Сульфасалазин (Sulfasalazine)

Механизм действия. Сульфасалазин избирательно накапливается в соединительной ткани кишечника. При расщеплении кишечной микрофлорой высвобождает два активных метаболита: 5-аминосалициловую кислоту (5-АСК) и сульфапиридин. 5-АСК обладает местным противовоспалительным действием в кишечнике, что обусловливает клинический эффект при язвенном колите и болезни Крона.

• Иммунная система и соединительная ткань. Сульфапиридин и сульфасалазин в целом оказывают иммуносупрессивное действие, которое реализуется при лечении ревматоидного артрита. Механизм противоревматического действия окончательно не установлен; предполагается подавление воспалительных реакций в синовиальной оболочке суставов.
• Антибактериальный эффект. Сульфапиридин (метаболит сульфасалазина) обладает противомикробной бактериостатической активностью в отношении диплококков, стрептококков, гонококков и кишечной палочки.

Всасывание. Около 30% сульфасалазина (как в таблетках, покрытых пленочной оболочкой [1], так и в кишечнорастворимых таблетках [2]) абсорбируется из тонкой кишки. Остальные 70% подвергаются расщеплению микрофлорой кишечника с образованием сульфапиридина (60–80%) и 5-АСК (25%).

Распределение. Сульфасалазин достигает максимальной концентрации в плазме через 3–12 часов после приёма таблеток. Существуют большие индивидуальные различия в максимальных сывороточных концентрациях (Cmax) сульфасалазина и его метаболитов; у «медленных ацетиляторов» Cmax выше, что увеличивает риск развития нежелательных реакций [1]. Связь с белками плазмы: сульфасалазин — 99%, сульфапиридин — 50%, 5-АСК — 43%.

Биотрансформация. Сульфапиридин метаболизируется в печени путём гидроксилирования с образованием неактивных метаболитов. 5-АСК подвергается ацетилированию.

Элиминация. Период полувыведения (T½): сульфасалазина — 5–10 часов, сульфапиридина — 6–14 часов, 5-АСК — 0,6–1,4 часа. Выводится через кишечник: 5% сульфапиридина и 67% 5-АСК; почками — 75–91% всосавшегося сульфасалазина (в течение 3 суток).

• Гиперчувствительность к сульфасалазину, сульфонамидам, салицилатам.
• Порфирия.
• Гранулоцитопения.
• Апластическая анемия.
• Врождённый дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (риск развития желтухи).
• Печёночная и/или почечная недостаточность.
• Дети младше 10 лет и/или с массой тела менее 35 кг с хроническими воспалительными заболеваниями кишечника [1] (или с массой тела 35 кг и менее [1] / менее 35 кг [2]).
• Дети младше 6 лет с ювенильным ревматоидным артритом (эффективность и безопасность не установлены).
• Обструкция кишечника или мочевыводящих путей.
• Период грудного вскармливания.

• Бронхиальная астма, атопический дерматит, аллергические реакции в анамнезе (возможны перекрёстные аллергические реакции к фуросемиду, тиазидным диуретикам, производным сульфонилмочевины, ингибиторам карбоангидразы) [1].
• Системные формы ювенильного ревматоидного артрита (риск развития сывороточной болезни: лихорадка, тошнота, рвота, головная боль, кожная сыпь и нарушение функции печени) [1, 2].
• Беременность [1].

Беременность. Применение сульфасалазина во время беременности возможно только по строгим показаниям и в минимально эффективной дозе. Если позволяет течение заболевания, в III триместре беременности приём препарата следует прекратить: сульфасалазин вытесняет билирубин из связи с белками плазмы, тем самым увеличивая риск развития ядерной желтухи и гипербилирубинемии новорождённых (токсическое поражение нервных центров головного мозга). У новорождённых с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы возможно развитие гемолитической анемии.

Лактация. Сульфасалазин в норме выделяется в материнское молоко в очень небольшом количестве; у недоношенных новорождённых и детей группы повышенного риска увеличивается риск развития ядерной желтухи. Концентрация сульфапиридина в материнском молоке составляет 40% от концентрации в плазме матери. При необходимости применения сульфасалазина в период лактации грудное вскармливание следует прекратить. Применение в период кормления грудью противопоказано.

