Тафаситамаб (Tafasitamab)

Механизм действия. Тафаситамаб — Fc-усиленное моноклональное антитело, направленное на антиген CD19, экспрессируемый на поверхности пре-В и зрелых В-лимфоцитов. Связываясь с CD19, тафаситамаб опосредует лизис В-лимфоцитов за счёт вовлечения иммунных эффекторных клеток (естественные клетки-киллеры, γδ-Т-клетки и фагоциты) и прямой индукции гибели клеток (апоптоз). Модификация Fc-фрагмента приводит к усилению антителозависимой клеточной цитотоксичности и антителозависимого клеточного фагоцитоза.

Фармакодинамические эффекты. У пациентов с рецидивирующей или рефрактерной ДВКЛ тафаситамаб приводил к снижению количества В-лимфоцитов в периферической крови: снижение по сравнению с исходным уровнем достигло 97% после восьми дней терапии, максимальное снижение (примерно на 100%, медиана) было достигнуто в течение 16 недель терапии. Уменьшение количества В-лимфоцитов в периферической крови является измеримым фармакодинамическим эффектом, однако напрямую не коррелирует с уменьшением количества В-лимфоцитов в солидных органах или в очагах опухоли.

Иммуногенность. У пациентов, получавших тафаситамаб, не наблюдалось образования антител, обусловленных терапией, а также нарастания титра ранее существовавших антител к тафаситамабу. Ранее существовавшие антитела к тафаситамабу были обнаружены у 17 из 245 пациентов (6,9%) без влияния на фармакокинетику, эффективность или безопасность препарата.

Всасывание. Тафаситамаб вводится внутривенно; абсорбция как таковая не применима. На основании популяционного фармакокинетического анализа средние минимальные концентрации тафаситамаба в сыворотке крови (± стандартное отклонение) составили 179 (± 53) мкг/мл при еженедельном (плюс дополнительная доза на 4-й день 1-го цикла) внутривенном введении в дозе 12 мг/кг. При введении каждые 14 дней, начиная с 4-го цикла, средние минимальные концентрации в сыворотке крови составляли 153 (± 68) мкг/мл. Общая максимальная концентрация тафаситамаба в сыворотке крови составляла 483 (± 109) мкг/мл.

Распределение. Общий объём распределения тафаситамаба составил 9,3 л.

Биотрансформация. Точный путь, посредством которого метаболизируется тафаситамаб, не был описан. Ожидается, что тафаситамаб как моноклональное антитело IgG человека будет расщепляться на небольшие пептиды и аминокислоты катаболическими путями таким же образом, как и эндогенный IgG.

Элиминация. Клиренс тафаситамаба составил 0,41 л/сут, период полувыведения — 16,9 дней. В результате долгосрочных наблюдений было обнаружено, что клиренс тафаситамаба со временем снижается до 0,19 л/сут через два года.

Особые группы пациентов.

• Возраст, масса тела, пол, размер опухоли, тип заболевания, количество В-лимфоцитов или абсолютное количество лимфоцитов, антитела к препарату, активность лактатдегидрогеназы и уровень сывороточного альбумина не оказывали существенного влияния на фармакокинетику тафаситамаба.
• Влияние расы и этнической принадлежности на фармакокинетику тафаситамаба неизвестно.
• Влияние нарушения функции почек формально не проверялось в специальных клинических исследованиях; однако не наблюдалось клинически значимых различий в фармакокинетике тафаситамаба при нарушении функции почек лёгкой или средней степени тяжести (клиренс креатинина ≥ 30 и < 90 мл/мин по методу Кокрофта–Голта). Влияние нарушения функции почек тяжёлой степени тяжести, включая терминальную стадию почечной недостаточности (клиренс креатинина < 30 мл/мин), неизвестно.
• Влияние нарушения функции печени формально не проверялось в специальных клинических исследованиях; однако не наблюдалось клинически значимых различий в фармакокинетике тафаситамаба при нарушении функции печени лёгкой степени тяжести (общий билирубин ≤ верхней границы нормы (ВГН) и АСТ > ВГН, или общий билирубин в 1–1,5 раза превышает ВГН и любой уровень АСТ). Влияние нарушения функции печени средней или тяжёлой степени тяжести (общий билирубин > 1,5-кратной ВГН и любой уровень АСТ) неизвестно.

• Гиперчувствительность к тафаситамабу.

• Активная инфекция (за исключением случаев, когда инфекция адекватно лечится и хорошо контролируется).
• Рецидивирующие или хронические инфекции в анамнезе.
• Высокая опухолевая нагрузка и быстро прогрессирующая опухоль (повышенный риск синдрома лизиса опухоли).
• Тяжёлая почечная недостаточность (данные о дозировании отсутствуют).
• Умеренная или тяжёлая печёночная недостаточность (данные о дозировании отсутствуют).
• Нейтропения, тромбоцитопения или анемия в анамнезе (риск миелосупрессии).

