Стрептокиназа (Streptokinase)

Фибринолитическое средство. При соединении с профибринолизином (плазминогеном) образует комплекс, активирующий его переход в крови или в кровяном сгустке в фибринолизин (плазмин) — протеолитический фермент, растворяющий волокна фибрина в кровяных сгустках и тромбах, вызывающий деградацию фибриногена и других плазменных протеинов, в том числе факторов свертывания V и VII. Растворяет тромбы, действуя как на их поверхности, так и изнутри. Стрептокиназа — стрептококковый белок с антигенными свойствами, поэтому возможна ее нейтрализация в организме соответствующими антителами. В такой ситуации ускорение фибринолиза достигается введением избыточных (необходимых для нейтрализации антител) количеств стрептокиназы. Восстанавливает проходимость тромбированных кровеносных сосудов. При внутривенной инфузии снижает артериальное давление и общее периферическое сопротивление сосудов с последующим уменьшением минутного объема крови, у больных с хронической сердечной недостаточностью улучшает функцию левого желудочка. Снижает частоту летальных исходов при инфаркте миокарда. Улучшает функциональные показатели сердца. Уменьшает число тромботических осложнений при заболеваниях сердечно-сосудистой системы и смертельных исходов от тромбоэмболии легочной артерии. Максимальный эффект наблюдается через 45 мин. После окончания инфузии фибринолитический эффект наблюдается в течение нескольких часов, удлинение тромбинового времени сохраняется до 24 ч вследствие одновременного снижения фибриногена и увеличения числа циркулирующих продуктов деградации фибрина и фибриногена. Активирует не только тканевой фибринолиз (действие направлено на растворение тромба — тромболиз), но и системный фибринолиз (расщепление фибриногена крови), в связи с этим может развиться кровотечение (вследствие гипофибриногенемии). Наиболее эффективна при свежих сгустках фибрина (до ретракции). При интракоронарном введении тромболизис наступает через 1 ч. Применение при остром инфаркте миокарда восстанавливает коронарный кровоток, способствует сокращению размера инфаркта, снижает вероятность развития сердечной недостаточности и кардиогенного шока [3]. При тромбозе глубоких вен конечностей введение стрептокиназы позволяет достигнуть лизиса тромбов менее чем за 72 часа, предупреждая на длительный срок развитие постфлебитического синдрома [3]. Восстанавливает кровоток в артериовенозном анастомозе, устраняя тромбоз сосудистого доступа, наблюдаемый у 70 % пациентов с терминальной стадией хронической почечной недостаточности (ТХПН), находящихся на программном гемодиализе [3].

Биотрансформация. Метаболизируется путем гидролиза. Биотрансформируется в печени путем гидролиза [3].

Распределение. Комплекс стрептокиназа-профибринолизин частично инактивируется антистрептококковыми антителами. Образующийся фибринолизин инактивируется альфа2-антиплазмином и альфа2-микроглобулином.

Элиминация. Период полувыведения после внутривенного введения 1,5 млн МЕ составляет 1 ч, а комплекса стрептокиназа-профибринолизин — 23 мин. Выводится в небольшом количестве почками. При заболеваниях печени клиренс замедлен. Почечная недостаточность не влияет на выведение [3].

• Острый инфаркт миокарда (сроком до 24 ч) [1,2], острый инфаркт миокарда (давностью до 12 часов) [3] [1,2,3]
• Тромбоэмболия легочной артерии и ее ветвей [1,2,3]
• Тромбоз и тромбоэмболия артерий (острый, подострый, хронический тромбоз периферических артерий, хронический облитерирующий эндартериит, облитерация артериовенозного шунта) [1,2,3]
• Окклюзия центральных сосудов сетчатки с давностью менее 6–8 ч (артерии), менее 10 дней (вены) (Лиофилизат [1,2])
• Тромбоз артерий вследствие диагностических или терапевтических процедур у детей, тромбозы сосудов при катетеризации у новорожденных (Лиофилизат [1,2])
• Тромбоз вен внутренних органов, тромбоз глубоких вен конечностей (с давностью менее 14 дней) и таза [1,2,3]
• Ретромбоз после операций на сосудах [1,2,3]
• Тромбоз гемодиализного шунта [1,2,3]
• Тромбоз при протезировании сердечных клапанов [1,2,3]
• Промывание внутривенных катетеров (в т.ч. для гемодиализа) (Лиофилизат [1,2])
• Моно- или комбинированная терапия стенокардии покоя при остром инфаркте миокарда (Лиофилизат [1,2])
• Тромбоз постоянного сосудистого доступа у пациентов с ТХПН, находящихся на программном гемодиализе (Лиофилизат [3])

