Сульпирид (Sulpiride)

Центральная нервная система

Сульпирид — атипичный нейролептик из группы замещённых бензамидов, блокирующий дофаминергическую нервную передачу в головном мозге. Сульпирид блокирует преимущественно дофаминергические рецепторы лимбической системы, мало воздействуя на таковые в неостриатной системе.

Нейролептический эффект сульпирида связан с антидофаминергическим действием. Помимо этого, сульпирид обладает активирующим ЦНС действием за счёт дофаминмиметического эффекта. Поэтому сульпирид обладает умеренной нейролептической активностью в сочетании со стимулирующим и тимоаналептическим (антидепрессивным) действием.

Антипсихотическое действие сульпирида проявляется в дозах более 600 мг в сутки, в дозах до 600 мг в сутки преобладает стимулирующее и антидепрессивное действие.

Сульпирид не оказывает значимого воздействия на адренергические, холинергические, серотониновые, гистаминовые и GABA-рецепторы [1][2][3].

Эндокринная система

Стимулирует секрецию пролактина за счёт блокады дофаминовых D₂-рецепторов (дофамин в норме тонически подавляет секрецию пролактина). Гиперпролактинемия является ожидаемым фармакологическим эффектом [1][2][3].

Желудочно-кишечный тракт

Сульпирид обладает центральным противорвотным действием за счёт блокады дофаминовых D₂-рецепторов триггерной зоны рвотного центра [1][2][3].

Сердечно-сосудистая система

Сульпирид может вызывать удлинение интервала QT. Этот эффект увеличивает риск развития тяжёлых желудочковых аритмий, таких как желудочковая тахикардия типа «пируэт». Механизм связан с блокадой калиевых каналов в кардиомиоцитах [1][2][3].

Абсорбция

Пероральный путь. При приёме внутрь таблетки 200 мг максимальная концентрация сульпирида в плазме крови (Cmax) достигается через 3–6 часов и составляет 0,73 мг/л. При приёме таблетки 50 мг Cmax составляет 0,25 мг/мл. Биодоступность сульпирида при пероральном приёме составляет около 25–35 % и характеризуется значительной индивидуальной вариабельностью [2][3].

Внутримышечный путь. После внутримышечного введения 100 мг максимальная концентрация достигается через 30 минут и составляет 2,2 мг/л [1].

Фармакокинетика сульпирида остаётся линейной в диапазоне доз от 50 до 300 мг [1][2][3].

Распределение

Сульпирид быстро проникает в печень и почки, медленнее — в ткани мозга (основное количество препарата накапливается в гипофизе) [1]. Объём распределения в равновесном состоянии составляет 0,94 л/кг. Связь с белками плазмы составляет приблизительно 40 %. Небольшое количество сульпирида проникает в грудное молоко и проходит через плацентарный барьер [1][2][3].

Биотрансформация

В организме человека сульпирид лишь в малой степени подвергается метаболизму. Значимого участия ферментов системы цитохромов P450 не установлено [1][2][3].

Элиминация

После внутримышечного введения: 92 % введённой дозы выделяется с мочой в неизменённом виде путём клубочковой фильтрации. С грудным молоком выделяется 0,1 % суточной дозы [1]. После перорального приёма: сульпирид выводится преимущественно почками в неизменённом виде путём клубочковой фильтрации [2][3]. Общий клиренс составляет 126 мл/мин. Период полувыведения составляет 7 часов [1][2][3].

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек: в связи с преимущественным почечным выведением, дозу необходимо корректировать в зависимости от клиренса креатинина: при КК 30–60 мл/мин — снижение дозы на 30 % и увеличение интервала в 1,5 раза; при КК 10–30 мл/мин — снижение дозы в 2 раза (на 50 %) и увеличение интервала в 2 раза; при КК менее 10 мл/мин — снижение дозы на 70 % и увеличение интервала в 3 раза [1][2][3]. Сульпирид частично выводится при гемодиализе [1][2][3].

Пациенты пожилого возраста: начальная доза должна составлять 1/4–1/2 дозы для взрослых ввиду повышенного риска седации, ортостатической гипотензии и экстрапирамидных расстройств [1][2][3].

– Гиперчувствительность к сульпириду или к любому из вспомогательных веществ [1][2][3].

– Пролактинзависимые опухоли (пролактиномы гипофиза и рак молочной железы) [1][2][3].

– Гиперпролактинемия [1][2][3].

– Феохромоцитома [1][2][3].

– Острая порфирия [1][2][3].

– Острая интоксикация алкоголем (этанолом), снотворными препаратами, наркотическими анальгетиками [1][2][3].

– Одновременное применение с леводопой [1][2][3].

– Одновременное применение с агонистами дофаминовых рецепторов (ротиготин, каберголин, ропинирол, хинаголид) [1][2][3].

– Период грудного вскармливания [1][2][3].

– Детский возраст до 18 лет — для раствора для в/м введения и таблеток 200 мг [1][3]; детский возраст до 6 лет — для таблеток 50 мг [2].

