Талазопариб (Talazoparib)

Талазопариб является ингибитором ферментов PARP — PARP1 (IC₅₀ = 0,7 нМ) и PARP2 (IC₅₀ = 0,3 нМ). Ферменты PARP участвуют в сигнальных путях клеточного ответа на повреждение ДНК, таких как репарация ДНК, транскрипция генов и гибель клетки. Ингибиторы PARP (PARPi) оказывают цитотоксическое действие на клетки опухоли посредством 2 механизмов: ингибирование каталитической активности PARP и формирование комплекса PARP-ловушки, в результате чего белок PARP, связанный с PARPi, не отсоединяется от места повреждения ДНК, препятствуя репарации, репликации и транскрипции ДНК и, в конечном счете, вызывая апоптоз и (или) гибель клетки. Обработка линий опухолевых клеток с дефектами в генах репарации ДНК талазопарибом в качестве единственного средства вызывает повышение уровня γH2AX, который является маркером двухцепочечных разрывов ДНК, приводящих к снижению пролиферации клетки и усилению апоптоза. Противоопухолевая активность талазопариба также наблюдалась на моделях ксенотрансплантатов, полученных от пациента (PDX), с раком молочной железы и наличием мутации в генах BRCA, а также на моделях ксенотрансплантатов рака предстательной железы, положительного по рецептору андрогена (AR). В этих моделях PDX талазопариб уменьшал рост опухоли, а также повышал уровень γH2AX и апоптоз клеток опухоли. Противоопухолевые эффекты комбинированного ингибирования активности PARP и AR основаны на следующих механизмах: ингибирование передачи сигналов AR подавляет экспрессию генов репарации ДНК посредством гомологичной рекомбинации (HRR), включая BRCA1, что приводит к чувствительности к ингибированию PARP. Было показано, что активность PARP1 необходима для максимального функционирования AR, и, таким образом, ингибирование PARP может снизить передачу сигналов AR и повысить чувствительность к ингибиторам передачи сигналов AR. Клиническая резистентность к блокаде AR иногда ассоциирована с совместной делецией RB1 и BRCA2, что, в свою очередь, связано с чувствительностью к ингибированию PARP. Электрофизиология сердца. Влияние талазопариба на сердечную реполяризацию оценивали с помощью согласованных по времени электрокардиограмм (ЭКГ) у 37 пациентов с распространенными солидными опухолями. Талазопариб в максимальной рекомендуемой дозе 1 мг один раз в сутки в качестве монотерапии не оказывал клинически значимого влияния на удлинение интервала QTc.

Экспозиция талазопариба, как правило, увеличивалась пропорционально дозе в диапазоне от 0,025 мг до 2 мг после ежедневного приема нескольких доз препарата. После многократного ежедневного приема концентрации талазопариба в плазме крови достигали равновесного состояния за период от 2 до 3 недель при монотерапии и примерно в течение 9 недель при совместном приеме с энзалутамидом. Медиана коэффициента накопления талазопариба после многократного приема внутрь в дозе 1 мг один раз в сутки в качестве монотерапии находилась в диапазоне от 2,3 до 5,2. Талазопариб является субстратом транспортеров P-gp и BCRP.

Всасывание. После приема талазопариба внутрь медиана времени до достижения Cmax (Tmax) составляла, как правило, от 1 до 2 часов. Исследование абсолютной биодоступности у человека не проводилось; однако на основании данных об экскреции через почки абсолютная биодоступность составляет по меньшей мере 41%, при этом абсорбированная фракция составляет не менее 69%. Значимого влияния средств, снижающих уровень кислотности, на воздействие талазопариба не ожидается, учитывая достаточную растворимость талазопариба при всех значениях pH от 1 до 6,8. Прием пищи снижает скорость, но не степень всасывания талазопариба: после приема одной дозы талазопариба внутрь с высококалорийной пищей с высоким содержанием жиров средняя Cmax талазопариба снижалась приблизительно на 46%, средняя Tmax была отсрочена с 1 ч до 4 ч, при этом AUCinf не изменялась. Препарат можно принимать как с пищей, так и без нее.

Распределение. Популяционный средний кажущийся объем распределения талазопариба (Vss/F) составлял 420 л. In vitro приблизительно 74% талазопариба связывается с белками плазмы крови независимо от концентрации в диапазоне концентраций от 0,01 мкМ до 1 мкМ. Нарушение функции почек или печени, по-видимому, не оказывает влияния на связывание талазопариба с белками.

