенных подгруппах, в том числе независимо от числа ранее проведенных линий терапии, рефрактерности к ранее проводившейся терапии, а также от исходного уровня цитогенетического риска.

Иммуногенность. Антитела к талкветамабу были сформированы у 130 из 363 пациентов (35,8%), получавших талкветамаб подкожно в виде монотерапии в дозе 0,4 мг/кг 1 раз в неделю или 0,8 мг/кг 1 раз в 2 недели. Частота выявления связанных с терапией нейтрализующих антител составляла 18,2% (66/363). Клинически значимого влияния антител к талкветамабу на параметры фармакокинетики, безопасность или эффективность не выявлено.

Всасывание. Согласно популяционной модели фармакокинетики, типичное значение биодоступности талкветамаба составило 62% при подкожном введении относительно внутривенного. Продемонстрирована примерная дозопропорциональность фармакокинетики после подкожного введения в диапазоне доз от 0,005 до 0,8 мг/кг 1 раз в неделю и в диапазоне от 0,8 до 1,2 мг/кг 1 раз в 2 недели.

При режиме 0,4 мг/кг 1 раз в неделю медиана T(max) после 1-го и 7-го введений в терапевтических дозах составила 3 (1–8) дня и 2 (1–6) дней соответственно; Cmax — 1568 ± 1185 нг/мл и 3799 ± 2411 нг/мл; Ctrough — 178 ± 124 нг/мл и 2548 ± 1308 нг/мл; AUCtau — 178 101 ± 130 802 нг·ч/мл и 607 297 ± 371 399 нг·ч/мл. Средний коэффициент кумуляции между первым и седьмым еженедельными введениями составил 3,9 раза для Cmax и 4,5 раза для AUCtau.

При режиме 0,8 мг/кг 1 раз в 2 недели медиана Tmax после 1-го и 5-го введений составила 3 (2–14) дня и 3 (1–8) дня соответственно; Cmax — 2507 ± 1568 нг/мл и 4161 ± 2021 нг/мл; Ctrough — 597 ± 437 нг/мл и 1831 ± 841 нг/мл; AUCtau — 675 764 ± 399 680 нг·ч/мл и 1 021 059 ± 383 417 нг·ч/мл. Средний коэффициент кумуляции между первым и пятым введениями составил 2,3 раза для Cmax и 2,2 раза для AUCtau.

Распределение. Согласно популяционной фармакокинетической модели, типичное значение объема распределения составило 4,3 л (22% коэффициента вариации) для центрального компартмента и 5,8 л (83% коэффициента вариации) для периферического компартмента.

Биотрансформация. Талкветамаб является белковой молекулой; данные о метаболизме с участием изоферментов системы цитохрома P450 в источниках не приведены.

Элиминация. Продемонстрирован как линейный независимый от времени, так и зависимый от времени клиренс талкветамаба. Типичное значение общего клиренса составляет 2,08 л/сут при начале терапии и 1,06 л/сут в равновесном состоянии у участников с подтипом миеломы IgG и I стадией по ISS. На долю зависимого от времени клиренса приходилось 48,8% от общего клиренса на момент начала терапии с последующим экспоненциальным снижением до менее 5% примерно к неделе 16. Профиль зависимости концентраций от времени на неделе 16 предположительно должен достигать 90% от равновесных концентраций при обоих режимах введения. Медиана периода полувыведения в терминальной фазе составила 7,56 дня при начале терапии и 12,2 дня в равновесном состоянии.

Особые группы пациентов.

