Сулодексид (Sulodexide)

Механизм действия. Механизм действия сулодексида обусловлен двумя основными свойствами: быстродействующая гепариноподобная фракция обладает сродством к антитромбину III (ATIII), а дерматановая — к кофактору II гепарина (КГ II) [1,2]. После перорального применения в рекомендованной дозировке количество сулодексида и его производных после эффекта первого прохождения достаточно для индуцирования антитромбинового действия без влияния на обычные параметры коагуляции (активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), тромбиновое время, активированный фактор X). Таким образом, можно предположить, что сулодексид при пероральном применении не имеет антикоагуляционного действия [1]. Антикоагулянтное действие раствора для внутривенного и внутримышечного введения, слабо выраженное в предлагаемой дозировке (одна ампула в день), проявляется за счёт сродства к антитромбину и кофактору II гепарина, который последовательно снижает концентрации активированного фактора X и тромбина [2].

Сулодексид является биологическим лекарственным препаратом, представляющим собой естественную смесь гликозаминогликанов (ГАГ): гепариноподобной фракции с молекулярной массой 8000 дальтон (80 %) и дерматансульфата (20 %) [1,2]. Фармакодинамические эффекты. Фармакологическое действие: ангиопротекторное, профибринолитическое и антитромботическое [1,2]. Ангиопротекторное действие связано с восстановлением структурной и функциональной целостности клеток эндотелия сосудов, с восстановлением нормальной плотности отрицательного электрического заряда пор базальной мембраны сосудов. Кроме того, препарат улучшает реологические свойства крови за счёт снижения уровня триглицеридов (стимулирует липолитический фермент — липопротеинлипазу, гидролизующую триглицериды, входящие в состав липопротеидов низкой плотности (ЛПНП)) [1,2]. Эффективность применения препарата при диабетической нефропатии определяется способностью сулодексида уменьшать толщину базальной мембраны и продукцию экстрацеллюлярного матрикса за счёт снижения пролиферации клеток мезангиума [1,2]. Профибринолитическое действие обусловлено повышением в крови уровня тканевого активатора плазминогена и снижением содержания его ингибитора [1,2]. Антитромботическое действие сулодексида, назначаемого внутрь, является, главным образом, результатом всех видов действия, которые сулодексид оказывает на стенку сосудов (ангиопротекторное действие), фибринолиз (профибринолитическое действие) и ингибирование адгезии тромбоцитов [1]. Антитромботическое действие сулодексида при внутривенном и внутримышечном введении складывается из действия на стенку сосудов (ангиопротекторное действие), фибринолиз (профибринолитическое действие), свёртывание крови (слабо выраженное антикоагулянтное действие) и ингибирования адгезии тромбоцитов [2].

Всасывание. Капсулы: сулодексид всасывается в тонком кишечнике. После приёма внутрь меченного препарата первый пик сулодексида в плазме крови наблюдается через 2 часа, второй — от 4 до 6 часов, после чего препарат больше не обнаруживается в плазме; концентрация восстанавливается через приблизительно 12 часов, а затем остаётся постоянной примерно до 48-го часа. Постоянный уровень в плазме крови обнаруживается через 12 часов, вероятно, из-за медленного высвобождения препарата органами поглощения и, в частности, эндотелием сосудов [1]. Раствор для внутривенного и внутримышечного введения: абсорбция довольно быстрая и зависит от скорости кровообращения в месте инъекции [2].

Распределение. Сулодексид распределяется в эндотелии сосудов в концентрации, в 20–30 раз превышающей концентрацию в других тканях [1,2]. Концентрация сулодексида в плазме после внутривенного болюсного введения в однократной дозе 50 мг через 15, 30 и 60 минут составляла 3,86 ± 0,37 мг/л, 1,87 ± 0,39 мг/л и 0,98 ± 0,09 мг/л соответственно [2].

Биотрансформация. Сулодексид метаболизируется в печени [1,2].

Элиминация. При исследовании радиоактивно меченного препарата 55,23 % сулодексида выделялось с мочой в течение первых 96 часов [1,2].

Особые группы. Данные в источниках не представлены.

