Талиглюцераза альфа (Taliglucerase alfa)

Ферментный препарат для лечения болезни Гоше.

Механизм действия: болезнь Гоше — аутосомно-рецессивное нарушение с дефицитом фермента глюкоцереброзидазы, что ведёт к накоплению глюкоцереброзида в макрофагах и образованию клеток Гоше в печени, селезёнке, костном мозге. Талиглюцераза альфа — рекомбинантный аналог human β-глюкоцереброзидазы, катализирует гидролиз глюкоцереброзида до глюкозы и церамида, снижая накопление субстрата. Захват препарата клетками происходит через маннозные рецепторы.

Клиническая эффективность:

• Взрослые (1-й тип, ранее не леченные, 9 мес): доза 60 ед/кг 1 раз в 2 недели (в/в) снижала объём селезёнки на 6,6 КН, печени — на 0,3 КН, повышала тромбоциты на 41 494/мм³, гемоглобин — на 2,2 г/дл. К 24 мес — дальнейшее улучшение.

• Дети 2–13 лет (ранее не леченные, 12 мес): доза 60 ед/кг снижала объём селезёнки с 18,4 до 11,0 КН, печени с 2,1 до 1,6 КН, повышала гемоглобин с 11,1 до 11,7 г/дл, тромбоциты с 80 000 до 131 000/мм³.

• Перевод с имиглюцеразы (взрослые и дети, 9–36 мес): клинические показатели оставались стабильными.

Всасывание: в/в введение — немедленная экспозиция, показатели абсорбции неприменимы.

Распределение: фармакокинетику оценили у 38 пациентов (29 взрослых, 9 детей) на дозах 30 или 60 ед/кг 1 раз в 2 недели. Vss у взрослых: ~11,7 л (30 ед/кг) и 10,7 л (60 ед/кг); у детей: 14,9 л и 8,8 л соответственно. AUC у взрослых: 2007 (30) и 6459 (60) нг×ч/мл — экспозиция растёт более чем пропорционально дозе (нелинейная фармакокинетика). Кумуляции и значимых изменений с 1-й по 38-ю неделю нет. Различий по полу нет.

Биотрансформация: как белковый препарат, вероятно, расщепляется до аминокислот; метаболизм через CYP450 не характерен.

Выведение: T½ у взрослых: медиана 18,9 мин (30 ед/кг) и 28,7 мин (60 ед/кг). Клиренс: 30,5 л/ч (30) и 18,5 л/ч (60). У детей клиренс сопоставим со взрослыми, AUC ниже из-за меньшей массы тела.

Иммуногенность: антитела к препарату (АЛП) выявлены у 53% взрослых (исследование 1), 22% детей (исследование 2), 23% взрослых при переводе с имиглюцеразы (исследование 3). У АЛП-положительных пациентов выше частота реакций гиперчувствительности. Нейтрализующие антитела (к маннозному рецептору) — у 63% из АЛП-положительных.

Болезнь Гоше 1-го типа (подтверждённый диагноз) у пациентов в возрасте 4 лет и старше (МКБ-10: E75.2)

Гиперчувствительность к талиглюцеразе альфа или к любому из вспомогательных веществ препарата.

• Пациенты, у которых в ходе лечения выработались антитела к лекарственному препарату (АЛП): повышен риск реакций гиперчувствительности.
• Пациенты с анамнезом реакций гиперчувствительности тяжёлой степени, связанных с данным препаратом: соотношение пользы и риска при повторном применении требует тщательной оценки; проведение повторных провокационных проб сопряжено с риском.
• Дети: рвота при лечении встречается чаще, чем у взрослых; может быть симптомом реакции гиперчувствительности.
• Пожилые пациенты (старше 65 лет): данные клинических исследований ограничены (8 пациентов); различий в ответе на лечение по сравнению с пациентами более молодого возраста не выявлено, однако опыт недостаточен.

Беременность

Ограниченные данные у людей — недостаточно для оценки риска. У животных (крысы, кролики) при дозах, в 5 раз выше клинической (60 ед/кг), эмбриофетальной токсичности не выявлено.

Клинические соображения: у женщин с нелеченой или плохо контролируемой болезнью Гоше 1-го типа повышен риск выкидыша. Беременность может обострить симптомы болезни. Гепатоспленомегалия может мешать росту плода, тромбоцитопения — усиливать кровотечения (вплоть до послеродового, требующего переливания крови).

Лактация

Данные о проникновении препарата в грудное молоко, влиянии на ребёнка или молокообразование отсутствуют. Решение о грудном вскармливании принимают с учётом пользы для ребёнка, необходимости лечения у матери и возможных нежелательных эффектов.