• Раса или этническая принадлежность, пол и масса тела (диапазон: от 40 до 143 кг) не оказывали клинически значимого влияния на фармакокинетику талкветамаба.
• Возраст (в диапазоне от 33 до 86 лет) не оказывал влияния на фармакокинетику талкветамаба; данные у пациентов 85 лет и старше ограничены.
• Формальных исследований у пациентов с нарушением функции почек не проводилось. Нарушение функции почек легкой степени (60 мл/мин/1,73 м² ≤ рСКФ < 90 мл/мин/1,73 м²) или средней степени (30 мл/мин/1,73 м² ≤ рСКФ < 60 мл/мин/1,73 м²) не оказывало значительного влияния на фармакокинетику талкветамаба. Данные по пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени отсутствуют.
• Формальных исследований у пациентов с нарушением функции печени не проводилось. Нарушение функции печени легкой степени по классификации Национального онкологического института (NCI) не оказывало значительного влияния на фармакокинетику талкветамаба. Данные по пациентам с нарушением функции печени средней степени ограничены (N=2), данные по пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени отсутствуют.
• Фармакокинетика талкветамаба у детей в возрасте 17 лет и младше не изучена.

• Гиперчувствительность к талкветамабу.

• Пациенты с синдромом высвобождения цитокинов степени 3 или выше в анамнезе, возникшим при применении T-клеточной терапии с химерным антигенным рецептором (CAR) или других активаторов T-лимфоцитов (такие пациенты исключались из клинических исследований; нельзя исключить влияния на безопасность терапии).

• Пациенты с поражением центральной нервной системы, вызванным миеломой, или с другими клинически значимыми патологиями ЦНС (данные отсутствуют, потенциальный риск развития синдрома нейротоксичности, ассоциированного с иммунными эффекторными клетками).

• Пациенты с активной инфекцией (в фазу постепенного повышения дозы препарат не вводят).

• Пациенты с нарушением функции печени средней или тяжелой степени (данные ограничены или отсутствуют).

• Пациенты с нарушением функции почек тяжелой степени (данные отсутствуют).

• Пациенты в возрасте 85 лет и старше (данные ограничены).

Беременность. Данные о применении талкветамаба у беременных женщин, как и полученные на животных данные, которые позволили бы оценить риск применения во время беременности, отсутствуют. Известно, что человеческий IgG после первого триместра беременности проникает через плаценту, в связи с чем талкветамаб потенциально может передаваться от матери плоду, находящемуся в процессе развития. Влияние талкветамаба на развитие плода неизвестно. На основании механизма действия талкветамаб потенциально может причинить вред здоровью плода при его применении у беременных женщин. Беременных женщин следует проконсультировать по поводу возможного риска для плода. Талкветамаб не рекомендуется применять у беременных женщин, а также у женщин с детородным потенциалом, не использующих средства контрацепции.

Лактация. Неизвестно, проникает ли талкветамаб в молоко человека или животных, а также влияет ли он на младенцев, которые находятся на грудном вскармливании, или на выработку молока. Учитывая потенциальную возможность серьезных нежелательных реакций у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, пациентам следует рекомендовать воздерживаться от грудного вскармливания во время терапии и на протяжении по крайней мере 3 месяцев после завершающего введения талкветамаба.

Контрацепция. Перед началом терапии у женщин с детородным потенциалом следует подтвердить отсутствие или наличие беременности. Женщинам с детородным потенциалом следует соблюдать эффективную контрацепцию во время терапии и на протяжении по крайней мере 3 месяцев после завершающего введения талкветамаба. Пациентам мужского пола, половые партнеры которых обладают детородным потенциалом, следует соблюдать эффективную контрацепцию во время терапии и на протяжении по крайней мере 3 месяцев после завершающего введения талкветамаба.

Данные о влиянии талкветамаба на фертильность отсутствуют. Влияние талкветамаба на мужскую и женскую фертильность в исследованиях у животных не изучалось. Исследований оценки эффектов талкветамаба в отношении фертильности не проводилось.

Общие требования. Терапия должна назначаться и проводиться под контролем врачей, имеющих опыт лечения множественной миеломы. Препарат должен вводиться медицинским работником. В доступности должны быть соответствующим образом обученный медицинский персонал и надлежащее медицинское оборудование для оказания помощи в случае возникновения тяжелых реакций, включая синдром высвобождения цитокинов (СВЦ) и синдром нейротоксичности, ассоциированный с иммунными эффекторными клетками (ICANS). Перед каждым введением во время фазы постепенного повышения дозы следует проводить премедикацию.