• Ангиопатии с повышенным риском тромбообразования, в том числе и после перенесенного инфаркта миокарда [1,2]
• Нарушение мозгового кровообращения, включая острый период ишемического инсульта и период раннего восстановления; дисциркуляторная энцефалопатия, обусловленная атеросклерозом, сахарным диабетом, гипертонической болезнью; сосудистая деменция [1,2]
• Окклюзионные поражения периферических артерий как атеросклеротического, так и диабетического происхождения [1,2]
• Болезни вен, тромбозы глубоких вен [1,2]
• Микроангиопатии (нефропатия, ретинопатия, нейропатия) и макроангиопатии при сахарном диабете (синдром диабетической стопы, энцефалопатия, кардиопатия) [1,2]
• Тромбофилические состояния, антифосфолипидный синдром (назначают совместно с ацетилсалициловой кислотой, а также вслед за низкомолекулярными гепаринами) [1,2]
• Лечение гепарин-индуцированной тромботической тромбоцитопении, поскольку сулодексид не вызывает и не усугубляет ее [1,2]

• Гиперчувствительность к сулодексиду, к гепарину или гепариноидам.
• Геморрагический диатез и геморрагические заболевания.
• Беременность (I триместр).
• Период грудного вскармливания.

• Совместное применение с другими антикоагулянтами (требуется периодический мониторинг показателей свёртываемости крови).

Беременность. Исследования на животных не указывают на прямое или косвенное вредное воздействие в отношении репродуктивной токсичности. Применение в I триместре беременности противопоказано. Лекарственное средство назначают беременным под тщательным наблюдением врача во II и III триместрах. Имеется положительный опыт применения сулодексида для лечения и профилактики сосудистых осложнений у женщин с диабетом I типа во II и III триместрах беременности, а также для лечения позднего гестоза [1,2].

Лактация. Неизвестно, выделяется ли сулодексид и его метаболиты с грудным молоком человека. Нельзя исключить риск для новорождённых/младенцев. Препарат нельзя применять в период грудного вскармливания [1,2].

Исследования на животных не выявили прямого или косвенного вредного воздействия на мужскую и женскую фертильность [1,2].

Капсулы 250 ЛЕ (взрослые) [1]: внутрь, по 1–2 капсулы 2 раза в день до приёма пищи в течение 30–40 дней. Обычно лечение начинают с применения препарата в лекарственной форме «раствор для внутривенного и внутримышечного применения» по 1 ампуле в день, внутримышечно или внутривенно, в течение 15–20 дней. Полный курс лечения следует повторять не менее 2 раз в год. В зависимости от результатов клинико-диагностического обследования пациента, по усмотрению врача режим дозирования может быть изменён.

Раствор для внутривенного и внутримышечного введения 600 ЛЕ/2 мл (взрослые) [2]: по 1 ампуле в день, внутримышечно или внутривенно, в течение 15–20 дней. Затем терапию следует продолжить в течение 30–40 дней, принимая препарат внутрь в виде лекарственной формы — капсулы: по 1–2 капсулы 2 раза в день до приёма пищи. Полный курс лечения следует повторять не менее 2 раз в год. В зависимости от результатов клинико-диагностического обследования пациента, по усмотрению врача режим дозирования может быть изменён. Перед введением следует оценить внешний вид препарата.

Дети: безопасность и эффективность применения препарата у детей в возрасте до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют [1,2].

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Анемия — Частота неизвестна [1,2]

Нарушения метаболизма и питания

Нарушение метаболизма белков плазмы крови — Частота неизвестна [1,2]

Психические нарушения

Дереализация — Частота неизвестна [1,2]

Нарушения со стороны нервной системы

Потеря сознания — Нечасто [1,2]

Головная боль — Нечасто [1,2]

Судороги — Частота неизвестна [1,2]

Тремор — Частота неизвестна [1,2]

Нарушения со стороны органа зрения

Нарушение зрения — Частота неизвестна [1,2]

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта

Головокружение (вертиго) — Часто [1,2]

Нарушения со стороны сердца

Ощущение сердцебиения — Частота неизвестна [1,2]

Нарушения со стороны сосудов

Приливы крови к лицу — Частота неизвестна [1,2]

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Кровохарканье — Частота неизвестна [1,2]

Желудочно-кишечные нарушения

Диарея — Часто [1,2]

Боль в верхних отделах живота — Часто [1,2]

Желудочное кровотечение — Нечасто [1,2]