Биотрансформация. Талазопариб у человека подвергается минимальному метаболизму в печени. После приема внутрь одной дозы 1 мг [14C] талазопариба в плазме крови человека не выявлялось основных циркулирующих метаболитов, а талазопариб был единственным обнаруженным циркулирующим производным лекарственного вещества. In vitro талазопариб не являлся ингибитором CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP3A4/5 или же индуктором CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4 в клинически значимых концентрациях. In vitro талазопариб в клинически значимых концентрациях не ингибировал ни один из основных мембранных транспортеров (P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, BSEP, MATE1 и MATE2-K), а также ни одну из основных изоформ УГТ (1A1, 1A4, 1A6, 1A9, 2B7 и 2B15).

Элиминация. Выведение талазопариба в неизмененном виде почками (пассивная фильтрация и активная секреция) является основным путем его элиминации. Вероятно, что P-gp участвует в активной почечной секреции талазопариба. Средний (± стандартное отклонение) конечный период полувыведения в плазме у талазопариба составлял 90 (± 58) часов, а среднее популяционное значение кажущегося клиренса после перорального применения (CL/F) у пациентов со злокачественными опухолями составляло 6,5 (31%) л/ч. В среднем 69% и 20% от всей полученной дозы выводилось почками и через кишечник соответственно; выведение неизмененного талазопариба почками составило 55% полученной дозы, через кишечник — 14%.

Особые группы. Возраст (от 18 до 88 лет), пол и масса тела не оказывали клинически значимого влияния на фармакокинетику талазопариба. У пациентов монголоидной расы экспозиция (AUC) талазопариба была ниже на 19% по сравнению с пациентами других рас. У пациентов с нарушением функции почек средней (рСКФ 30 – < 60 мл/мин) и тяжелой (рСКФ < 30 мл/мин) степени общее воздействие талазопариба (AUC) увеличивалось на 92% и 169% соответственно при монотерапии. Нарушение функции печени легкой, средней или тяжелой степени не влияло существенно на ФК талазопариба при монотерапии. ФК талазопариба у детей и подростков в возрасте < 18 лет не оценивали.

• Монотерапия для лечения взрослых пациентов с местнораспространенным или метастатическим HER2-негативным раком молочной железы с герминальными мутациями в генах BRCA1/2, ранее получавших лечение антрациклинами и (или) таксанами в качестве неоадъювантной или адъювантной терапии или по поводу местнораспространенного или метастатического заболевания, за исключением случаев, когда пациенты не подходят для такого лечения. Пациенты с HR-положительным раком молочной железы в качестве предшествующего лечения должны получить эндокринную терапию или считаться неподходящими для эндокринной терапии (Капсулы 0,1 мг; 0,25 мг; 1 мг)
• В комбинации с энзалутамидом для лечения взрослых пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы (мКРРПЖ), которым химиотерапия клинически не показана (Капсулы 0,1 мг; 0,25 мг; 1 мг)

• Гиперчувствительность к талазопарибу.
• Период грудного вскармливания.

• Пациенты с гематологической токсичностью (анемия, лейкопения/нейтропения, тромбоцитопения) — лечение не начинают до разрешения явлений гематологической токсичности (≤ 1 степени), вызванных проводимой ранее терапией.
• Пациенты с предшествующей химиотерапией препаратами платины, другими повреждающими ДНК агентами или лучевой терапией в анамнезе (риск миелодиспластического синдрома/острого миелоидного лейкоза).
• Пациенты с риском венозных тромбоэмболических явлений (особенно при применении в комбинации с энзалутамидом).
• Пациенты с нарушением функции почек средней и тяжелой степени (требуется коррекция начальной дозы).

Беременность. Данные о применении талазопариба у беременных женщин отсутствуют. В исследованиях на животных была продемонстрирована эмбриофетальная токсичность. При применении у беременных женщин препарат может оказать негативное влияние на плод. Препарат не рекомендован для применения во время беременности и у женщин с сохраненной репродуктивной функцией, не использующих контрацепцию. Женщинам с сохраненной репродуктивной функцией следует исключить беременность на момент начала терапии и избегать беременности во время терапии; тест на беременность следует выполнять всем женщинам с сохраненной репродуктивной функцией до начала лечения. Женщины с сохраненной репродуктивной функцией должны использовать надежные методы контрацепции до начала, во время и на протяжении по меньшей мере 7 месяцев после завершения терапии. Поскольку применение гормональных противозачаточных средств пациенткам с раком молочной железы не рекомендуется, следует использовать два негормональных и дополняющих друг друга метода контрацепции. Мужчинам, чьи партнерши способны к деторождению или беременны, следует использовать эффективные методы контрацепции (даже после вазэктомии) во время лечения и в течение по меньшей мере 4 месяцев после приема последней дозы.