• Схема с еженедельным введением (фаза постепенного повышения дозы, step-up): День 1 — 0,01 мг/кг; День 3 — 0,06 мг/кг; День 5 — 0,4 мг/кг. Далее фаза лечения — 0,4 мг/кг один раз в неделю.
• Схема с введением один раз в 2 недели (фаза постепенного повышения дозы, step-up): День 1 — 0,01 мг/кг; День 3 — 0,06 мг/кг; День 5 — 0,4 мг/кг; День 7 — 0,8 мг/кг. Далее фаза лечения — 0,8 мг/кг один раз в 2 недели.

Интервалы между введениями. Дозу фазы постепенного повышения можно ввести через 2–4 дня после предшествующей дозы; максимальный интервал составляет до 7 дней после предшествующей дозы (если это необходимо для разрешения нежелательных реакций). В фазе лечения необходим минимум 6-дневный интервал между инъекциями 1 раз в неделю и минимум 12-дневный интервал между инъекциями 1 раз в 2 недели. Дозы рассчитываются на основании фактической массы тела.

Наблюдение после введения. Пациентов следует проинструктировать о том, чтобы они оставались недалеко от медицинского учреждения; за ними нужно наблюдать в течение 48 часов после введения всех инъекций в фазу постепенного повышения дозы для выявления признаков и симптомов СВЦ и ICANS.

Премедикация (обязательна перед каждым введением в фазу постепенного повышения дозы). За 1–3 часа до каждого введения с целью снижения риска СВЦ необходимо применять: кортикостероид (дексаметазон в дозе 16 мг внутрь или внутривенно, либо эквивалент); антигистаминный препарат (дифенгидрамин в дозе 50 мг внутрь или внутривенно, либо эквивалент); жаропонижающий препарат (парацетамол в дозе 650–1000 мг внутрь или внутривенно, либо эквивалент). У пациентов, у которых в фазу постепенного повышения дозы потребовались повторные инъекции вследствие приостановки терапии, а также у пациентов с СВЦ применение препаратов для премедикации может потребоваться и перед последующими введениями.

Профилактика инфекций. Перед началом терапии следует рассмотреть вопрос о необходимости профилактики инфекций в соответствии с руководствами, принятыми в конкретном лечебном учреждении.

Перевод на схему один раз в 2 недели. Для пациентов, получающих талкветамаб по схеме с еженедельным введением в дозе 0,4 мг/кг массы тела, в случае достижения адекватного клинического ответа, подтвержденного по крайней мере при двух последовательных оценках заболевания, может быть рассмотрена возможность перевода на схему с введением один раз в две недели в дозе 0,8 мг/кг массы тела.

Продолжительность терапии. Лечение следует продолжать до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

Возобновление терапии после приостановки (схема с еженедельным введением). Последняя доза 0,01 мг/кг и более 7 дней перерыва — возобновить терапию в дозе 0,01 мг/кг. Последняя доза 0,06 мг/кг: 8–28 дней — повторно ввести дозу 0,06 мг/кг; более 28 дней — возобновить в дозе 0,01 мг/кг. Последняя доза 0,4 мг/кг: 8–35 дней — повторно ввести дозу 0,4 мг/кг; 36–56 дней — возобновить в дозе 0,06 мг/кг; более 56 дней — возобновить в дозе 0,01 мг/кг.

Возобновление терапии после приостановки (схема с введением один раз в 2 недели). Последняя доза 0,01 мг/кг и более 7 дней перерыва — возобновить терапию в дозе 0,01 мг/кг. Последняя доза 0,06 мг/кг: 8–28 дней — повторно ввести дозу 0,06 мг/кг; более 28 дней — возобновить в дозе 0,01 мг/кг. Последняя доза 0,4 мг/кг: 8–35 дней — повторно ввести дозу 0,4 мг/кг; 36–56 дней — возобновить в дозе 0,06 мг/кг; более 56 дней — возобновить в дозе 0,01 мг/кг. Последняя доза 0,8 мг/кг: 14–35 дней — повторно ввести дозу 0,8 мг/кг; 36–56 дней — возобновить в дозе 0,4 мг/кг; более 56 дней — возобновить в дозе 0,01 мг/кг. Перед возобновлением терапии следует ввести препараты для премедикации и обеспечить надлежащее наблюдение за пациентом.