Мелена — Частота неизвестна [1,2]

Рвота — Частота неизвестна [1,2]

Метеоризм — Частота неизвестна [1,2]

Диспепсия — Частота неизвестна [1,2]

Тошнота — Частота неизвестна [1,2]

Дискомфорт в животе — Частота неизвестна [1,2]

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Сыпь — Часто [1,2]

Крапивница — Нечасто [1,2]

Экзема — Нечасто [1,2]

Ангионевротический отёк — Частота неизвестна [1,2]

Эритема — Частота неизвестна [1,2]

Пурпура — Частота неизвестна [1,2]

Экхимозы — Частота неизвестна [1,2]

Зуд — Частота неизвестна [1,2]

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Стеноз мочевого пузыря — Частота неизвестна [1,2]

Дизурия — Частота неизвестна [1,2]

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Полименорея — Частота неизвестна [1,2]

Отек гениталий — Частота неизвестна [1,2]

Эритема гениталий — Частота неизвестна [1,2]

Общие нарушения и реакции в месте введения

Периферические отёки — Нечасто [1,2]

Кровотечение в месте инъекции — Нечасто (Раствор для внутривенного и внутримышечного введения [2])

Боль в груди — Частота неизвестна [1,2]

Боль — Частота неизвестна [1,2]

Боль в месте инъекции — Частота неизвестна (Раствор для внутривенного и внутримышечного введения [2])

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1 000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (невозможно оценить на основе имеющихся данных).

Симптомы. При передозировке может возникнуть кровотечение [1,2].

Лечение. В случае развития кровотечения необходимо введение протамина сульфата, применяющегося при лечении кровотечений, вызванных гепарином [1,2].

Гепарин

Поскольку сулодексид представляет собой гепариноподобную молекулу, он может усиливать антикоагулянтное действие самого гепарина при одновременном применении [1,2].

Пероральные антикоагулянты

Поскольку сулодексид представляет собой гепариноподобную молекулу, он может усиливать антикоагулянтное действие пероральных антикоагулянтов при одновременном применении. При совместном применении с другими антикоагулянтами следует периодически осуществлять мониторинг показателей свёртываемости крови [1,2].

Вещества, несовместимые с сулодексидом при внутривенном введении (фармацевтическая несовместимость)

Поскольку сулодексид является кислым полисахаридом, при внутривенном введении он может вступать в реакцию с образованием комплексов с веществами, представляющими собой основания. Несовместимыми веществами, обычно применяемыми в виде препаратов для внутривенного вливания, являются: витамин К, витамины группы В, гидрокортизон, гиалуронидаза, глюконат кальция, четвертичные аммониевые соли, хлорамфеникол, тетрациклин и стрептомицин [2].

Общие меры предосторожности. Благодаря фармакотоксикологическим свойствам сулодексида препарат не требует особых мер предосторожности при применении [1,2].

Совместное применение с другими антикоагулянтами. При совместном применении с другими антикоагулянтами следует периодически осуществлять мониторинг показателей свёртываемости крови. Сулодексид, как гепариноподобная молекула, может усиливать антикоагулянтное действие гепарина и пероральных антикоагулянтов [1,2].

Кровотечения. При применении сулодексида могут возникать кровотечения различных локализаций, в том числе желудочное кровотечение, кровохарканье и полименорея, особенно при наличии других предрасполагающих факторов. Препарат противопоказан при геморрагическом диатезе и геморрагических заболеваниях. При передозировке может возникнуть кровотечение; в случае его развития вводят протамина сульфат, применяющийся при лечении кровотечений, вызванных гепарином [1,2].

Реакции гиперчувствительности. Препарат противопоказан при гиперчувствительности к сулодексиду, гепарину или гепариноидам. Среди нежелательных реакций отмечены кожные реакции (сыпь, крапивница, экзема, эритема, пурпура, зуд) и ангионевротический отёк [1,2].

Гепарин-индуцированная тромботическая тромбоцитопения. Сулодексид не вызывает и не усугубляет гепарин-индуцированную тромботическую тромбоцитопению, поэтому применяется для её лечения [1,2].

Дети. Безопасность и эффективность применения у детей в возрасте до 18 лет не установлены [1,2].

Сулодексид не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами [1,2].