Сульфасалазин (Sulfasalazine)

Желудочно-кишечный тракт. Сульфасалазин избирательно накапливается в соединительной ткани кишечника. При расщеплении кишечной микрофлорой высвобождает два активных метаболита: 5-аминосалициловую кислоту (5-АСК) и сульфапиридин. 5-АСК обладает местным противовоспалительным действием в кишечнике, что обусловливает клинический эффект при язвенном колите и болезни Крона. Иммунная система и соединительная ткань. Сульфапиридин и сульфасалазин в целом оказывают иммуносупрессивное действие, которое реализуется при лечении ревматоидного артрита. Механизм противоревматического действия окончательно не установлен; предполагается подавление воспалительных реакций в синовиальной оболочке суставов. Антибактериальный эффект. Сульфапиридин (метаболит сульфасалазина) обладает противомикробной бактериостатической активностью в отношении диплококков, стрептококков, гонококков и кишечной палочки. Примечание: систематизация по органам и системам выполнена редакционно на основании сведений, содержащихся в инструкциях.

Всасывание. Около 30% сульфасалазина (как в таблетках, покрытых пленочной оболочкой [1], так и в кишечнорастворимых таблетках [2]) абсорбируется из тонкой кишки. Остальные 70% подвергаются расщеплению микрофлорой кишечника с образованием сульфапиридина (60–80%) и 5-АСК (25%).

Распределение. Сульфасалазин достигает максимальной концентрации в плазме через 3–12 часов после приёма таблеток. Существуют большие индивидуальные различия в максимальных сывороточных концентрациях (C_max) сульфасалазина и его метаболитов; у «медленных ацетиляторов» C_max выше, что увеличивает риск развития нежелательных реакций [1]. Связь с белками плазмы: сульфасалазин — 99%, сульфапиридин — 50%, 5-АСК — 43%.

Биотрансформация. Сульфапиридин метаболизируется в печени путём гидроксилирования с образованием неактивных метаболитов. 5-АСК подвергается ацетилированию.

Элиминация. Период полувыведения (T½): сульфасалазина — 5–10 часов, сульфапиридина — 6–14 часов, 5-АСК — 0,6–1,4 часа. Выводится через кишечник: 5% сульфапиридина и 67% 5-АСК; почками — 75–91% всосавшегося сульфасалазина (в течение 3 суток).

• Язвенный колит (лечение обострений и поддерживающая терапия в фазе ремиссии) (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 500 мг; таблетки кишечнорастворимые, 500 мг)
• Болезнь Крона (лёгкие и среднетяжёлые формы в фазе обострения) (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 500 мг; таблетки кишечнорастворимые, 500 мг)
• Ревматоидный артрит, ювенильный ревматоидный артрит при неэффективности НПВП (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 500 мг; таблетки кишечнорастворимые, 500 мг)

• Гиперчувствительность к сульфасалазину, сульфонамидам, салицилатам и/или другим компонентам препарата.
• Порфирия.
• Гранулоцитопения.
• Апластическая анемия.
• Врождённый дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (риск развития желтухи).
• Печёночная и/или почечная недостаточность.
• Дети младше 10 лет и/или с массой тела менее 35 кг с хроническими воспалительными заболеваниями кишечника [1] (или с массой тела 35 кг и менее [1] / менее 35 кг [2]).
• Дети младше 6 лет с ювенильным ревматоидным артритом (эффективность и безопасность не установлены).
• Обструкция кишечника или мочевыводящих путей.
• Период грудного вскармливания.

Примечание: источник [1] указывает «дети младше 10 лет и/или с массой тела 35 кг и менее» в отношении воспалительных заболеваний кишечника; источник [2] — «дети младше 10 лет и/или с массой тела менее 35 кг». Формулировки незначительно расходятся в части пороговой массы тела.

• Бронхиальная астма, атопический дерматит, аллергические реакции в анамнезе (возможны перекрёстные аллергические реакции к фуросемиду, тиазидным диуретикам, производным сульфонилмочевины, ингибиторам карбоангидразы) [1].
• Системные формы ювенильного ревматоидного артрита (риск развития сывороточной болезни: лихорадка, тошнота, рвота, головная боль, кожная сыпь и нарушение функции печени) [1, 2].
• Беременность [1].

Примечание: источник [2] не содержит самостоятельного раздела «С осторожностью» в формате, аналогичном источнику [1]. Соответствующие сведения в источнике [2] изложены в разделе «Особые указания».

Во время беременности применение возможно только по строгим показаниям и в минимальной эффективной дозе. Если позволяет течение заболевания, то в III триместре беременности применение сульфасалазина следует прекратить (сульфасалазин вытесняет билирубин из связи с белками плазмы крови, тем самым, увеличивая риск развития ядерной желтухи и гипербилирубинемии у новорожденных - токсическое поражение нервных центров головного мозга).

При необходимости применения сульфасалазина в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Внутрь. Доза и режим приема зависят от диагноза и возраста пациента.

Со стороны крови и лимфатической системы: макроцитоз, лейкопения, нейтропения, мегалобластная анемия, гемолитическая анемия, гемолитическая анемия с образованием телец Гейнца-Эрлиха, метгемоглобинемия, агранулоцитоз, тромбоцитопения, апластическая анемия, гипопротромбинемия.