Модификация дозы при синдроме высвобождения цитокинов (СВЦ). Степень 1 (температура ≥38 °C) — приостановить терапию до разрешения СВЦ, перед следующей дозой ввести препараты для премедикации; может быть рассмотрено введение тоцилизумаба. Степень 2 — приостановить терапию до разрешения СВЦ, ввести тоцилизумаб 8 мг/кг внутривенно в течение 1 часа (максимальная доза 800 мг), при необходимости повторять каждые 8 часов (максимум 3 инфузии за 24 часа, всего не более 4); при отсутствии улучшения в течение 24 часов — метилпреднизолон 1 мг/кг внутривенно 2 раза в сутки или дексаметазон 10 мг внутривенно каждые 6 часов; наблюдать за пациентом ежедневно в течение 48 часов после введения следующей дозы. Степень 3 длительностью менее 48 часов — действовать согласно рекомендациям для степени 2; при рецидивирующих явлениях либо явлениях длительностью ≥48 часов — окончательно отменить терапию. Степень 4 — окончательно отменить терапию; ввести тоцилизумаб 8 мг/кг внутривенно, при отсутствии улучшения рассмотреть метилпреднизолон 1000 мг внутривенно в сутки в течение 3 дней. Терапию кортикостероидами продолжают до разрешения явления до степени 1 или ниже, далее постепенно отменяют за 3 дня.

Модификация дозы при ICANS. Степень 1–3 — приостановить применение препарата до разрешения ICANS; рассмотреть вопрос о применении противосудорожных препаратов без седативного эффекта (например, леветирацетама) для профилактики судорог. При сопутствующем СВЦ проводить лечение СВЦ согласно рекомендациям для СВЦ; при ICANS степени 2 и выше без сопутствующего СВЦ вводить дексаметазон 10 мг внутривенно каждые 6 часов до разрешения явления до степени 1 или ниже с последующей постепенной отменой. При ICANS степени 3 (повторный эпизод) и при степени 4 — окончательно отменить терапию; при степени 4 в качестве альтернативного варианта рассмотреть метилпреднизолон 1000 мг/сут внутривенно. Пациентам с ICANS степени 2 и выше следует обеспечить ежедневное наблюдение в течение 48 часов после введения следующей дозы и указание оставаться в непосредственной близости от лечебного учреждения.

Модификация дозы при неврологической токсичности (кроме ICANS). Степень 1 — приостановить терапию до разрешения или стабилизации неврологических проявлений токсичности. Степень 2 и степень 3 (первый эпизод) — приостановить применение до улучшения до степени 1 или полного разрешения, обеспечить поддерживающее лечение. Степень 3 (повторный эпизод) и степень 4 — окончательно отменить терапию; при степени 4 обеспечить поддерживающее лечение, которое может включать интенсивную терапию.

Модификация дозы при прочих нежелательных реакциях. Серьезные инфекции (все степени тяжести) — препарат нельзя вводить в фазе постепенного повышения дозы у пациентов с активной инфекцией; приостановить применение в фазу постепенного повышения дозы до разрешения инфекции; при степени 3–4 приостановить применение в фазу лечения до разрешения инфекции до степени 2 или более благоприятной. Цитопении: абсолютное число нейтрофилов ниже 0,5 × 10⁹/л — приостановить до повышения до 0,5 × 10⁹/л или выше; фебрильная нейтропения — приостановить до повышения абсолютного числа нейтрофилов до 1,0 × 10⁹/л или выше и до разрешения лихорадки; гемоглобин ниже 8 г/дл — приостановить до повышения до 8 г/дл или выше; число тромбоцитов ниже 25 000/мкл либо от 25 000/мкл до 50 000/мкл с кровотечениями — приостановить до повышения числа тромбоцитов до 25 000/мкл или выше и до исчезновения признаков кровотечений. Проявления токсичности со стороны ротовой полости, включая уменьшение массы тела, с отсутствием ответа на поддерживающую терапию — приостановить до стабилизации или улучшения и рассмотреть возобновление терапии с изменением схемы дозирования: при текущей дозе 0,4 мг/кг еженедельно — перейти на 0,4 мг/кг один раз в две недели; при текущей дозе 0,8 мг/кг один раз в две недели — перейти на 0,8 мг/кг ежемесячно. Кожные реакции, включая нарушения со стороны ногтей, степени 3–4 — приостановить до разрешения до степени 1 или до исходного уровня. Прочие негематологические нежелательные реакции степени 3–4 — приостановить до разрешения до степени 1 или до исходного уровня.

