Сорафениб (Sorafenib)

Сорафениб является мультикиназным ингибитором. Уменьшает пролиферацию опухолевых клеток in vitro. Показано, что сорафениб подавляет многочисленные внутриклеточные киназы (c-CRAF, BRAF и мутантную BRAF) и киназы, расположенные на поверхности клетки (KIT, FLT-3, RET, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3 и PDGFR-β). Полагают, что некоторые из этих киназ задействованы в сигнальных системах опухолевой клетки, в процессах ангиогенеза и апоптоза. Сорафениб подавляет рост опухоли при печеночно-клеточном раке, почечно-клеточном раке, дифференцированном раке щитовидной железы у человека. Удлинение интервала QT. В клиническом фармакологическом исследовании измерения QT/QTc были зарегистрированы у 31 пациента на исходном уровне (до лечения) и после лечения. После одного 28-дневного цикла лечения во время максимальной концентрации сорафениба QTcB был продлен на 4 ± 19 мсек, а QTcF на 9 ± 18 мсек по сравнению с лечением плацебо на исходном уровне. Ни у одного испытуемого не было продемонстрировано QTcB или QTcF > 500 мсек во время контроля ЭКГ после лечения.

Всасывание. После приема таблеток сорафениба его средняя относительная биодоступность составляет 38–49 %. Максимальные концентрации (Cmax) сорафениба в плазме достигаются приблизительно через 3 часа после приема внутрь. При приеме вместе с пищей с умеренным содержанием жира биодоступность сорафениба приблизительно соответствует биодоступности при приеме натощак. При приеме с пищей с высоким содержанием жира биодоступность снижается приблизительно на 29 % в сравнении с приемом препарата натощак. При назначении пероральных доз, превышающих 400 мг 2 раза в сутки, средние Cmax и AUC увеличиваются непропорционально. Прием повторных доз сорафениба в течение 7 дней приводил к 2,5–7-кратному увеличению накопления по сравнению с приемом однократной дозы. Равновесные концентрации сорафениба в плазме достигаются в течение 7 дней, отношение максимальной/минимальной концентрации составляет менее 2.

Распределение. Связь с белками плазмы — 99,5 %.

Биотрансформация. Метаболизм сорафениба осуществляется главным образом в печени путем окисления, опосредованного изоферментом CYP3A4, а также путем глюкуронирования, опосредованного UGT1A9. Конъюгаты сорафениба могут расщепляться в ЖКТ благодаря активности бактериальной глюкуронидазы, что позволяет реабсорбироваться неконъюгированному лекарственному средству. Одновременное применение неомицина воздействует на этот процесс, уменьшая среднюю биодоступность сорафениба до 54 %. При достижении равновесного состояния на сорафениб приходится приблизительно 70–85 %. Идентифицировано 8 метаболитов сорафениба, 5 из них обнаружены в плазме. Основной циркулирующий в плазме метаболит сорафениба — пиридин N-оксид — обладает in vitro активностью, сходной с активностью сорафениба, и составляет приблизительно 9–16 %.

Элиминация. Период полувыведения сорафениба составляет приблизительно 25–48 часов. После приема внутрь дозы 100 мг сорафениба в форме раствора в течение 14 дней выводится 96 % от назначенной дозы, 77 % выводится через кишечник, 19 % — почками в форме глюкуронидов. Неизмененный сорафениб, в количестве 51 % от назначенной дозы, определяется в кале.

Особые группы пациентов. Анализ демографических данных свидетельствует о том, что коррекции дозы препарата в зависимости от возраста или пола не требуется. Почечная недостаточность: влияние снижения почечной функции на фармакокинетику сорафениба не обнаружено; для пациентов с легкой, среднетяжелой или тяжелой степенью почечной недостаточности, не нуждающихся в гемодиализе, необходимость в снижении дозировки отсутствует. Печеночная недостаточность: у пациентов с печеночно-клеточным раком с легкой (класс А по Чайлд – Пью) или среднетяжелой (класс В по Чайлд – Пью) степенью печеночной недостаточности фармакокинетические параметры сорафениба были такими же, как у пациентов с нормальной печеночной функцией; у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс С по Чайлд – Пью) фармакокинетика сорафениба не изучена. Дети: данные по фармакокинетике препарата у детей отсутствуют.

• Метастатический почечно-клеточный рак у взрослых (C64) (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 200 мг)
• Печеночно-клеточный рак у взрослых (C22.0) (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 200 мг)
• Местно-распространенный или метастатический дифференцированный рак щитовидной железы, резистентный к радиоактивному йоду, у взрослых (C73) (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 200 мг)

• Гиперчувствительность к сорафенибу.
• Беременность.
• Период грудного вскармливания.