Беременность. Исследования репродуктивной токсичности и токсического действия на внутриутробное развитие для тафаситамаба не проводились, данные о применении у беременных женщин отсутствуют. Известно, что IgG проникает через плаценту; на основании фармакологических свойств тафаситамаб может вызывать снижение количества В-лимфоцитов плода. В случае применения препарата во время беременности новорождённые должны находиться под наблюдением на предмет снижения В-лимфоцитов, а вакцинацию живыми вирусными вакцинами следует отложить до восстановления количества В-лимфоцитов у младенца. Применение тафаситамаба не рекомендовано во время беременности, а также женщинам с детородным потенциалом, не использующим контрацепцию.

Леналидомид, назначаемый в комбинации с тафаситамабом, обладает доказанным тератогенным действием и противопоказан к применению во время беременности, а также у женщин с детородным потенциалом при несоблюдении условий программы по предупреждению беременности при применении леналидомида; подробные требования изложены в общей характеристике лекарственного препарата леналидомида [1].

Лактация. Неизвестно, проникает ли тафаситамаб в грудное молоко человека; известно, что материнский IgG выделяется с грудным молоком. Данные о применении тафаситамаба у кормящих женщин отсутствуют, риск для ребёнка исключить нельзя. Женщинам рекомендуется воздержаться от грудного вскармливания во время лечения тафаситамабом и в течение не менее 3 месяцев после приёма последней дозы.

Контрацепция. Женщинам с детородным потенциалом рекомендуется использовать эффективные средства контрацепции во время лечения тафаситамабом и в течение не менее 3 месяцев после его окончания. Лечение тафаситамабом в комбинации с леналидомидом не следует начинать у женщин до исключения беременности.

Специальные исследования для оценки потенциального влияния тафаситамаба на фертильность не проводились. При исследовании токсичности многократных доз на животных (яванские макаки) неблагоприятного воздействия на репродуктивные органы самцов и самок, а также на продолжительность менструального цикла у самок не наблюдалось.

Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий 200 мг (взрослые): рекомендуемая доза тафаситамаба составляет 12 мг/кг массы тела в виде внутривенной инфузии по следующей схеме: цикл 1 — инфузии в 1, 4, 8, 15 и 22-й дни; циклы 2 и 3 — инфузии в 1, 8, 15 и 22-й дни каждого цикла; с цикла 4 и до прогрессирования заболевания — инфузии в 1-й и 15-й дни каждого цикла. Каждый цикл длится 28 дней.

Одновременно пациенты принимают леналидомид в начальной дозе 25 мг ежедневно с 1-го по 21-й день каждого цикла (коррекция дозы леналидомида — по его собственной инструкции). Комбинированная терапия «тафаситамаб + леналидомид» проводится не более 12 циклов, далее — монотерапия тафаситамабом на 1-й и 15-й дни каждого 28-дневного цикла до прогрессирования заболевания или непереносимой токсичности.

Премедикация. В интервале от 30 минут до 2 часов перед введением тафаситамаба проводится премедикация (жаропонижающие средства, блокаторы Н1- и Н2-гистаминовых рецепторов, глюкокортикостероиды). Если в течение первых 3 инфузий реакций, связанных с инфузией, не возникало, премедикацию при последующих инфузиях проводят по необходимости.

Скорость введения. Первая инфузия цикла 1: 70 мл/ч в течение первых 30 минут, далее скорость увеличивают для завершения инфузии за 2,5 часа. Все последующие инфузии проводят в течение 1,5–2 часов. Препарат вводят только в виде инфузии; внутривенное струйное или болюсное введение, а также одновременное введение с другими препаратами через одну инфузионную систему не допускаются.

Изменение дозы при нежелательных реакциях:

Особые группы пациентов.

• У пациентов пожилого возраста (≥ 65 лет), а также при нарушении функции почек лёгкой или средней степени тяжести и при нарушении функции печени лёгкой степени тяжести коррекция дозы не требуется.
• Данные о дозировании при тяжёлой почечной недостаточности, а также при печёночной недостаточности средней и тяжёлой степени тяжести отсутствуют.
• Безопасность и эффективность у детей до 18 лет не установлены, данные отсутствуют.

Классификация частот: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1 000, но <1/100), редко (≥1/10 000, но <1/1 000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Частота нежелательных реакций основана на результатах регистрационного исследования фазы II MOR208C203 (L-MIND) с участием 81 пациента (медиана длительности лечения — 7,7 месяцев). Наиболее частыми нежелательными реакциями стали инфекции (73%), нейтропения (51%), астения (40%), анемия (36%), диарея (36%), тромбоцитопения (31%), кашель (26%), периферические отёки (24%), повышение температуры тела (24%), снижение аппетита (22%). Наиболее частыми серьёзными нежелательными реакциями стали инфекции (26%, включая пневмонию — 7%) и фебрильная нейтропения (6%). Полное прекращение применения тафаситамаба по причине нежелательной реакции наблюдалось у 15% пациентов.