Особые группы пациентов.

• Пожилые пациенты — коррекция дозы не требуется.
• Пациенты с нарушением функции почек легкой или средней степени — коррекция дозы не требуется.
• Пациенты с нарушением функции печени легкой степени — коррекция дозы не требуется; данные у пациентов с нарушением функции печени средней или тяжелой степени ограничены или отсутствуют.
• Безопасность и эффективность у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлены.

Способ применения. Препарат предназначен для подкожного введения. Необходимый объем вводится в подкожную клетчатку живота (предпочтительная область инъекции). В качестве альтернативы препарат можно вводить в подкожную клетчатку других локализаций (например, бедра). Если требуется несколько инъекций, их следует выполнять на расстоянии не менее 2 см друг от друга. Не следует проводить инъекции в область татуировок или рубцов, а также в участки, где на коже имеются покраснения, кровоподтеки, болезненность, уплотнения, либо где кожа не является интактной. При приготовлении и введении препарата соблюдают требования асептики.

Классификация частот: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100), редко (≥1/10000, но <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

• Синдром высвобождения цитокинов. СВЦ был зарегистрирован у 77% пациентов; большинство явлений относились к степени 1 или 2, явления степени 3 — у 1,5% пациентов. У 31% пациентов было зарегистрировано более одного эпизода СВЦ. Медиана времени до развития СВЦ была равна 27 часам от введения последней дозы, 91% явлений наблюдались в течение 48 часов после введения последней дозы, медиана длительности была равна 17 часам. Клинические проявления и симптомы СВЦ могут включать лихорадку (76%), гипотензию (15%), озноб (12%), гипоксию (7%), головную боль (4,7%), тахикардию (5%) и повышение активности трансаминаз (аспартатаминотрансферазы — 1,5%, аланинаминотрансферазы — 0,9%).
• Неврологическая токсичность. Неврологические проявления токсичности были зарегистрированы у 29% пациентов: степени 1 — 17%, степени 2 — 10%, степени 3 — 2,4%, степени 4 — 0,3%. Наиболее частым неврологическим проявлением токсичности была головная боль (9%). ICANS наблюдался у 9,8% пациентов фазы II; явления степени 3 и 4 зарегистрированы у 2,3% пациентов; зарегистрировано одно летальное явление ICANS. Наиболее частыми клиническими проявлениями ICANS были спутанность сознания (3,8%), дезориентация (1,9%), сонливость (1,9%) и сниженный уровень сознания (1,9%). Медиана времени до развития ICANS была равна 28 часам с введения последней дозы, медиана длительности — 9 часам.
• Токсичность со стороны ротовой полости. У 78% пациентов отмечались явления степени 1 или 2, явления степени 3 — у 2% пациентов. Проявления включали дисгевзию, сухость во рту, дисфагию и стоматит.
• Серьезные инфекции. Инфекции степени 3 или 4 зарегистрированы у 19% пациентов; летальные инфекции произошли у 1,5% пациентов (пневмония, вызванная COVID-19, грибковый сепсис, инфекция и септический шок). Наиболее часто отмечавшейся инфекцией степени 3 или 4 была пневмония.
• Гипогаммаглобулинемия. Уровни IgG менее 500 мг/дл после начала терапии были зарегистрированы у 64% пациентов, получавших талкветамаб в дозе 0,4 мг/кг еженедельно, у 66% пациентов, получавших дозу 0,8 мг/кг один раз в две недели, и у 71% пациентов, получавших предшествующую терапию перенаправления T-лимфоцитов.
• Кожные реакции. Большинство случаев кожной сыпи относились к степени 1 или 2, явления степени 3 зарегистрированы у 3,5% пациентов; медиана времени до развития сыпи составляла 22 дня. Нарушения со стороны ногтей наблюдались у 56% пациентов и были степени 1 или 2.

