Суворексант (Suvorexant)

Механизм действия. Суворексант — высокоселективный обратимый высокоаффинный антагонист орексиновых рецепторов OX1R (Ki 0,55 нмоль/л) и OX2R (Ki 0,35 нмоль/л). Орексиновая нейропептидная сигнальная система является основным механизмом, обеспечивающим состояние бодрствования. Нервные клетки, продуцирующие орексин, расположены в гипоталамусе и влияют на нейроны мозга, ответственные за процесс бодрствования. Суворексант запускает физиологический процесс перехода мозга от состояния бодрствования ко сну путём обратимого блокирования связывания нейропептидов бодрствования (орексинов А и Б) с рецепторами OX1R и OX2R, тем самым подавляя поддержание бодрствования.

Суворексант не обладает прямой фармакологической активностью или способностью связываться (Ki >10 мкмоль/л) с рецепторами гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), серотонина, дофамина, норадреналина, мелатонина, гистамина, ацетилхолина или опиоидными рецепторами. Влияние на интервал QTc. Влияние суворексанта на интервал QTc оценивалось в рандомизированном плацебо- и активно-контролируемом (с моксифлоксацином 400 мг) перекрёстном исследовании с участием здоровых добровольцев (n = 53). Анализ исследования приёма суворексанта в дозах до 240 мг показал, что верхняя граница одностороннего 95% доверительного интервала для наибольшего скорректированного по плацебо и начальному значению интервала QTc была ниже 10 мс. Таким образом, суворексант не удлиняет интервал QTc в каких-либо клинически значимых величинах.

В диапазоне доз от 10 мг до 80 мг экспозиция суворексанта увеличивается непропорционально дозе вследствие снижения абсорбции. Фармакокинетические параметры суворексанта у здоровых добровольцев и пациентов с бессонницей одинаковые.

Всасывание. Максимальная концентрация суворексанта достигается в среднем через 2 ч (в диапазоне от 30 мин до 6 ч) при применении препарата натощак. Средняя абсолютная биодоступность суворексанта в дозе 20 мг составляет 62% (5–95 процентиль: от 55% до 69%). Приём суворексанта одновременно с жирной пищей приводит к незначительному изменению площади под кривой «концентрация — время» (AUC) или максимальной концентрации (Cmax) и увеличению значения tmax примерно на 1,5 ч. Суворексант можно принимать независимо от приёма пищи, однако для достижения более быстрого эффекта наступления сна суворексант не следует принимать во время или сразу после приёма пищи.

Распределение. Средний объём распределения суворексанта составляет приблизительно 49 л. Суворексант активно связывается (>99%) с белками плазмы крови человека и практически не проникает в эритроциты. Суворексант связывается с человеческим сывороточным альбумином и альфа-1-кислым гликопротеином.

Биотрансформация. Суворексант выводится из организма в основном путём метаболизма, прежде всего с помощью изофермента CYP3A4 с незначительным участием изофермента CYP2C19. Основными циркулирующими веществами являются суворексант и метаболит гидрокси-суворексант. Не предполагается, что метаболит является фармакологически активным веществом.

Элиминация. Основной путь выведения суворексанта — через кишечник: около 66% радиоактивно меченной дозы выводится кишечником и 23% выводится почками. Суворексант выводится из организма преимущественно в форме метаболитов, при этом в виде неизменённого суворексанта в кале и моче обнаруживается менее 1% от введённой дозы. При режиме дозирования 1 раз в сутки системная фармакокинетика суворексанта линейна с кумуляцией дозы, не превышающей двукратную. Равновесное состояние после приёма суворексанта 1 раз в сутки достигается через 3 дня и соответствует среднему значению T1/2 около 12 ч (95% ДИ: от 12 до 13).