• Гиперчувствительность к стрептокиназе [1,2,3]
• Кровотечения [1,2,3]
• Геморрагический диатез [1,2,3]
• Эрозивно-язвенные поражения желудочно-кишечного тракта [1,2,3]
• Воспалительные заболевания толстой кишки [1,2]
• Недавние множественные ранения [1,2,3]
• Аневризма [1,2,3]
• Опухоли с наклонностью к кровотечениям [1,2,3]
• Опухоли головного мозга или метастазы в центральную нервную систему [1,2,3]
• Артериальная гипертензия (АД более 200/110 мм рт.ст.) [1,2]; неконтролируемая артериальная гипертензия (АД более 200/110 мм рт.ст.) [3]
• Диабетическая ретинопатия [1,2]; диабетическая геморрагическая ретинопатия [3]
• Острый панкреатит [1,2,3]
• Эндокардит [1,2]; бактериальный эндокардит [3]
• Перикардит [1,2,3]
• Митральные пороки сердца с мерцанием предсердий [1,2]
• Туберкулез (активная форма) [1,2,3]
• Каверны легких [1,2]
• Сепсис, септический тромбоз [1,2]
• Послеоперационный период (8–12 послеоперационных дней, 3–6 недель после расширенных хирургических вмешательств, 8 недель после нейрохирургических операций) [1,2]; послеоперационный период (8 недель для нейрохирургии, 3 недели для остальных операций) [3]
• Недавняя биопсия внутренних органов [1,2]; до 3 недель после биопсии внутренних органов [3]
• 4 недели после транслюмбальной артериографии [1,2,3]
• 3 месяца после острого геморрагического инсульта [1,2]; 3 месяца после внутричерепных кровотечений и острого геморрагического инсульта [3]
• Первые 18 недель беременности [1,2]
• Патология беременности, связанная с повышенным риском развития кровотечения, недавние роды (в течение 10 дней) или искусственное прерывание беременности [1,2]
• Постоянный катетер мочевого пузыря [1,2]
• Черепно-мозговая травма [3]
• Инфицирование тромба и прилегающих тканей [3]
• Печеночная или почечная недостаточность (креатинин > 200 мкмоль/л) [3]
• Детский возраст [2]

• Печеночная/почечная недостаточность [1,2]
• Бронхиальная астма [1,2]
• Перенесенная стрептококковая инфекция (включая ревматизм) [1,2,3]
• Бронхоэктатическая болезнь с кровохарканьем [1,2,3]
• Расширение вен пищевода [1,2,3]
• Недавнее назначение антикоагулянтов [1,2,3]
• Состояния после сердечно-легочной реанимации (в т.ч. непрямой массаж сердца) [1,2,3]
• Искусственная вентиляция легких [1,2,3]
• Нефроуролитиаз [1,2,3]
• Меноррагии [1,2,3]
• Менструальный период [1,2,3]
• Предшествующее лечение стрептокиназой (от 5 дней до 1 года) [1,2,3]
• Пожилой возраст (старше 75 лет) [1,2,3]
• Наличие внутрипузырного катетера [3]

Беременность. Применение противопоказано при беременности (особенно первые 18 недель беременности, в связи с возможностью преждевременной отслойки плаценты) [1]. Применение противопоказано в первые 18 недель беременности; при патологии беременности, связанной с повышенным риском развития кровотечения, недавних родах (в течение 10 дней) или искусственном прерывании беременности [2].

Лактация. Следует прекратить грудное вскармливание на период лечения [1].

Данные о влиянии стрептокиназы на фертильность в источниках не представлены.

Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и внутриартериального введения (взрослые) [1,2]:

Внутривенно капельно, внутриартериально, интракоронарно. Для растворения порошок осторожно смешивают, избегая пенообразования, с 5 мл 0,9 % раствора натрия хлорида или воды для инъекций, с раствором Рингера.

Для кратковременного лизиса при тромбозе периферических артерий или вен — в начальной дозе 250 тыс. МЕ внутривенно капельно в течение 30 мин, затем поддерживающие дозы по 1,5 млн МЕ каждый час в течение 6 ч, максимальная доза за цикл — 9 млн МЕ. Возможно повторение 6-часового введения на следующий день, которое проводится не позднее 5 дня с момента осуществления первого курса.