– Наследственная непереносимость галактозы, дефицит лактазы или нарушение всасывания глюкозы-галактозы (для таблеток, содержащих лактозу) [2][3].

Беременность. Сульпирид проходит через плацентарный барьер. Клинический опыт применения у беременных женщин ограничен. Применение сульпирида во время беременности не рекомендуется. Применение также не рекомендуется у женщин репродуктивного возраста, не использующих эффективных методов контрацепции и планирующих беременность, за исключением случаев, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. У новорождённых, подвергавшихся внутриутробному воздействию антипсихотических препаратов (в особенности в третьем триместре), возможен риск развития нежелательных реакций, включая экстрапирамидные симптомы или синдром «отмены» (ажитация, мышечный гипертонус, мышечная гипотония, тремор, сонливость, дыхательные расстройства, нарушения питания). Новорождённые должны находиться под постоянным медицинским наблюдением [1][2][3].

Лактация. Сульпирид проникает в грудное молоко человека. Применение в период грудного вскармливания противопоказано [1][2][3].

У животных отмечалось снижение фертильности, связанное с фармакологическими эффектами сульпирида (эффект, опосредованный гиперпролактинемией). Прямого тератогенного или эмбриотоксического действия в исследованиях на животных сульпирид не демонстрировал [1][2][3].

Раствор для внутримышечного введения 50 мг/мл

Предназначен только для взрослых. Применяется внутримышечно. Во всех случаях следует использовать минимальные эффективные дозы. Суточная доза при кратковременной терапии ажитации и агрессии составляет от 400 до 800 мг в течение 2 недель.

Пациенты пожилого возраста: начальная доза 1/4–1/2 взрослой дозы.

Нарушение функции почек: при КК 30–60 мл/мин — снижение дозы на 30 %, увеличение интервала в 1,5 раза; при КК 10–30 мл/мин — снижение дозы в 2 раза, увеличение интервала в 2 раза; при КК менее 10 мл/мин — снижение дозы на 70 %, увеличение интервала в 3 раза [1].

Таблетки 50 мг

Применяются внутрь, запивая небольшим количеством воды, независимо от приёма пищи. Для обеспечения рекомендованной дозы допускается деление таблеток по риске. Не рекомендуется принимать препарат во второй половине дня (после 16 часов) в связи с возможным активизирующим действием.

Тревожные состояния у взрослых: суточная доза от 50 до 150 мг в течение не более 4 недель.

Тяжёлые нарушения поведения у детей от 6 лет (в сочетании с аутизмом): начальная доза 1–2 мг/кг/сут, при необходимости — увеличение до 5 мг/кг/сут, разделённых на 2–3 приёма; максимальная суточная доза не должна превышать 10 мг/кг массы тела. Дозу необходимо регулярно корректировать с учётом клинического состояния ребёнка.

Нарушение функции почек: при КК 30–60 мл/мин — снижение дозы на 30 %, увеличение интервала в 1,5 раза; при КК 10–30 мл/мин — снижение дозы на 50 %, увеличение интервала в 2 раза; при КК менее 10 мл/мин — снижение дозы на 70 %, увеличение интервала в 3 раза [2].

Таблетки 200 мг

Предназначены только для взрослых (с 18 лет). Применяются внутрь, запивая небольшим количеством жидкости, независимо от приёма пищи. Не рекомендуется принимать во второй половине дня (после 16 часов).

Острые и хронические психотические расстройства: суточная доза от 200 до 1000 мг, разделённая на несколько приёмов.

Пациенты пожилого возраста: начальная доза 1/4–1/2 взрослой дозы.

Нарушение функции почек: при КК 30–60 мл/мин — снижение дозы на 30 %, увеличение интервала в 1,5 раза; при КК 10–30 мл/мин — снижение дозы в 2 раза, увеличение интервала в 2 раза; при КК менее 10 мл/мин — снижение дозы на 70 %, увеличение интервала в 3 раза [2][3].

Применение у особых групп пациентов

Дети. Таблетки 50 мг применяются у детей от 6 лет (тяжёлые нарушения поведения при аутизме). Таблетки 200 мг и раствор для в/м введения противопоказаны детям до 18 лет [1][2][3].

Пациенты пожилого возраста. Применяются с осторожностью ввиду повышенного риска седации, ортостатической гипотензии, экстрапирамидных расстройств. Начальная доза составляет 1/4–1/2 взрослой дозы [1][2][3]. У пожилых пациентов с деменцией применение антипсихотических препаратов ассоциируется с повышением риска смерти [1][2][3].

Пациенты с нарушением функции почек. Требуется коррекция дозы в зависимости от клиренса креатинина (см. раздел 11) [1][2][3].

Пациенты с нарушением функции печени. Специфических данных по коррекции дозы в инструкциях не приводится; сульпирид в малой степени метаболизируется в печени [1][2][3].

Пациенты с эпилепсией. Сульпирид может снижать судорожный порог; требуется строгое медицинское наблюдение [1][2][3].

