Тафамидис (Tafamidis)

Механизм действия. Тафамидис является селективным стабилизатором транстиретина (ТТР). Тафамидис связывается с ТТР в участках связывания тироксина, стабилизируя тетрамер и замедляя диссоциацию на мономеры — фактор, ограничивающий скорость в процессе амилоидогенеза [1, 2].

Транстиретиновый амилоидоз — тяжёлое инвалидизирующее заболевание, вызываемое накоплением в тканях нерастворимых фибриллярных белков (амилоида) в количестве, достаточном для нарушения нормального функционирования органов (периферических нервов — при полинейропатии, миокарда — при кардиомиопатии). Диссоциация тетрамера транстиретина на мономеры является фактором, ограничивающим скорость патогенеза заболевания. Собранные мономеры подвергаются частичной денатурации с образованием альтернативно собранных мономерных амилоидогенных промежуточных продуктов, которые неправильным образом собираются в растворимые олигомеры, профиламенты, филаменты и амилоидные фибриллы. Тафамидис связывается с отрицательной кооперативностью с двумя участками связывания тироксина на нативной тетрамерной форме транстиретина, что препятствует диссоциации на мономеры [1, 2].

Анализ стабилизации ТТР использовался в качестве фармакодинамического маркера. Тафамидис стабилизировал как тетрамер ТТР «дикого» типа, так и тетрамеры 14 клинически испытанных вариантов ТТР, а также стабилизировал тетрамер ТТР 25 вариантов, испытанных ex vivo, демонстрируя стабилизацию 40 амилоидогенных генотипов ТТР [1, 2]. В исследовании у пациентов с ATTR-КМП стабилизация ТТР наблюдалась к 1 месяцу лечения и сохранялась до 30 месяца; биомаркеры, ассоциированные с сердечной недостаточностью (NT-proBNP и тропонин I), указывали в пользу тафамидиса относительно плацебо [2].

Клиническая эффективность и безопасность.

При полинейропатии (ATTR-ПН) опорное исследование представляло собой 18-месячное многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование тафамидиса меглюмина 20 мг один раз в сутки у 128 пациентов с ATTR-ПН с мутацией Val30Met, преимущественно 1-й стадии заболевания. После 18 месяцев лечения большее число пациентов, получавших тафамидиса меглюмин, ответили на лечение по показателю NIS-LL (45,3% против 29,5% в группе плацебо на ITT-выборке; p=0,068; на выборке per-protocol — 60,0% против 38,1%; p=0,041). Изменения TQOL относительно исходного уровня также были в пользу тафамидиса меглюмина. Анализ вторичных конечных точек показал менее выраженное ухудшение неврологической функции (изменение NIS-LL на –52% относительно плацебо) и улучшение алиментарного статуса (модифицированный индекс массы тела). Эффекты тафамидиса также оценивались у пациентов с мутациями, отличными от Val30Met (подтверждающее открытое исследование, 21 пациент; постмаркетинговое наблюдательное исследование, 39 пациентов) [1].

При кардиомиопатии (ATTR-КМП) эффективность продемонстрирована в многоцентровом международном двойном слепом плацебо-контролируемом рандомизированном исследовании 3 режимов лечения с участием 441 пациента с диким или наследственным типом ATTR-КМП: тафамидиса меглюмин 20 мг (n=88) или 80 мг в виде 4 капсул по 20 мг (n=176) либо плацебо (n=177) один раз в сутки на протяжении 30 месяцев в дополнение к стандартному лечению. Применение тафамидиса снижало объединённый показатель смертности от всех причин и частоты госпитализаций в связи с сердечно-сосудистыми заболеваниями как для дозы 80 мг, так и для дозы 20 мг по сравнению с плацебо (p=0,0030 и p=0,0048 соответственно); снижение риска госпитализаций по сердечно-сосудистым причинам составило 32,4%. Результаты 6-минутного теста с ходьбой и Канзасского опросника для пациентов с кардиомиопатией (KCCQ-OS) к месяцу 30 были статистически значимыми для обеих доз тафамидиса меглюмина в сопоставлении с плацебо. Данные по эффективности для лекарственной формы тафамидиса 61 мг отдельно недоступны, так как эта форма не оценивалась в плацебо-контролируемом исследовании фазы 3; относительная биодоступность тафамидиса 61 мг сходна с биодоступностью тафамидиса меглюмина 80 мг в равновесном состоянии [2].