Симптомы. Максимальная переносимая доза талкветамаба не установлена. В клинических исследованиях применялись дозы вплоть до 1,2 мг/кг 1 раз в 2 недели и 1,6 мг/кг 1 раз в месяц.

Лечение. В случае передозировки у пациента следует проводить мониторинг на предмет каких-либо проявлений или симптомов нежелательных реакций и немедленно начинать надлежащее симптоматическое лечение.

Исследований лекарственного взаимодействия при применении талкветамаба не проводилось.

Субстраты изоферментов цитохрома P450. Талкветамаб вызывает выброс цитокинов, которые могут подавлять активность изоферментов системы цитохрома P450 (CYP), что может приводить к повышению уровней субстратов CYP. Наиболее высокий риск лекарственных взаимодействий предполагается в промежутке от начала фазы постепенного повышения дозы талкветамаба до 9 суток после первого введения терапевтической дозы, а также во время и после синдрома высвобождения цитокинов. Следует проводить мониторинг на предмет токсичности или концентраций препаратов, являющихся субстратами CYP (например, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4/5, CYP2D6), в тех случаях, когда даже минимальные изменения концентраций могут вызывать серьезные нежелательные реакции. Следует проводить коррекцию дозы сопутствующих препаратов, являющихся субстратами CYP, по мере необходимости.

Живые вирусные вакцины. Во время терапии талкветамабом может быть ослаблен иммунный ответ на вакцинацию. Безопасность иммунизации живыми вирусными вакцинами во время или после терапии не изучена. Вакцинация живыми вирусными вакцинами не рекомендуется на протяжении по крайней мере 4 недель до начала терапии, во время терапии и на протяжении по крайней мере 4 недель после окончания терапии.

Миелоидные факторы роста. Во время синдрома высвобождения цитокинов следует избегать применения миелоидных факторов роста, в особенности — гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (ГМ-КСФ).

Прослеживаемость. С целью улучшения прослеживаемости биологических лекарственных препаратов необходимо четко документировать название и номер серии вводимого препарата.

Синдром высвобождения цитокинов (СВЦ). У пациентов может развиваться СВЦ, включая реакции, представляющие угрозу для жизни или приводящие к смерти. Клинические проявления и симптоматика СВЦ могут включать, помимо прочего, лихорадку, гипотензию, озноб, гипоксию, головную боль, тахикардию и повышение активности трансаминаз. Осложнения СВЦ, представляющие потенциальную угрозу для жизни, могут включать нарушение функции сердца, острый респираторный дистресс-синдром, неврологическую токсичность, почечную и/или печеночную недостаточность, а также диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови (ДВС). Терапию следует начинать с фазы постепенного повышения дозы и применять премедикацию (кортикостероидами, антигистаминными средствами и жаропонижающими препаратами) перед каждым введением во время этой фазы. После введения следует проводить надлежащий мониторинг состояния пациентов. Для мониторинга ДВС, показателей общего анализа крови, а также функции легких, сердца, почек и печени следует рассмотреть проведение лабораторных анализов. При первых же признаках СВЦ следует немедленно оценить состояние пациента на предмет необходимости госпитализации и начать поддерживающие лечебные мероприятия с введением тоцилизумаба и/или кортикостероидов в зависимости от тяжести. Во время СВЦ следует избегать применения миелоидных факторов роста, в особенности ГМ-КСФ. Пациентов следует предупредить о необходимости обращаться за медицинской помощью в случае развития клинических проявлений или симптомов СВЦ.