Пациенты с сахарным диабетом. Требуется контроль концентрации глюкозы в крови в связи с риском развития гипергликемии [1][2][3].

Классификация частот: очень часто — ≥1/10; часто — ≥1/100 и <1/10; нечасто — ≥1/1000 и <1/100; редко — ≥1/10000 и <1/1000; частота неизвестна — оценить невозможно на основании имеющихся данных.

Симптомы. Опыт передозировки сульпирида ограничен. Специфические симптомы отсутствуют; могут наблюдаться: дискинезия со спастической кривошеей, высовывание языка, тризм. В отдельных случаях — жизнеугрожающий паркинсонизм и кома. Также могут наблюдаться: помутнение зрения, артериальная гипертензия, седативный эффект, тошнота, сухость во рту, повышенное потоотделение, гинекомастия, злокачественный нейролептический синдром [1][2][3].

Лечение. Специфический антидот отсутствует. Применяют симптоматическую и поддерживающую терапию при тщательном контроле дыхательной функции и постоянном контроле сердечной деятельности (риск удлинения интервала QT и развития желудочковых аритмий) — до полного выздоровления пациента. При развитии выраженного экстрапирамидного синдрома назначают м-холиноблокирующие препараты. Сульпирид частично выводится при гемодиализе. Имелись сообщения о смертельных исходах при передозировке, главным образом при комбинации с другими психотропными средствами [1][2][3].

Леводопа

Взаимный антагонизм эффектов леводопы и нейролептиков. Одновременное применение противопоказано [1][2][3].

Агонисты дофаминовых рецепторов (каберголин, хинаголид, ропинирол, ротиготин)

Взаимный антагонизм между агонистами дофаминовых рецепторов и нейролептиками. Одновременное применение противопоказано. При наличии настоятельной необходимости назначения нейролептиков пациентам с болезнью Паркинсона, получающим агонисты дофаминовых рецепторов, следует проводить постепенное снижение доз последних до полной отмены (резкая отмена повышает риск злокачественного нейролептического синдрома) [1][2][3].

Этанол

Этанол усиливает седативный эффект нейролептиков. Совместное применение не рекомендуется. Употребление алкогольных напитков и лекарственных средств, содержащих этанол, во время лечения сульпиридом строго запрещается [1][2][3].

Препараты, удлиняющие интервал QT или вызывающие желудочковую тахикардию типа «пируэт»

Включают: препараты, вызывающие брадикардию (бета-адреноблокаторы; блокаторы «медленных» кальциевых каналов, урежающие ЧСС: верапамил, дилтиазем; клонидин, гуанфацин; сердечные гликозиды); препараты, вызывающие гипокалиемию (диуретики, снижающие концентрацию калия; слабительные, стимулирующие перистальтику; амфотерицин В при в/в применении; глюкокортикостероиды; тетракозактид); антиаритмические препараты IA класса (хинидин, дизопирамид); антиаритмические препараты III класса (амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид); другие препараты (пипотиазин, сертиндол, тиоридазин, сультоприд, хлорпромазин, левомепромазин, циамемазин, амисульприд, тиаприд, галоперидол, дроперидол, пимозид, метадон, антидепрессанты — производные имипрамина, препараты лития, бепридил, цизаприд, мизоластин, дифеманил, в/в эритромицин, в/в винкамин, в/в спирамицин, галофантрин, пентамидин, спарфлоксацин, моксифлоксацин, левофлоксацин, лумефантрин, азитромицин, кларитромицин, рокситромицин); СИОЗС (циталопрам, эсциталопрам). Сочетание не рекомендуется. При невозможности избежать одновременного применения необходим тщательный клинический, лабораторный (электролиты крови) и ЭКГ-контроль [1][2][3].

Гипотензивные препараты, нитраты и производные нитратов

Аддитивное гипотензивное действие, увеличение риска ортостатической гипотензии. Следует принимать во внимание при совместном применении [1][2][3].

Препараты, угнетающие ЦНС

Производные морфина (анальгетики, противокашлевые препараты); антидепрессанты с седативным действием (амитриптилин, доксепин, миансерин, миртазапин, тримипрамин); барбитураты; бензодиазепины и другие анксиолитики; снотворные препараты; блокаторы H₁-гистаминовых рецепторов с седативным действием; гипотензивные препараты центрального действия (клонидин и др.); баклофен; талидомид. Возможно выраженное усиление угнетающего действия ЦНС и снижение психомоторных реакций [1][2][3].

Препараты лития

Повышение риска развития экстрапирамидных побочных реакций. При первых симптомах нейротоксичности следует прекратить применение обоих препаратов [1][2][3].

Антациды и сукральфат

При одновременном применении снижается абсорбция сульпирида. Требуется перерыв не менее 2 часов между их приёмом [1][2][3].

В период лечения сульпиридом запрещается управление транспортными средствами и занятия другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и скорости психомоторных реакций, поскольку даже при применении в рекомендованных дозах препарат может вызывать седацию [1][2][3].