При однократном приёме тафамидиса в сверхтерапевтической дозе (400 мг раствора) у здоровых добровольцев увеличения длительности интервала QTc не наблюдалось [1, 2].

Всасывание. При однократном приёме мягкой капсулы натощак максимальная концентрация в плазме (C_max) для капсулы 61 мг тафамидиса и для капсулы 20 мг тафамидиса меглюмина достигается в среднем через 4 часа; для 80 мг тафамидиса меглюмина (4 × 20 мг) — через 2 часа [2]. Одновременный приём высококалорийной пищи с большим содержанием жиров изменял скорость, но не степень всасывания — препарат можно принимать как вместе с пищей, так и независимо от неё [1, 2].

Распределение. Тафамидис очень хорошо связывается с белками плазмы (>99%). Кажущийся объём распределения в равновесном состоянии составляет 16 л для тафамидиса меглюмина [1] и 18,5 л для тафамидиса (свободной кислоты) [2]. Сродство тафамидиса к ТТР выше, чем к альбумину, поэтому в плазме тафамидис связывается преимущественно с ТТР, несмотря на значительно более высокую концентрацию альбумина (600 мкМ) относительно концентрации ТТР (3,6 мкМ) [1, 2].

Биотрансформация. Однозначных подтверждений выведения тафамидиса у человека с желчью не получено; на основании доклинических данных предполагается, что метаболизм протекает путём глюкуронирования с последующим выведением с желчью — этот путь наиболее вероятен, так как примерно 59% принятой дозы обнаруживается в фекалиях и примерно 22% — в моче [1, 2].

Элиминация. Кажущийся клиренс при приёме внутрь составляет 0,228 л/ч для тафамидиса меглюмина [1] и 0,263 л/ч для тафамидиса (свободной кислоты) [2]; среднее значение периода полувыведения в популяции — приблизительно 49 часов для обеих форм [1, 2].

Линейность. Уровень воздействия при приёме тафамидиса меглюмина повышался при увеличении однократной дозы до 480 мг и многократных доз до 80 мг/сутки, в целом пропорционально или примерно пропорционально дозе; клиренс тафамидиса был постоянным на протяжении времени. Относительная биодоступность тафамидиса 61 мг сходна с биодоступностью тафамидиса меглюмина 80 мг в равновесном состоянии [2].

Взаимодействие с ферментами и транспортёрами (in vitro). Тафамидис не оказывает значительного индуцирующего или ингибирующего влияния на изоферменты CYP1A2, CYP3A4, CYP3A5, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6; после приёма тафамидиса меглюмина в дозе 20 мг в течение 14 дней клинически значимого влияния на фармакокинетику мидазолама (субстрата CYP3A4) не наблюдалось. Тафамидис может ингибировать интестинальную активность УДФ-ГТ1А1. Тафамидис демонстрирует низкий потенциал ингибирования MDR1 (P-гликопротеина), OCT2, MATE1, MATE2K, OATP1B1 и OATP1B3 при клинически значимых концентрациях [1, 2].

Особые группы.

Пациенты с нарушением функции почек. Специализированное исследование у пациентов с нарушением функции почек не проводилось. По данным популяционного фармакокинетического анализа у пациентов с клиренсом креатинина >18 мл/мин различий в кажущемся клиренсе тафамидиса не выявлено; коррекция дозы не требуется [1, 2].

Пациенты с нарушением функции печени. У пациентов с нарушением функции печени средней степени (7–9 баллов по шкале Чайлда — Пью) отмечено снижение системного воздействия (примерно на 40%) и повышение общего клиренса (0,52 л/ч против 0,31 л/ч) по сравнению со здоровыми добровольцами, что связано с более высокой концентрацией несвязанной фракции тафамидиса; коррекция дозы не требуется, так как у этих пациентов уровни ТТР ниже. Данные о пациентах с тяжёлым нарушением функции печени отсутствуют [1, 2].