Особые группы. Экспозиция суворексанта была одинаковой у пациентов с нарушением функции почек тяжёлой степени (клиренс креатинина <30 мл/мин/1,73 м²) и у здоровых добровольцев; коррекция дозы не требуется. У пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) экспозиция после однократной дозы была одинаковой со здоровыми добровольцами, однако кажущийся конечный период полувыведения увеличился приблизительно с 15 ч (диапазон 10–22 ч) у здоровых добровольцев до 19 ч (диапазон 11–49 ч) у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести; коррекция дозы у пациентов с лёгкой и средней степенью тяжести не требуется. Фармакокинетические параметры суворексанта не оценивались у пациентов с нарушением функции печени тяжёлой степени (10–15 баллов по шкале Чайлд-Пью), поэтому применение препарата у данной группы не рекомендуется. Возраст, пол, ИМТ и раса были включены в популяционную фармакокинетическую модель; экспозиция суворексанта была сопоставимой у пожилых пациентов после приёма в дозе 15 мг и у молодых пациентов после приёма в дозе 20 мг. У женщин значения AUC суворексанта выше, чем у мужчин, на 17% и 9% (при дозе 40 мг); коррекция дозы в зависимости от пола не требуется. Кажущийся общий клиренс суворексанта обратно пропорционален ИМТ: у пациентов с ожирением значения AUC и Cmax выше на 31% и 17% соответственно по сравнению с пациентами без ожирения; коррекция дозы в зависимости от ИМТ не требуется.

• Лечение бессонницы, характеризующейся затруднениями при засыпании и/или поддержании сна (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой (10 мг, 15 мг, 20 мг))

• Гиперчувствительность к суворексанту.
• Нарушение функции печени тяжёлой степени.
• Нарколепсия и катаплексия.
• Одновременное применение с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 (кетоконазол, итраконазол, позаконазол, кларитромицин, нефазодон, ритонавир, саквинавир, нелфинавир, индинавир, боцепревир, телапревир, телитромицин, кониваптан).
• Одновременное применение с другими лекарственными препаратами, применяемыми для лечения бессонницы.
• Беременность.
• Период грудного вскармливания.
• Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучены).

• Склонность к злоупотреблению лекарственными средствами (в том числе психоактивными) или алкоголем в анамнезе.
• Нарушения функции дыхания, в том числе при обструктивном апноэ во сне, хронической обструктивной болезни лёгких.

Беременность. Применение суворексанта при беременности противопоказано. Клинические исследования по применению препарата у беременных женщин не проводились. В двух отдельных исследованиях пероральное введение суворексанта в дозах 30, 150 и 1000 мг/кг или 30, 80 и 325 мг/кг беременным самкам крыс в период органогенеза приводило к снижению массы тела плода при приёме дозы более 80 мг/кг; плазменные экспозиции (AUC) при дозе, не приводящей к эффекту, превышали экспозиции, достигаемые у человека при приёме максимальной рекомендуемой дозы (20 мг/сутки), примерно в 25 раз. В двух отдельных исследованиях пероральное введение суворексанта беременным самкам кроликов в период органогенеза не приводило к появлению видимых нежелательных явлений в эмбриофетальном развитии; повышенная токсичность при дозе 325 мг/кг приводила к преждевременному умерщвлению беременных самок животных. Применение суворексанта у беременных самок крыс в период гестации и лактации приводило к снижению массы тела потомства при приёме самой высокой тестируемой дозы.

Лактация. Данных о выделении суворексанта в грудное молоко человека нет, однако суворексант и его метаболит гидрокси-суворексант выделялись в молоко крыс в концентрациях, превышающих таковые в плазме материнской особи. Применение суворексанта в период грудного вскармливания противопоказано.

Данные о влиянии суворексанта на фертильность в источниках не представлены.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 10 мг, 15 мг, 20 мг (взрослые пациенты): для приёма внутрь. Рекомендуемая доза для пациентов в возрасте до 65 лет составляет 20 мг, для пациентов в возрасте старше 65 лет — 15 мг. Рекомендуемую дозу следует принимать не чаще 1 раза за ночь, в течение 30 мин до сна и не позже чем за 7 ч до предполагаемого времени пробуждения.

Одновременное применение с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4: рекомендуемая доза составляет 10 мг; превышать эту дозу не следует.

Влияние пищи на действие препарата: при приёме препарата во время или сразу после приёма пищи действие препарата может наступить позже.

Инфекционные и паразитарные заболевания

Инфекции верхних дыхательных путей — Часто

Нарушения психики

Необычные сновидения — Часто

Гипнагогические/гипнопомпические галлюцинации — Нечасто

Сонный паралич — Нечасто

Ночные кошмары — Частота неизвестна

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Часто

Сонливость — Часто

Головокружение — Часто

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Диарея — Часто

Сухость во рту — Часто

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Кашель — Часто

Классификация частот: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1 000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1 000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).

Симптомы. Имеются ограниченные данные дорегистрационного клинического опыта о влиянии передозировки препарата. В ходе фармакологических клинических исследований здоровые добровольцы принимали дозы суворексанта до 240 мг утром, при этом наблюдалось дозозависимое увеличение частоты и продолжительности сонливости.