Лактация. Неизвестно, выделяется ли талазопариб в женское грудное молоко. Нельзя исключить риск для детей, находящихся на грудном вскармливании, поэтому не рекомендуется проводить грудное вскармливание в период лечения и на протяжении по меньшей мере 1 месяца после получения последней дозы препарата.

Данные о влиянии на репродуктивную функцию пациентов отсутствуют. Исходя из данных об изменениях в яичках (частично обратимых) и яичниках (обратимых), полученных в доклинических исследованиях, препарат может нарушать репродуктивную функцию у мужчин, способных к зачатию.

Капсулы (рак молочной железы, монотерапия): рекомендуемая доза талазопариба — 1 мг один раз в сутки. Пациенты должны получать лечение до прогрессирования заболевания или возникновения неприемлемой токсичности. Уровни снижения дозы при коррекции нежелательных реакций: первое снижение — 0,75 мг/сут, второе — 0,5 мг/сут, третье — 0,25 мг/сут.

Капсулы (рак предстательной железы, в комбинации с энзалутамидом): рекомендуемая доза талазопариба — 0,5 мг в комбинации с энзалутамидом в дозе 160 мг один раз в сутки. Пациенты должны получать лечение до прогрессирования заболевания или возникновения неприемлемой токсичности. Уровни снижения дозы талазопариба: первое снижение — 0,35 мг/сут, второе — 0,25 мг/сут, третье — 0,1 мг/сут. Во время лечения пациентов, не кастрированных хирургическим путем, следует продолжать медикаментозную кастрацию аналогом ЛГРГ.

Коррекция дозы при нежелательных реакциях: общий анализ крови следует выполнять до начала терапии, затем ежемесячно и по клиническим показаниям. При гемоглобине < 8 г/дл, количестве тромбоцитов < 50 000/мкл или нейтрофилов < 1000/мкл лечение приостанавливают до восстановления показателей (гемоглобин ≥ 9 г/дл, тромбоциты ≥ 75 000/мкл, нейтрофилы ≥ 1500/мкл) с возобновлением в более низкой дозе.

Нарушение функции почек (монотерапия): при легкой степени (60 ≤ КК < 90 мл/мин) коррекция не требуется; при средней (30 ≤ КК < 60 мл/мин) — 0,75 мг/сут; при тяжелой (15 ≤ КК < 30 мл/мин) — 0,5 мг/сут. При применении в комбинации с энзалутамидом: средняя степень — 0,35 мг/сут, тяжелая степень — 0,25 мг/сут.

Нарушение функции печени: коррекции дозы не требуется при нарушении функции печени легкой, средней или тяжелой степени (монотерапия). В комбинации с энзалутамидом не рекомендуется применять у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс C по Чайлд-Пью).

Пожилые пациенты (≥ 65 лет): коррекция дозы не требуется.

Дети и подростки (< 18 лет): безопасность и эффективность не установлены, данные отсутствуют.

Способ применения: препарат принимают внутрь. Капсулы следует проглатывать целиком, не открывая и не растворяя, независимо от приема пищи. При возникновении рвоты или пропуске дозы не следует принимать дополнительную дозу.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)

Миелодиспластический синдром/острый миелоидный лейкоз — Нечасто

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Анемия — Очень часто

Нейтропения — Очень часто

Тромбоцитопения — Очень часто

Лейкопения — Очень часто

Лимфопения — Часто

Нарушения метаболизма и питания

Снижение аппетита — Очень часто

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Очень часто

Головокружение — Очень часто

Дисгевзия — Часто

Нарушения со стороны сосудов

Венозная тромбоэмболия — Часто

Желудочно-кишечные нарушения

Тошнота — Очень часто

Диарея — Очень часто

Рвота — Очень часто

Боль в животе — Очень часто

Диспепсия — Часто

Стоматит — Часто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Алопеция — Очень часто

Общие нарушения и реакции в месте введения

Повышенная утомляемость (включая астению) — Очень часто

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, но < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100), редко (≥ 1/10 000, но < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).

Симптомы. Данные о передозировке талазопариба ограничены. У одного пациента, который случайно принял тридцать капсул талазопариба дозировкой 1 мг и которому сразу было выполнено промывание желудка, нежелательных реакций не было зарегистрировано. Симптомы передозировки не установлены.

Лечение. В случае передозировки лечение талазопарибом следует прекратить, врач должен оценить необходимость промывания желудка и обеспечить проведение общей поддерживающей и симптоматической терапии.