В случае длительного тромболизиса — 250 тыс. МЕ внутривенно капельно в течение 30 мин, затем по 1 млн МЕ/ч в виде инфузии длительностью от 12 ч до 3–5 дней (не более). При необходимости — продолжение терапии после перерыва и с возможной заменой на другой гомологичный тромболитик.

При тромбозе коронарных сосудов — 1,5 млн МЕ в течение 60 мин с последующим введением гепарина в дозе 1 тыс. МЕ/ч. Эффект контролируют, определяя тромбиновое или частичное тромбопластиновое время.

Для долговременного лизиса при тромбозе периферических сосудов вводят 250 тыс. МЕ в течение 30 мин. Поддерживающая доза составляет 100 тыс. МЕ/ч. При этом достигается 2–4-кратное увеличение тромбинового времени через 6–8 ч после начала лизиса. Концентрация фибриногена в плазме не должна быть ниже 1 г/л. Если через несколько часов тромбиновое время возрастает более чем в 4 раза, поддерживающая доза должна быть уменьшена в 2 раза и применяться до тех пор, пока показатель тромбинового времени вновь не стабилизируется в вышеуказанном интервале.

Для лизиса внутрикоронарного тромба вводят интракоронарно, с помощью катетера 20 тыс. МЕ, затем 2–4 тыс. МЕ/мин, общая доза — 140 тыс. МЕ, в течение 30–40 мин или по 250–300 тыс. МЕ в течение 30–60 мин. Введение не прекращают ранее чем через 1 ч, хотя реканализация может развиться быстрее.

Больным с острыми, подострыми, хроническими периферическими тромбозами и тромбоэмболиями вводят по 1–2 тыс. МЕ с интервалами 3–5 мин. Продолжительность и количество зависят от локализации и глубины окклюзии сосуда, максимально — 120 тыс. МЕ за 3 ч. Возможно одновременное проведение ангиопластики.

Локальный тромболизис при острых, подострых и хронических тромбозах и тромбоэмболиях периферических артерий — внутриартериально, в дозе 1–2 тыс. МЕ с интервалами 3–5 мин до достижения эффекта. Суммарная доза не должна превышать 120 тыс. МЕ.

При тромбозе глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии — внутривенно капельно, 250 тыс. МЕ в течение 30 мин, затем 100 тыс. МЕ/ч в течение 24–72 ч в соответствии с патологией.

Для восстановления проходимости канюли — 100–250 тыс. МЕ в 2 мл 0,9 % раствора натрия хлорида, медленно в каждый закупоренный конец. Процедуру проводят в течение 2 ч с последующим отсасыванием содержимого из канюли.

Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и внутриартериального введения (дети) [1]:

Детям — 1–10 тыс. МЕ/кг в течение 20–30 мин, с последующим длительным вливанием по 1 тыс. МЕ/кг/ч. Введение прекращают, когда наблюдается значительное кровотечение в месте введения. Для профилактики ретромбоза назначают гепарин. Продолжительность лечения не должна превышать 5 дней.

Лиофилизат для приготовления раствора (Эберкиназа, режимы дозирования) [3]:

Дозы препарата не должны превышать рекомендованные. Дозирование должно вестись без поправок на массу тела.

Во флакон медленно по стенке добавляют 5 мл воды для инъекций. Для растворения флакон осторожно вращают, не встряхивая во избежание образования пены. Полученный концентрированный раствор асептически переносится во флакон для инфузии подходящего объема. Наиболее подходящими растворителями являются 0,9 % раствор натрия хлорида или 5 % раствор декстрозы. Готовые растворы должны быть использованы в течение 12 ч.

Острый инфаркт миокарда: лечение следует начать как можно раньше, но не позднее 12 часов после возникновения инфаркта. Внутривенно — однократно в дозе 1 500 000 МЕ в течение 60 минут; либо интракоронарно (через катетер) — болюсно в дозе 20 000 МЕ, а затем внутривенно в виде инфузии по 2 000–4 000 МЕ в минуту в течение 30–90 минут.

Тромбоз глубоких вен: внутривенно через катетер в подключичной области или голени. Начальная доза 250 000 МЕ в 100 мл 5 % раствора декстрозы или 0,9 % раствора натрия хлорида в течение 30 минут, затем поддерживающая инфузия по 100 000 МЕ в час длительностью 24–72 часа в зависимости от времени лизиса тромба.