Лечение. Следует провести общую симптоматическую и поддерживающую терапию, а также при необходимости немедленно провести промывание желудка. Если необходимо, следует назначить внутривенные растворы (например, 0,9% раствор натрия хлорида, раствор Рингера). Как и во всех случаях передозировки лекарственными средствами, необходимо контролировать дыхание, пульс, артериальное давление и другие соответствующие показатели состояния организма и провести общую поддерживающую терапию, а также учесть возможность приёма нескольких лекарственных препаратов одновременно. Значение диализа при передозировке не определено; поскольку суворексант активно связывается с белками плазмы, не ожидается, что гемодиализ будет способствовать его выведению.

Вещества, угнетающие ЦНС

При одновременном применении суворексанта с алкоголем было выявлено усиление психомоторных нарушений; никаких изменений фармакокинетических параметров этих веществ выявлено не было. Одновременное применение суворексанта с другими средствами, угнетающими ЦНС (например, бензодиазепинами, опиоидными препаратами, трициклическими антидепрессантами), увеличивает риск нарушений на следующий день, включая нарушение способности управлять транспортными средствами.

Ингибиторы изофермента CYP3A4

Основным путём выведения суворексанта является метаболизм под воздействием изофермента CYP3A4. Одновременное применение суворексанта с кетоконазолом (сильным ингибитором CYP3A4) значительно повышало (в 2,79 раза) экспозицию суворексанта; одновременное применение с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 (кетоконазол, итраконазол, позаконазол, кларитромицин, нефазодон, ритонавир, саквинавир, нелфинавир, индинавир, боцепревир, телапревир, телитромицин, кониваптан) не рекомендуется. Одновременное применение суворексанта с дилтиаземом (умеренным ингибитором CYP3A4) повышало (в 2,05 раза) экспозицию суворексанта; рекомендуемую дозу 10 мг при одновременном применении с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (ампренавир, апрепитант, атазанавир, ципрофлоксацин, дилтиазем, эритромицин, флуконазол, фосампренавир, грейпфрутовый сок, кризотиниб, иматиниб, верапамил) превышать не следует.

Индукторы изофермента CYP3A4

Экспозиция суворексанта может значительно уменьшаться при одновременном применении с сильными индукторами изофермента CYP3A4 (рифампицин, карбамазепин, фенитоин); возможно снижение эффективности суворексанта.

Влияние суворексанта на другие лекарственные препараты

При последовательном многократном применении суворексант является слабым ингибитором изофермента CYP3A4 и кишечного P-гликопротеина. Одновременное применение суворексанта с мидазоламом (чувствительным субстратом CYP3A4) незначительно повышало экспозицию мидазолама; для большинства препаратов, метаболизируемых изоферментом CYP3A4, не ожидается клинически значимого увеличения плазменных концентраций. Одновременное применение суворексанта с дигоксином незначительно повышало концентрацию дигоксина вследствие ингибирования кишечного P-гликопротеина; при одновременном применении с дигоксином следует контролировать концентрацию дигоксина согласно клиническим показаниям.

Другая сопутствующая терапия

Не наблюдалось клинически значимых фармакокинетических взаимодействий при одновременном применении суворексанта с варфарином или пероральными контрацептивами.

Другие лекарственные препараты, применяемые для лечения бессонницы

Одновременное применение с другими лекарственными препаратами, применяемыми для лечения бессонницы, не рекомендуется.

Пациенты с нарколепсией и катаплексией. Поскольку исследование препарата у пациентов с нарколепсией и катаплексией не проводилось, лечение данной группы пациентов не рекомендуется.

Действие на центральную нервную систему. Суворексант является средством, угнетающим ЦНС, и может нарушать режим бодрствования в дневное время даже при соблюдении предписанного режима применения. Врач, назначающий лечение, должен контролировать появление сонливости и симптомов угнетения ЦНС у пациента. Приём препарата может неблагоприятно влиять на способность управлять транспортными средствами и повышать риск засыпания во время управления транспортными средствами; после приёма препарата пациентам следует избегать опасных видов деятельности. Пациента следует предупредить о возможном ухудшении производительности на следующий день после приёма препарата. Риск нарушений на следующий день увеличивается при недостаточном для полноценного сна времени с момента приёма препарата до пробуждения, при приёме дозы, превышающей рекомендуемую, при одновременном приёме с другими средствами, угнетающими ЦНС, или при одновременном приёме с лекарственными средствами, повышающими концентрацию препарата в крови.