Исследования на крысах не выявили достоверного неблагоприятного влияния талиглюцеразы альфа на репродуктивную функцию самцов и самок при дозах до 55 мг/кг/сут (примерно в 5 раз выше клинической дозы 60 ед/кг по площади поверхности тела). Долгосрочных исследований канцерогенности и мутагенности не проводилось.

Начальная терапия (≥4 лет): 60 ед/кг (фактическая масса тела) в/в инфузия 60–120 мин 1 раз в 2 недели.

Перевод с Имиглюцеразы: начать с той же дозы в ед/кг, режим 1 раз в 2 недели; коррекция по целям терапии.

Педиатрия: эффективно и безопасно с 4 лет при болезни Гоше 1 типа; доза как у взрослых (60 ед/кг).

Способ введения: после восстановления и разведения — в/в инфузия не менее 60 мин через фильтр 0,2 мкм (низкое связывание белков).

Скорость инфузии:

• Дети <30 кг: 1 мл/мин.

• Дети ≥30 кг: старт 1 мл/мин, при переносимости до 2 мл/мин.

• Взрослые: старт 1,2 мл/мин, при переносимости до 2,2 мл/мин.

Премедикация: антигистаминные и/или кортикостероиды для снижения риска реакций гиперчувствительности.

Приготовление: восстановить флакон 5,1 мл воды для инъекций (40 ед/мл, pH ~6,0). Не встряхивать. Развести в 0,9% NaCl: детям до 100–120 мл, взрослым 130–150 мл (не >200 мл). Хранение восстановленного препарата: до 24 ч при 2–8°C или до 4 ч при 20–25°C. Общее время хранения восстановленного и разведённого раствора — не более 24 ч.

Классификация частот: очень часто ≥1/10; часто ≥1/100 и <1/10; нечасто ≥1/1000 и <1/100; редко ≥1/10 000 и <1/1000; очень редко <1/10 000; частота неизвестна — невозможно определить на основании имеющихся данных. Частоты, указанные в процентах, получены в клинических исследованиях у взрослых пациентов (n=32, исследование 1). Данные пострегистрационного применения включают популяцию неопределённого размера.

Симптомы

Сведения о передозировке талиглюцеразой альфа в клинической практике отсутствуют. Максимальная доза, применявшаяся в клинических исследованиях, составляла 78 ед/кг массы тела; специфических нежелательных реакций при этом уровне не описано.

Лечение

Специфического антидота нет. В случае передозировки рекомендуется симптоматическое и поддерживающее лечение.

Специальных исследований взаимодействия талиглюцеразы альфа с другими лекарственными препаратами не проводилось.

Антигистаминные препараты (R06A); Кортикостероиды для системного применения (H02A)

Для снижения риска возникновения реакций гиперчувствительности в качестве премедикации можно применять антигистаминные препараты и/или кортикостероиды.

Другие лекарственные препараты

В связи с отсутствием исследований совместимости талиглюцераза альфа не должна смешиваться с другими лекарственными препаратами в одном флаконе или инфузионном пакете.

Рекомендация: не смешивать с другими лекарственными препаратами.

Реакции гиперчувствительности и анафилаксия: возможны угрожающие жизни реакции (включая анафилаксию) как в начале, так и при длительной терапии. Применять под наблюдением медперсонала с опытом лечения таких реакций, в условиях доступа к реанимационному оборудованию. Наблюдать пациентов во время и после инфузии.

Управление реакциями: при лёгких — замедление/остановка инфузии, антигистаминные, жаропонижающие, кортикостероиды; при анафилаксии — немедленное прекращение введения и эпинефрин. Пациентов информировать о симптомах опасных реакций.

Антитела к препарату (АЛП): у АЛП-положительных пациентов чаще возникают реакции гиперчувствительности — наблюдать тщательнее. Нейтрализующие антитела могут снижать клиническую эффективность (данных недостаточно).

Повторное применение после тяжёлых реакций: при анафилаксии в анамнезе взвешивать пользу и риск, провокационные пробы — с осторожностью.

Педиатрия: у детей рвота встречается чаще (4 из 9 ранее не леченных), может быть симптомом гиперчувствительности.

Пожилые (>65 лет): данные ограничены (8 пациентов), различий не установлено.

Несовместимость: не смешивать с другими ЛС.

Условия хранения: в холодильнике 2–8°C, в защите от света, не замораживать. Консервантов нет. После восстановления: до 24 ч при 2–8°C или до 4 ч при 20–25°C. Общее время с начала приготовления — не более 24 ч.

Поскольку в рамках клинических исследований отмечалось головокружение, пациенты должны обратить внимание на свою реакцию на введение талиглюцеразы альфа перед тем, как управлять транспортными средствами или работать с механизмами.