Тромбоз постоянного сосудистого доступа у пациентов с ТХПН: вводится непосредственно в артериальную часть сосудистого доступа в дозе 1 000 000 МЕ; максимальная продолжительность инфузии — 1 час.

Тромбоэмболия легочной артерии и тромбоз при протезировании сердечных клапанов: через периферическую вену верхних конечностей 250 000 МЕ в 100 мл 5 % раствора декстрозы или 0,9 % раствора натрия хлорида в течение 30 минут, затем по 100 000 МЕ в час до наступления лизиса тромба, но не более 72 часов.

Острые и подострые тромбозы и тромбоэмболии периферических артерий; ретромбоз после операций на сосудах: начальная доза 250 000 МЕ в 100 мл в течение 30 минут, затем поддерживающая доза 100 000 МЕ в час до наступления лизиса тромба, но не более 5 дней.

Применение в педиатрии [3]: от 1 000 до 5 000 МЕ/кг в виде внутривенной инфузии длительностью от 5 до 30 мин, с последующей непрерывной инфузией в дозе от 1 000 до 5 000 МЕ/кг до наступления лизиса тромба.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Кровотечения из мест введения, десен — Частота неизвестна

Кровоизлияния в кожу — Частота неизвестна

Гематома — Частота неизвестна

Внутреннее кровотечение (желудочно-кишечного тракта, урогенитальные, ретроперитонеальные и др.) — Частота неизвестна

Кровоизлияния в пери- и миокард, в мозг — Частота неизвестна

Разрыв селезенки — Частота неизвестна

Нарушения со стороны сердца

Реперфузионная аритмия — Частота неизвестна

Бради- или тахикардия — Частота неизвестна

Нарушения со стороны сосудов

Снижение артериального давления — Частота неизвестна

Тромбоэмболия (в связи с мобилизацией тромба или его фрагментацией), в т.ч. легочной артерии, дистальных отделов артерии (холестериновый эмбол при локальном тромболизисе) — Частота неизвестна

Эмболический инсульт — Частота неизвестна

Геморрагический васкулит (синдром Шенлейна-Геноха) — Частота неизвестна

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Одышка (диспноэ) — Частота неизвестна

Бронхоспазм — Частота неизвестна

Некардиогенный отек легких (при интракоронарном введении) — Частота неизвестна

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Гиперемия кожи — Частота неизвестна

Крапивница — Частота неизвестна

Генерализованная экзантема — Частота неизвестна

Зуд [3] — Частота неизвестна

Нарушения со стороны иммунной системы

Ангионевротический отек — Частота неизвестна

Анафилактический шок — Частота неизвестна

Сывороточная болезнь [3] — Частота неизвестна

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Частота неизвестна

Полиневропатия — Частота неизвестна

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Миалгия — Частота неизвестна

Боль в области позвоночника (боль в поясничной области) — Частота неизвестна

Артрит [1,2]; артралгии [3] — Частота неизвестна

Общие нарушения и реакции в месте введения

Гипертермия (жар) — Частота неизвестна

Озноб — Частота неизвестна

Тремор [3] — Частота неизвестна

Желудочно-кишечные нарушения

Тошнота [3] — Частота неизвестна

Рвота [3] — Частота неизвестна

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение активности «печеночных» трансаминаз и щелочной фосфатазы (при многократном введении) — Частота неизвестна

Повышение активности гамма-глутамилтранспептидазы — Частота неизвестна

Гипербилирубинемия — Частота неизвестна

Снижение активности холинэстеразы — Частота неизвестна

Лабораторные и инструментальные данные

Увеличение СОЭ — Частота неизвестна

Повышение активности креатинфосфокиназы (при многократном введении) — Частота неизвестна

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Нефрит [1,2] — Частота неизвестна

Острая почечная недостаточность (до 6–16 дней после введения стрептокиназы) [3] — Частота неизвестна

Классификация частот: очень часто (>= 1/10); часто (>= 1/100, < 1/10); нечасто (>= 1/1 000, < 1/100); редко (>= 1/10 000, < 1/1 000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным). Тяжелые кровотечения отмечены у 0,3 % пациентов, умеренные — у 0,6 % и незначительные — у 2,2 % [3]. Аллергические реакции могут составлять до 3 % от всех случаев побочного действия, включая анафилактические реакции (1–2 %) и ангионевротический отек (0,2 %) [3].