Со стороны иммунной системы: генерализованная кожная сыпь, крапивница, эритема, кожный зуд, эксфолиативный дерматит, фотосенсибилизация, лихорадка, лимфоаденопатия, сывороточная болезнь, периорбитальная отечность, эозинофилия, узелковый периартериит, анафилактический шок.

Нарушения психики: галлюцинации, нарушение сна, депрессия.

Со стороны нервной системы: головная боль, периферическая полинейропатия, вертиго, головокружение, судороги, атаксия, асептический менингит.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: шум в ушах.

Со стороны дыхательной системы: одышка, кашель, интерстициальный пневмонит, фиброзирующий альвеолит, инфильтраты в легочной ткани.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, снижение аппетита, панкреатит, стоматит, боль в животе, лекарственный гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: сообщалось об очень редких случаях развития синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза.

Со стороны мочевыделительной системы: протеинурия, гематурия, кристаллурия, нефротический синдром.

Со стороны половых органов и молочной железы: преходящие олигоспермия и бесплодие.

Лабораторные и инструментальные данные: гипербилирубинемия, повышение активности щелочной фосфатазы, «печеночных» трансаминаз в плазме крови.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: гипертермия, паротит, возможно окрашивание мочи, кожи или мягких контактных линз в желто-оранжевый цвет.

Симптомы: тошнота, рвота, боль в животе, головокружение. При применении очень высоких доз могут иметь место: анурия, кристаллурия, гематурия, симптомы токсического поражения центральной нервной системы (судороги).

Лечение: симптоматическое. Необходимо спровоцировать рвоту, промыть желудок и кишечник, провести ощелачивание мочи, форсированный диурез. При анурии и/или почечной недостаточности следует ограничить потребление жидкости и электролитов.

Взаимодействие с продуктами питания. В анализируемых инструкциях специального раздела о взаимодействии с пищей нет. Оба источника указывают, что препарат следует принимать внутрь после приёма пищи, что связано с уменьшением раздражающего действия на желудочно-кишечный тракт.

Взаимодействие с алкоголем. В анализируемых инструкциях сведения о взаимодействии с алкоголем в явном виде не представлены. Принимая во внимание гепатотоксический потенциал сульфасалазина (повышение активности трансаминаз, лекарственный гепатит), а также его принадлежность к группе гепатотоксических препаратов (СФГ № 509), следует рекомендовать соблюдение осторожности при совместном применении с алкоголем. Информация сформулирована на основании всех разделов инструкций.

Перед началом приема сульфасалазина и каждую вторую неделю в течение первых трех месяцев терапии следует выполнять полный клинический анализ крови, включая подсчет лейкоцитарной формулы, количества эритроцитов и тромбоцитов, и биохимические показатели функции печени. В течение следующих трех месяцев такие же лабораторные анализы должны проводиться ежемесячно, далее один раз в три месяца и в соответствии с клиническими показаниями.

Следует оценивать функцию почек (включая общий анализ мочи) у всех пациентов перед началом терапии и, по крайней мере, ежемесячно в течение первых трех месяцев лечения. После этого мониторинг следует проводить в соответствии с клиническими показаниями.

Наличие клинических признаков, таких как боль в горле, лихорадка, бледность кожных покровов, пурпура или желтуха, на фоне терапии сульфасалазином может указывать на миелосупрессию, гемолиз или гепатотоксичность. Следует прекратить лечение сульфасалазином до получения результатов анализов крови.

Сульфасалазин рекомендовано с осторожностью назначать пациентам с системными формами ювенильного ревматоидного артрита, т.к. существует риск развития нежелательных эффектов, в т.ч. сывороточной болезни (лихорадка, тошнота, рвота, головная боль, кожная сыпь и нарушение функции печени).

На фоне применения сульфасалазина были зарегистрированы угрожающие жизни кожные реакции: синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Наиболее высок риск развития таких реакций в течение первых недель лечения. При появлении клинических проявлений или симптомов синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза (например, прогрессирующая кожная сыпь часто с волдырями или с поражением слизистой оболочки) следует прекратить лечение сульфасалазином. Если у пациента при применении сульфасалазина развились синдром Стивенса-Джонсона или токсический эпидермальный некролиз, возобновлять терапию сульфасалазином у данного пациента нельзя.

У пациентов при воздействии сульфасалазина или его метаболитов (месаламин/месалазин) было получено несколько сообщений о возможном ложноположительном результате анализа при определении норметанефрина в моче методом жидкостной хроматографии. Сульфасалазин или его метаболиты могут влиять на поглощение ультрафиолетового излучения, особенно при длине волны 340 нм, а также на результаты некоторых лабораторных анализов при использовании дигидроникотинамидадениндинуклеотида или дигидроникотинамидадениндинуклеотид-фосфата для измерения поглощения ультрафиолетового излучения при этой длине волны. Примеры таких обследований могут включать: определение сывороточных концентраций мочевины, аммиака, ЛДГ, а-гидроксибутирата дегидрогеназы и глюкозы. При применении сульфасалазина в высоких дозах возможно изменение результатов определения сывороточной активности АЛТ, ACT, креатинкиназы-мышц/мозга (КК-МВ), глутаматдегидрогеназы или сывороточной концентрации тироксина. Следует соблюдать осторожность при интерпретации этих результатов у пациентов, принимающих сульфасалазин. Результаты следует интерпретировать в сочетании с клиническими данными.

Необходимо соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и работе со сложными техническими устройствами в связи с возможностью возникновения головокружения.