Симптомы. Специфические симптомы передозировки в источниках не описаны.

Лечение. В случае передозировки следует тщательно наблюдать за пациентом на предмет признаков или симптомов нежелательных реакций и, при необходимости, назначать поддерживающую терапию.

Исследования лекарственного взаимодействия. Специальные исследования лекарственного взаимодействия тафаситамаба не проводились.

Антиагреганты и антикоагулянты. На фоне тромбоцитопении, вызванной тафаситамабом, следует рассмотреть возможность отмены сопутствующих лекарственных средств, повышающих риск кровотечения (антиагрегантов, антикоагулянтов). Пациентам следует рекомендовать немедленно сообщать о признаках или симптомах появления синяков или кровотечения.

Живые вакцины. Безопасность иммунизации живыми вакцинами после терапии тафаситамабом не исследовалась, и вакцинация живыми вакцинами одновременно с терапией тафаситамабом не рекомендуется.

Отслеживаемость. Для улучшения отслеживаемости биологических лекарственных препаратов следует чётко указывать наименование и номер серии вводимого лекарственного препарата.

Реакции, связанные с инфузией. Могут возникать реакции, связанные с инфузией, о которых чаще сообщалось во время первой инфузии. Пациенты должны находиться под пристальным наблюдением на протяжении всей инфузии. Пациентам следует рекомендовать обратиться к лечащему врачу при появлении признаков и симптомов реакций, связанных с инфузией (лихорадка, озноб, сыпь, проблемы с дыханием) в течение 24 часов после инфузии. Перед началом инфузии проводится премедикация; в зависимости от тяжести реакции инфузию прерывают или отменяют и назначают соответствующее медикаментозное лечение.

Миелосупрессия. Лечение тафаситамабом может вызвать серьёзную и/или тяжёлую миелосупрессию, включая нейтропению, тромбоцитопению и анемию. На протяжении всего лечения и перед началом каждого цикла следует контролировать общий анализ крови.

Нейтропения. Сообщалось о нейтропении, в том числе фебрильной, во время лечения тафаситамабом. Следует рассмотреть возможность применения гранулоцитарных колониестимулирующих факторов (Г-КСФ), особенно у пациентов с нейтропенией 3 или 4 степени тяжести. Следует предвидеть, оценивать и лечить любые симптомы или признаки развивающейся инфекции.

Тромбоцитопения. Сообщалось о случаях тромбоцитопении во время лечения тафаситамабом. Следует рассмотреть возможность отмены сопутствующих лекарственных средств, повышающих риск кровотечения. Пациентам следует рекомендовать немедленно сообщать о признаках или симптомах появления синяков или кровотечения.

Инфекции. Смертельные и серьёзные инфекции, в том числе вызываемые условно-патогенными организмами, возникали у пациентов во время лечения тафаситамабом. Тафаситамаб следует назначать пациентам с активной инфекцией только в том случае, если инфекция лечится надлежащим образом и хорошо контролируется. Пациенты с рецидивирующими или хроническими инфекциями в анамнезе могут иметь повышенный риск инфекции и должны находиться под пристальным наблюдением.

Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (ПМЛ). Сообщалось о случаях ПМЛ во время комбинированной терапии с тафаситамабом. Пациенты должны находиться под наблюдением на предмет появления новых или усугубляющихся неврологических симптомов, которые могут указывать на ПМЛ. При подозрении на ПМЛ дальнейшее применение тафаситамаба должно быть немедленно приостановлено; следует рассмотреть вопрос об обращении к неврологу. При подтверждении ПМЛ приём тафаситамаба необходимо прекратить навсегда.

Синдром лизиса опухоли. Пациенты с высокой опухолевой нагрузкой и быстро прогрессирующей опухолью могут иметь повышенный риск развития синдрома лизиса опухоли; такие случаи наблюдались у пациентов с ДВКЛ во время лечения тафаситамабом. Перед началом лечения следует принять соответствующие меры профилактики в соответствии с местными клиническими рекомендациями. Пациенты должны находиться под пристальным наблюдением на предмет синдрома лизиса опухоли.

Иммунизация. Безопасность иммунизации живыми вакцинами после терапии тафаситамабом не исследовалась, вакцинация живыми вакцинами одновременно с терапией тафаситамабом не рекомендуется.

Препарат не оказывает или оказывает несущественное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Пациенты, получающие терапию тафаситамабом, могут испытывать усталость, что следует принимать во внимание при управлении транспортными средствами или работе с механизмами.