В источниках сведения о влиянии сульфасалазина на фертильность в отдельном разделе не выделены. Сульфасалазин может вызывать преходящие олигоспермию и бесплодие (нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желёз, частота неизвестна) [1][2].

Внутрь, после приёма пищи. Таблетки следует проглатывать целиком, запивая достаточным количеством жидкости.

Взрослые — язвенный колит, болезнь Крона:

• 1-й день: 500 мг 4 раза в сутки.
• 2-й день: 1 г 4 раза в сутки.
• 3-й и последующие дни: 1,5–2 г 4 раза в сутки.
• После достижения ремиссии — поддерживающая доза 500 мг 3–4 раза в сутки в течение нескольких месяцев.
• Максимальная суточная доза для взрослых: 8 г.

Взрослые — ревматоидный артрит:

• 1-я неделя: 500 мг 1 раз в сутки.
• 2-я неделя: 500 мг 2 раза в сутки.
• 3-я неделя: 500 мг 3 раза в сутки и т.д.
• Терапевтическая доза: 1,5–3 г в сутки.
• Клинический эффект появляется после 6–10 недель терапии.
• Курс лечения: 6 месяцев и более.

Дети — язвенный колит, болезнь Крона:

• Дети 16–18 лет: режим дозирования как у взрослых.
• Дети 16–18 лет и/или масса тела более 65 кг: поддерживающая доза 500 мг 3–4 раза в сутки.
• Дети 10–16 лет и/или масса тела 35–50 кг: 500 мг 4 раза в сутки; поддерживающая терапия не рекомендуется.
• Максимальная суточная доза для детей 10–16 лет: 2 г.

Дети — ревматоидный артрит и ювенильный ревматоидный артрит:

• Дети 16–18 лет: режим дозирования как у взрослых.
• Дети 6–8 лет и/или масса тела 20–29 кг: 1 таблетка 2 раза в сутки.
• Дети 8–12 лет и/или масса тела 30–39 кг: 1 таблетка 2–3 раза в сутки.
• Дети 12–16 лет и/или масса тела 40–50 кг: 1 таблетка 3 раза в сутки или 2 таблетки 2 раза в сутки.
• Дети 16–18 лет и/или масса тела более 50 кг: 2 таблетки 2 раза в сутки.
• Максимальная суточная доза для детей: 2 г или 40–50 мг/кг массы тела.

Особые группы пациентов

• Дети. Применение у детей до 10 лет с воспалительными заболеваниями кишечника и до 6 лет с ювенильным ревматоидным артритом противопоказано (безопасность и эффективность не установлены). Дозирование у детей — по возрасту и массе тела (см. раздел 17).
• Пациенты с нарушением функции печени. Противопоказан при печёночной недостаточности.
• Пациенты с нарушением функции почек. Противопоказан при почечной недостаточности. Мониторинг функции почек обязателен на протяжении всей терапии.

Классификация частот: очень часто — ≥1/10; часто — ≥1/100, <1/10; нечасто — ≥1/1000, <1/100; редко — ≥1/10 000, <1/1000; очень редко — <1/10 000; частота неизвестна — невозможно оценить по имеющимся данным.

Примечание: частота большинства НЛР указана как «частота неизвестна» в обоих источниках. Источник [1] в разделе НЛР явно не разграничивает ССД/ТЭН по классу частоты, указывая лишь «сообщалось о случаях развития»; источник [2] характеризует их как «очень редкие случаи». Для данной ИДВ применена формулировка источника [2]. «Нарушение сна» в обоих источниках присутствует: источник [1] — в SOC «Нарушения со стороны нервной системы», источник [2] — в SOC «Психические нарушения». В данной ИДВ указано в SOC «Психические нарушения», как более полное описание [2].

Симптомы. Тошнота, рвота, боль в животе, головокружение. При применении очень высоких доз: анурия, кристаллурия, гематурия, симптомы токсического поражения центральной нервной системы (судороги).

Лечение. Симптоматическое. Необходимо спровоцировать рвоту; промыть желудок и кишечник; провести защелачивание (ощелачивание) мочи, форсированный диурез. При анурии и/или почечной недостаточности следует ограничить потребление жидкости и электролитов.