Пациенты с сопутствующими заболеваниями. Поскольку нарушения сна могут быть проявлением физических и/или психических расстройств, лечение бессонницы следует начинать только после тщательного обследования пациента. Неэффективность терапии в течение 7–10 дней может указывать на наличие первичного психиатрического и/или других заболеваний, требующих диагностирования. Усиление бессонницы или появление новых когнитивных или поведенческих расстройств может быть результатом недиагностированного основного психического или физического расстройства.

Пациенты с патологическим мышлением и поведенческими расстройствами. Сообщалось о возникновении различных когнитивных и поведенческих расстройств (амнезии, тревоги, галлюцинаций и других психоневрологических симптомов), связанных с применением препаратов со снотворным действием, подобных суворексанту. Получены сообщения о возникновении эпизодов неосознаваемого комплексного поведения, такого как «вождение во сне» (управление транспортным средством в состоянии неполного пробуждения после приёма снотворного средства) или других эпизодов неосознаваемого комплексного поведения (сомнамбулизм, приготовление и приём пищи во сне), сопровождающихся амнезией событий. Эти реакции могут возникать как у пациентов, ранее не принимавших препараты со снотворным действием, так и у пациентов, ранее принимавших такие препараты. Употребление алкоголя и других средств, угнетающих ЦНС, может увеличивать риск возникновения такого поведения. Необходимо прекратить применение препарата у пациентов, которые сообщают о случаях возникновения эпизодов неосознаваемого комплексного поведения.

Пациенты с депрессией/суицидальным мышлением. Сообщалось об ухудшении течения депрессии, в том числе развитии суицидальных мыслей и действий (в том числе завершённых самоубийств), у пациентов с первичной депрессией, принимавших препараты со снотворным действием. При появлении любых новых поведенческих признаков или симптомов депрессии требуется тщательная и немедленная оценка состояния пациента.

Пациенты с нарушением функции дыхания. Действие препарата на функцию дыхания следует учитывать при назначении пациентам с нарушением функции дыхания; следует соблюдать осторожность. Угнетающее действие препарата на функцию дыхания изучали в рандомизированных плацебо-контролируемых перекрёстных исследованиях у пациентов с обструктивным апноэ сна лёгкой и средней степени тяжести и у пациентов с хронической обструктивной болезнью лёгких лёгкой и средней степени тяжести; клинически значимого действия препарата на функцию дыхания у этих пациентов исключать нельзя. Исследование препарата у пациентов с тяжёлой степенью данных заболеваний не проводилось.

Сильные ингибиторы изофермента CYP3A4. Одновременное применение с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 не рекомендуется (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Пациенты с нарушением функции печени. Фармакокинетические параметры суворексанта были одинаковы у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести и у здоровых добровольцев; коррекция дозы не требуется. Исследование у пациентов с нарушением функции печени тяжёлой степени не проводилось, поэтому применение препарата у данной группы не рекомендуется.

Пациенты с нарушением функции почек. Фармакокинетические параметры суворексанта были одинаковы у пациентов с нарушением функции почек тяжёлой степени и у здоровых добровольцев; коррекция дозы не требуется.

Дети. Исследования по изучению безопасности и эффективности применения препарата у детей не проводились, поэтому лечение детей до 18 лет не рекомендуется.

Пациенты пожилого возраста. Клинически значимых различий в безопасности или эффективности препарата не наблюдалось в группе пациентов пожилого возраста по сравнению с более молодыми пациентами при приёме в рекомендованных дозах; однако нельзя исключать повышенную чувствительность некоторых пациентов пожилого возраста.

Злоупотребление. В исследовании потенциального злоупотребления суворексант показал сходный с золпидемом эффект в отношении субъективной оценки «склонности к препарату». Как и для других препаратов со снотворным действием, в связи с риском неправильного применения или злоупотребления следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам, имеющим в анамнезе склонность или злоупотребление лекарственными средствами или алкоголем.

Зависимость. В завершённых клинических исследованиях не было выявлено симптомов физической зависимости при продолжительном применении препарата; не наблюдалось признаков синдрома отмены после прекращения приёма препарата.

Приём препарата может неблагоприятно влиять на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами, а также может повышать риск засыпания во время управления транспортными средствами. После приёма препарата пациентам следует избегать опасных видов деятельности, таких как управление автомобилем или другими опасными механизмами. Пациента следует предупредить о возможном ухудшении производительности на следующий день после приёма препарата.