Неврологическая токсичность, включая ICANS. После терапии развивались серьезные или представляющие угрозу для жизни проявления неврологической токсичности, включая ICANS, в том числе реакции со смертельными исходами. По срокам ICANS может развиваться одновременно с СВЦ, после разрешения СВЦ или в отсутствие СВЦ. Клинические проявления и симптомы ICANS могут включать, помимо прочего, состояние спутанности сознания, сниженный уровень сознания, дезориентацию, сонливость, заторможенность и брадифрению. Следует проводить мониторинг пациентов на предмет клинических проявлений и симптомов неврологической токсичности и проводить незамедлительное лечение. Пациентам, у которых развился ICANS степени 2 или выше, следует дать указание оставаться поблизости от лечебного учреждения, обеспечивая ежедневный мониторинг в течение 48 часов после очередного введения препарата. При первом проявлении неврологической токсичности следует рассмотреть вопрос о проведении консультации невролога и исключить другие причины неврологической симптоматики. Данные о применении у пациентов с поражением центральной нервной системы, вызванным миеломой, или другими клинически значимыми патологиями ЦНС отсутствуют.

Проявления токсичности со стороны ротовой полости. Очень часто развиваются проявления токсичности со стороны ротовой полости, включая дисгевзию, сухость во рту, дисфагию и стоматит. Следует проводить мониторинг состояния пациентов и проводить поддерживающие лечебные мероприятия, которые могут включать применение препаратов, стимулирующих слюноотделение, полоскания средствами на основе стероидов или проведение консультации специалиста по лечебному питанию. С течением времени может произойти заметное снижение веса; во время терапии следует проводить регулярный мониторинг изменений веса, а по поводу клинически значимого снижения веса — дополнительное обследование.

Серьезные инфекции. Отмечались случаи серьезных инфекций, включая представляющие угрозу для жизни или приводящие к смерти. Следует проводить мониторинг состояния пациентов на предмет клинических проявлений и симптомов инфекции перед началом терапии и во время нее, а также профилактически применять антимикробные средства согласно локальным руководствам. У пациентов с активной серьезной инфекцией препарат применять не следует.

Гипогаммаглобулинемия. Во время терапии следует проводить мониторинг уровней иммуноглобулинов. Для лечения пациентов с гипогаммаглобулинемией проводилась терапия иммуноглобулинами внутривенно или подкожно. Лечение проводят согласно локальным протоколам, включая профилактику инфекций, профилактическое применение антибиотиков или противовирусных препаратов, а также заместительную терапию иммуноглобулинами.

Цитопении. Отмечались случаи возникновения во время лечения нейтропении и тромбоцитопении степени 3 или 4; большинство таких явлений развивались во время первых 8–10 недель. Следует проводить мониторинг показателей общего клинического анализа крови перед началом и периодически во время терапии. У пациентов с нейтропенией следует проводить мониторинг на предмет признаков инфекции.

Кожные реакции. Препарат может вызывать кожные реакции, включая сыпь, эритему, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, а также нарушения со стороны ногтей. Следует проводить мониторинг развития кожных реакций с целью раннего начала необходимого лечения и применения кортикостероидов. По поводу сыпи степени 3 и выше, а также при ухудшении сыпи степени 1 или 2 следует проводить терапию пероральными кортикостероидами.

Вакцины. Во время терапии может быть ослаблен иммунный ответ на вакцинацию. Вакцинация живыми вирусными вакцинами не рекомендуется на протяжении по крайней мере 4 недель до начала терапии, во время терапии и на протяжении по крайней мере 4 недель после окончания терапии.

Женщины с детородным потенциалом. Перед началом терапии у женщин с детородным потенциалом следует подтвердить отсутствие или наличие беременности. Женщинам с детородным потенциалом следует соблюдать эффективную контрацепцию во время терапии и на протяжении по крайней мере 3 месяцев после завершающего введения препарата.

Талкветамаб оказывает выраженное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Учитывая потенциальную возможность развития синдрома ICANS, у пациентов повышен риск угнетения уровня сознания. Пациентам следует дать указание избегать управления транспортными средствами и работы со сложными или потенциально опасными механизмами во время и на протяжении 48 часов после завершения фазы постепенного повышения дозы, а также если у них впервые появилась какая-либо неврологическая симптоматика — до ее разрешения.