Фолиевая кислота. Сульфасалазин уменьшает всасывание фолиевой кислоты. Риск дефицита фолатов. Рекомендация: мониторинг уровня фолатов; при необходимости — дополнительное назначение фолиевой кислоты.

Дигоксин. Сульфасалазин уменьшает всасывание дигоксина.Рекомендация: мониторинг концентрации дигоксина в крови; при необходимости — коррекция дозы.

Антикоагулянты. Сульфасалазин усиливает действие антикоагулянтов. Повышение риска кровотечений; требуется контроль МНО.

Противоэпилептические средства. Сульфасалазин усиливает действие противоэпилептических средств. Риск усиления побочных эффектов; мониторинг.

Гипогликемические средства для приёма внутрь. Сульфасалазин усиливает действие гипогликемических средств. Рекомендация: мониторинг уровня глюкозы крови; коррекция дозы гипогликемических средств при необходимости.

Цитостатики. Сульфасалазин усиливает побочные эффекты цитостатиков. Рекомендация: избегать комбинации без строгих клинических показаний; усиленный мониторинг показателей крови и функции печени.

Иммунодепрессанты. Сульфасалазин усиливает побочные эффекты иммунодепрессантов. Рекомендация: мониторинг клинического состояния и показателей крови.

Гепатотоксические средства. Сульфасалазин усиливает побочные эффекты гепатотоксических средств. Рекомендация: мониторинг активности печёночных ферментов; избегать одновременного назначения без строгих показаний.

Нефротоксические средства. Сульфасалазин усиливает побочные эффекты нефротоксических средств. Рекомендация: мониторинг функции почек; избегать одновременного назначения без строгих показаний.

Лекарственные средства, угнетающие костномозговое кроветворение. Увеличивают риск развития миелосупрессии. Повышение гематотоксичности; требуется мониторинг.

Антибиотики. В связи с угнетающим действием на кишечную флору уменьшают эффективность сульфасалазина при язвенном колите. Рекомендация: информировать пациента; при одновременном применении антибиотиков — контроль клинической эффективности сульфасалазина при ВЗК.

Клинический и биохимический анализ крови. Полный клинический анализ крови (включая подсчёт лейкоцитарной формулы, количества эритроцитов и тромбоцитов) и биохимические показатели функции печени должны быть выполнены перед началом приёма сульфасалазина и каждую вторую неделю в течение первых трёх месяцев терапии. В течение следующих трёх месяцев — ежемесячно, далее — один раз в три месяца и в соответствии с клиническими показаниями.

Контроль функции почек. Оценка функции почек (включая общий анализ мочи) должна проводиться у всех пациентов перед началом терапии и ежемесячно в течение первых трёх месяцев лечения. Последующий мониторинг — в соответствии с клиническими показаниями.

Серьёзные нежелательные реакции. Наличие клинических признаков — боль в горле, лихорадка, бледность кожных покровов, пурпура или желтуха — на фоне терапии сульфасалазином может указывать на миелосупрессию, гемолиз или гепатотоксичность. Следует прекратить лечение до получения результатов анализов крови.

Синдром Стивенса-Джонсона (ССД) и токсический эпидермальный некролиз (ТЭН). На фоне применения сульфасалазина зарегистрированы угрожающие жизни кожные реакции — ССД и ТЭН. Пациенты должны быть предупреждены о клинических симптомах. Наиболее высокий риск — в течение первых недель лечения. При появлении симптомов ССД или ТЭН (прогрессирующая кожная сыпь с волдырями или поражением слизистой оболочки) следует немедленно прекратить терапию. После развития ССД или ТЭН возобновлять терапию сульфасалазином у данного пациента нельзя.

Системный ювенильный ревматоидный артрит [2]. Сульфасалазин следует с осторожностью назначать пациентам с системными формами ювенильного ревматоидного артрита ввиду риска развития сывороточной болезни (лихорадка, тошнота, рвота, головная боль, кожная сыпь, нарушение функции печени).

Медленные ацетиляторы [1]. У пациентов с медленным ацетилированием максимальные концентрации сульфапиридина в сыворотке крови выше, что увеличивает риск нежелательных реакций. Необходим более тщательный мониторинг.

Необходимо соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и работе со сложными техническими устройствами в связи с возможностью возникновения головокружения.