Симптомы. Массивное кровотечение.

Лечение. Антифибринолитические лекарственные средства (транексамовая кислота или ПАБК, ингибиторы калликреина и других протеаз, например, внутривенно капельно апротинин в начальной дозе 500 тыс. КИЕ, затем в поддерживающей дозе 50–100 тыс. КИЕ/ч). Аминокапроновая кислота — 5 г за 1 ч, затем по 1 г/ч в течение 4–8 ч до достижения эффекта при внутреннем кровотечении; восстановление кровопотери (кроме декстрана и гидроксиэтилкрахмала). Симптоматическое лечение. Все мероприятия проводятся на фоне отмены стрептокиназы.

Гепарин

Гепарин усиливает эффект стрептокиназы и повышает риск развития кровотечений [1,2,3].

Производные кумарина (непрямые антикоагулянты)

Производные кумарина усиливают эффект стрептокиназы и повышают риск развития кровотечений [1,2,3].

Дипиридамол

Дипиридамол усиливает эффект стрептокиназы и повышает риск развития кровотечений [1,2,3].

Ацетилсалициловая кислота

Ацетилсалициловая кислота усиливает эффект стрептокиназы и повышает риск развития кровотечений [1,2,3].

Вальпроевая кислота

Вальпроевая кислота усиливает эффект стрептокиназы и повышает риск развития кровотечений [1,2,3].

Декстраны

Стрептокиназа несовместима с плазмозаменяющими лекарственными средствами — декстраном (нельзя использовать в качестве растворителя). Декстраны также усиливают эффект и повышают риск развития кровотечений [1,2,3].

Антифибринолитические лекарственные средства

Антифибринолитические лекарственные средства ослабляют эффект стрептокиназы [1,2,3].

Гидроксиэтилкрахмал

Стрептокиназа несовместима с плазмозаменяющими лекарственными средствами — гидроксиэтилкрахмалом (нельзя использовать в качестве растворителя) [1,2,3].

Готовые растворы. Готовые растворы должны быть использованы в течение 12 ч [1,2,3].

Контроль свертываемости крови. Необходим периодический (с интервалом в 4 ч) контроль свертываемости крови: тромбиновое или частичное тромбопластиновое время (избежать реокклюзии сосудов позволяет повышение тромбинового времени в 2–4 раза, а частичного тромбопластинового — в 1,5–2,5 раза; с учетом этого необходимо вводить соответствующее количество гепарина — 0,5–1 тыс. МЕ/ч, а затем пероральные производные кумарина) [1,2,3].

Тест на чувствительность. Перед введением детям и больным, имеющим в анамнезе повышенный титр антистрептокиназных антител, проводят тест на чувствительность к стрептокиназе. У новорожденных рекомендуется УЗИ черепа [1].

Начало лечения. В начале лечения инфузию следует проводить с низкой скоростью, за 10 мин до начала инфузии с профилактической целью возможно введение антигистаминных лекарственных средств и 100–200 мг метилпреднизолона [1,2,3].

Повторное введение. Повторное введение может приводить к возрастанию вероятности аллергических реакций [1,2,3].

Контрацепция. В период лечения при тромбозе глубоких вен пациенткам не следует прерывать прием контрацептивов во избежание развития меноррагии [1,2,3].

Резистентность. Через 5 дней лечения и на протяжении 1 года после окончания терапии, после перенесенной стрептококковой инфекции, высока вероятность развития резистентности вследствие появления высокого титра антистрептококковых антител. При необходимости проведения тромболитической терапии в этом случае можно использовать другие фибринолитики (урокиназа и др.) [1,2,3].

Место введения. Для внутривенного введения предпочтительны сосуды верхних конечностей; после процедуры — наложение давящей повязки на 30 мин, с последующим контролем, ввиду возможного кровотечения (не вводить в течение 10 дней после артериальных пункций и внутримышечных инъекций) [1,2,3].

Профилактика кровотечений [3]. Следует избегать внутримышечных или подкожных инъекций, а также других инвазивных процедур в течение курса лечения. Необходимо контролировать показатели свертываемости. Артериальные пункции допустимы только при абсолютной необходимости с обеспечением компрессионного гемостаза.

Не выявлено [2]. В источниках [1,3] специальных указаний не представлено.