Пациенты пожилого возраста. У лиц в возрасте ≥65 лет расчётный кажущийся клиренс в равновесном состоянии в среднем на 15% ниже, чем у лиц младше 65 лет, что приводит к повышению <20% средних значений C_max и AUC и не является клинически значимым [1, 2].

• Гиперчувствительность к тафамидису [1, 2]

• Нарушение функции печени тяжёлой степени (тафамидис не изучался у данной категории пациентов) [1, 2]
• Нарушение функции почек тяжёлой степени (клиренс креатинина ≤30 мл/мин, данные ограничены) [1, 2]

Беременность. Данные о применении тафамидиса у беременных женщин отсутствуют. В исследованиях на животных обнаружена эмбриофетальная токсичность. Применение тафамидиса во время беременности и у женщин, способных к деторождению и не использующих контрацепцию, не рекомендуется [1, 2].

Лактация. Доступные данные у животных показали, что тафамидис выделяется в грудное молоко. Тафамидис не следует принимать в период грудного вскармливания [1, 2].

В доклинических исследованиях отрицательного влияния тафамидиса на репродуктивную функцию не наблюдалось, однако женщинам с сохранной репродуктивной функцией следует использовать надёжные методы контрацепции во время терапии тафамидисом и в течение 1 месяца после завершения лечения в связи с продолжительным периодом полувыведения препарата [1, 2].

Тафамидиса меглюмин в форме капсул по 20 мг [1]

Способ применения. Внутрь, независимо от приёма пищи; капсулу следует принимать целиком, не разжёвывая, не разламывая и не разрезая.

Режим дозирования. Рекомендуемая доза составляет 20 мг 1 раз в сутки. В случае пропуска дозы пациент должен принять пропущенную дозу сразу же после того, как вспомнит о пропуске; однако если наступило время приёма следующей дозы, пропущенную дозу принимать не следует — принимается очередная доза согласно обычному графику. Двойную дозу принимать не следует.

Тафамидис в форме капсул по 61 мг [2]

Способ применения. Приём внутрь, капсулы глотать целиком, не измельчая и не разрезая; независимо от приёма пищи.

Режим дозирования. Рекомендуемая доза составляет одну капсулу 61 мг внутрь 1 раз в сутки. Капсула 61 мг тафамидиса соответствует 80 мг тафамидиса меглюмина; тафамидис и тафамидиса меглюмин не являются взаимозаменяемыми в пересчёте на мг.

Применение следует начинать на как можно более ранней стадии заболевания; при более выраженной сердечной недостаточности (например, класс III по NYHA) решение о начале или продолжении лечения принимается на усмотрение врача, имеющего опыт лечения амилоидоза/кардиомиопатии; данные у пациентов с классом IV по NYHA ограничены.

Если после приёма препарата возникает рвота и в рвотных массах обнаруживается неповреждённая капсула, следует при возможности принять дополнительную дозу; если капсула не обнаружена — дополнительная доза не требуется, приём продолжается по обычной схеме со следующего дня.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста (≥65 лет): коррекции дозы не требуется [1, 2].

Пациенты с нарушением функции почек или печени. Нарушение функции почек или печени лёгкой и средней степени: коррекция дозы не требуется; при тяжёлом нарушении функции почек (клиренс креатинина ≤30 мл/мин) данные ограничены; при тяжёлом нарушении функции печени тафамидис не изучался, применять с осторожностью [1, 2].

Дети: безопасность и эффективность у детей до 18 лет не установлены [1, 2].

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Клинический опыт передозировки минимален. В ходе клинических исследований два пациента с диагнозом транстиретиновой амилоидной кардиомиопатии случайно приняли однократно дозу тафамидиса меглюмина 160 мг без возникновения каких-либо нежелательных явлений. Наибольшая однократная доза тафамидиса меглюмина, которую получали здоровые добровольцы в клиническом исследовании, составила 480 мг; при приёме этой дозы зарегистрировано одно связанное с лечением нежелательное явление — ячмень (гордеолум) лёгкой степени тяжести [1, 2].