Талазопариб является субстратом для транспортеров лекарственных препаратов P-gp и белка резистентности рака молочной железы (BCRP) и выводится, в основном, посредством почечного клиренса в неизмененном виде.

Сильные ингибиторы P-gp

Сильные ингибиторы P-gp могут привести к увеличению воздействия талазопариба. Совместное применение ингибитора P-gp итраконазола увеличивало AUCinf и Cmax талазопариба приблизительно на 56% и 40% соответственно; популяционный анализ показал повышение экспозиции талазопариба на 45%. Следует избегать одновременного применения сильных ингибиторов P-gp (включая, помимо прочих, амиодарон, карведилол, кларитромицин, кобицистат, дарунавир, дронедарон, эритромицин, индинавир, итраконазол, кетоконазол, лапатиниб, лопинавир, пропафенон, хинидин, ранолазин, ритонавир, саквинавир, телапревир, типранавир и верапамил). Если совместного применения избежать невозможно, необходимо снизить дозу препарата.

Индукторы P-gp

Совместное применение индуктора P-gp рифампицина увеличивало Cmax талазопариба приблизительно на 37%, тогда как значение AUCinf не изменялось; коррекция дозы талазопариба при совместном применении с рифампицином не требуется. Другие индукторы P-gp (включая, помимо прочих, карбамазепин, фенитоин и зверобой) могут уменьшать экспозицию талазопариба.

Сильные ингибиторы BCRP

При совместном применении талазопариба с ингибиторами BCRP может увеличиваться экспозиция талазопариба. Следует избегать одновременного применения сильных ингибиторов BCRP (включая, но не ограничиваясь, такие как куркумин и циклоспорин). Если совместного применения избежать нельзя, пациентов следует наблюдать на предмет увеличения частоты возникновения нежелательных реакций.

Энзалутамид

Совместное применение с энзалутамидом в дозе 160 мг увеличивает экспозицию талазопариба примерно в 2 раза. При приеме талазопариба в дозе 0,5 мг в сутки в комбинации с энзалутамидом достигается примерно такая же равновесная минимальная концентрация, которая наблюдается при приеме талазопариба в дозе 1 мг в сутки в качестве монотерапии. При совместном применении начальная доза талазопариба составляет 0,5 мг.

Миелосупрессия. У пациентов, получавших лечение талазопарибом, была зарегистрирована миелосупрессия, включающая анемию, лейкопению/нейтропению и (или) тромбоцитопению. Не следует начинать лечение до разрешения явлений гематологической токсичности (≤ 1 степени), вызванных проводимой ранее терапией. Необходимо регулярно проводить мониторинг гематологических показателей, а также оценивать признаки и симптомы, связанные с анемией, лейкопенией/нейтропенией и (или) тромбоцитопенией. При их возникновении рекомендуется коррекция дозы (снижение дозы или временное прекращение приема препарата). Может потребоваться поддерживающая терапия, включающая трансфузии крови и (или) тромбоцитов и (или) введение колониестимулирующих факторов.

Миелодиспластический синдром/острый миелоидный лейкоз. Случаи МДС/ОМЛ регистрировали у пациентов, получавших ингибиторы PARP, включая талазопариб (в целом у < 1% пациентов с солидными опухолями). Потенциальные факторы, способствующие развитию МДС/ОМЛ, включали предшествующую химиотерапию препаратами платины, другими повреждающими ДНК агентами или проведение лучевой терапии. Следует выполнять общий анализ крови перед началом лечения и далее ежемесячно. В случае подтверждения МДС/ОМЛ применение талазопариба необходимо прекратить.

Венозные тромбоэмболические явления. У пациентов с мКРРПЖ наблюдалась более высокая частота венозных тромбоэмболических явлений при применении препарата в комбинации с энзалутамидом по сравнению с монотерапией энзалутамидом. Пациенты должны находиться под наблюдением для выявления клинических признаков и симптомов тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии.

Контрацепция. Талазопариб проявлял кластогенный эффект и может причинить вред плоду. Женщинам с сохраненной репродуктивной функцией требуется использование высокоэффективного метода контрацепции во время лечения и на протяжении по меньшей мере 7 месяцев после завершения терапии (два негормональных и дополняющих друг друга метода). Мужчинам, чьи партнерши способны к деторождению или беременны, следует использовать эффективные методы контрацепции (даже после вазэктомии) во время лечения и в течение по меньшей мере 4 месяцев после приема последней дозы.

Препарат может оказывать незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Во время применения талазопариба могут возникать слабость/астения или головокружение. Если препарат назначается в комбинации с энзалутамидом, следует ознакомиться с общей характеристикой лекарственного препарата энзалутамид.