Лечение. В случае передозировки следует при необходимости принять стандартные меры поддерживающей терапии [1, 2].

Субстраты белка резистентности рака молочной железы (BCRP)

Тафамидис ингибирует эффлюксный переносчик BCRP (ИК50 1,16 мкМ) и при клинически значимых концентрациях может вызывать межлекарственные взаимодействия с субстратами этого переносчика (например, с метотрексатом, розувастатином, иматинибом). В клиническом исследовании среди здоровых участников экспозиция розувастатина (субстрата BCRP) увеличивалась примерно в 2 раза после многократного ежедневного приёма 61 мг тафамидиса [1, 2].

Субстраты транспортёров захвата OAT1 и OAT3

Тафамидис ингибирует активность переносчиков органических анионов OAT1 и OAT3 (ИК50 2,9 мкМ и 2,36 мкМ соответственно) и при клинически значимых концентрациях теоретически может вызывать межлекарственные взаимодействия с субстратами этих переносчиков (например, с нестероидными противовоспалительными препаратами, буметанидом, фуросемидом, ламивудином, метотрексатом, осельтамивиром, тенофовиром, ганцикловиром, адефовиром, цидофовиром, зидовудином, зальцитабином). На основании данных in vitro максимальные прогнозируемые изменения AUC субстратов OAT1 и OAT3 составили менее 1,25 для клинически применяемых доз тафамидиса, поэтому клинически значимых взаимодействий за счёт ингибирования OAT1/OAT3 не ожидается [1, 2].

Субстраты CYP3A4

В клиническом исследовании среди здоровых добровольцев приём тафамидиса меглюмина 20 мг не приводил к индукции или ингибированию CYP3A4. При однократном приёме мидазолама (субстрата CYP3A4) до и после 14-дневного курса приёма тафамидиса меглюмина 20 мг 1 раз в сутки значимого влияния на фармакокинетику мидазолама или его активного метаболита не наблюдалось; общая системная экспозиция и клиренс мидазолама были эквивалентны до и после приёма тафамидиса [1, 2].

Исследования влияния других лекарственных препаратов на фармакокинетику тафамидиса не проводились [1, 2].

Диагностика перед началом терапии. При наличии специфического медицинского анамнеза или признаков сердечной недостаточности/кардиомиопатии этиологический диагноз должен устанавливаться врачом, обладающим опытом оказания помощи пациентам с амилоидозом или кардиомиопатией, чтобы подтвердить ATTR-КМП и исключить AL-амилоидоз до начала приёма тафамидиса (сцинтиграфия костей, анализы крови/мочи и/или гистологическое исследование биоптатов, генотипирование транстиретина) [2].

Наблюдение и потребность в ином лечении. Тафамидис (тафамидиса меглюмин) следует добавлять к стандарту оказания медицинской помощи пациентам с транстиретиновым амилоидозом. Врачам следует проводить наблюдение за пациентами, периодически оценивая потребность в ином лечении, включая необходимость трансплантации печени/органа. В связи с отсутствием данных о применении тафамидиса у пациентов, перенесших трансплантацию органа, приём тафамидиса следует прекращать у данной категории пациентов [1, 2].

Тяжесть сердечной недостаточности. Лечение следует начинать на как можно более ранней стадии заболевания, когда клиническая польза в отношении прогрессирования заболевания может быть более очевидной. При более выраженной сердечной недостаточности, обусловленной прогрессией кардиомиопатии (например, класс III по NYHA), решение о начале или продолжении лечения принимается на усмотрение врача, имеющего опыт лечения амилоидоза/кардиомиопатии; клинические данные у пациентов с классом IV по NYHA ограничены [2].

Лабораторные изменения. На фоне терапии тафамидисом может отмечаться повышение показателей функциональных печёночных проб и снижение уровня общего тироксина без сопутствующего изменения свободного тироксина или ТТГ; соответствующих клинических данных, указывающих на нарушение функции щитовидной железы, не получено [1, 2].

На основании фармакодинамического и фармакокинетического профиля тафамидис (тафамидиса меглюмин) не оказывает или оказывает несущественное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами [1, 2].