• Пациенты с текущим удлинением интервала QTc или с риском его развития (врожденный синдром удлиненного интервала QT; получающие антрациклины в высокой общей дозе; принимающие антиаритмические средства или другие препараты, удлиняющие интервал QT; с электролитными нарушениями).
• Пациенты с факторами риска формирования аневризм и/или расслоения артерий (артериальная гипертензия или наличие аневризмы в анамнезе).
• Пациенты с риском кровотечений, в том числе получающие варфарин.
• Пациенты, которым предстоит хирургическое вмешательство.
• Пациенты с факторами риска синдрома лизиса опухоли (высокая опухолевая нагрузка, хроническая почечная недостаточность, олигурия, обезвоживание, гипотония).
• Пациенты с тяжелым нарушением функции печени (класс С по Чайлд – Пью).
• Одновременное применение с препаратами, метаболизирующимися/выводящимися преимущественно с участием UGT1A1 (например, иринотекан), и с доцетакселом.

Беременность. Женщинам следует избегать наступления беременности в период лечения сорафенибом. Женщин с сохраненной репродуктивной способностью необходимо проинформировать о потенциальной опасности сорафениба для плода, которая включает тератогенность, проблемы с выживанием плода и эмбриотоксичность. Исследования сорафениба у беременных женщин не проводились. В исследованиях на животных показана репродуктивная токсичность сорафениба, включающая способность данного вещества вызывать пороки развития. В экспериментах на крысах показано, что сорафениб и его метаболиты проникают через плаценту. Предполагается, что сорафениб подавляет ангиогенез у плода. Применение при беременности противопоказано. Женщины с детородным потенциалом во время и как минимум в течение 2 недель после терапии сорафенибом должны использовать надежные методы контрацепции.

Лактация. Неизвестно, выделяется ли сорафениб с женским молоком. У животных отмечается выделение с молоком сорафениба и/или его метаболитов. Поскольку многие лекарственные средства выделяются с грудным молоком и влияние сорафениба на детей раннего возраста не изучено, женщинам следует отказаться от грудного вскармливания в период лечения сорафенибом. Применение в период грудного вскармливания противопоказано.

Результаты исследований, проводившихся на животных, показали, что сорафениб может вызывать нарушения репродуктивной функции у самцов и самок. Исследования с повторными дозами на животных продемонстрировали изменения в репродуктивных органах у самцов и самок при воздействии ниже ожидаемого клинического воздействия. Типичные изменения состояли из признаков дегенерации и торможения в развитии яичек, эпидидимидов, предстательной железы и семенных пузырьков крыс; у самок крыс отмечался центральный некроз желтого тела и остановка развития фолликулов в яичниках; у собак наблюдалась тубулярная дегенерация яичек и олигоспермия. Можно ожидать неблагоприятного влияния на фертильность у мужчин и женщин.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 200 мг (взрослые):

Лечение сорафенибом следует проводить под наблюдением специалиста, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов.

Рекомендуемая суточная доза сорафениба составляет 800 мг (4 таблетки по 200 мг). Суточная доза назначается в два приема (2 таблетки 2 раза в сутки). Лечение продолжают до тех пор, пока сохраняется клиническая эффективность препарата или до появления его неприемлемого токсического действия.

Развитие возможных нежелательных реакций может потребовать временного прекращения приема и/или уменьшения дозы сорафениба.

Снижение дозы у пациентов с метастатическим почечно-клеточным раком и печеночно-клеточным раком: при необходимости доза сорафениба может быть снижена до 400 мг 1 раз в сутки или до 400 мг через день.

Снижение дозы у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы: при необходимости снижения дозы препарат принимают по 600 мг в сутки (2 таблетки и 1 таблетка с интервалом 12 часов); при дальнейшем снижении — до 400 мг в сутки (1 таблетка 2 раза в день) или до 200 мг 1 раз в день.

Особые группы пациентов: коррекция дозы в зависимости от возраста (старше 65 лет), пола или массы тела не требуется. Пациентам со снижением функции печени классов А и В по Чайлд – Пью коррекция дозы не требуется (класс С не изучен). Пациентам с легкой, среднетяжелой и тяжелой степенью почечной недостаточности (без гемодиализа) снижения дозы не требуется. Безопасность и эффективность у детей от 0 до 18 лет не установлены.

Способ применения: внутрь. Рекомендуется принимать сорафениб либо в промежутках между приемами пищи, либо вместе с пищей, содержащей низкое или умеренное количество жира. При намерении принимать пищу с высоким содержанием жира таблетки следует принимать как минимум за 1 час до или через 2 часа после приема пищи. Таблетки проглатывают, запивая стаканом воды.

Инфекции и инвазии

Инфекция — Очень часто

Фолликулит — Часто

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Лимфопения — Очень часто

Лейкопения — Часто

Нейтропения — Часто

Анемия — Часто

Тромбоцитопения — Часто

Нарушения со стороны иммунной системы

Реакции повышенной чувствительности (включая кожные реакции и крапивницу) — Нечасто

Ангионевротический отек — Нечасто

Анафилактические реакции — Нечасто

Эндокринные нарушения

Гипотиреоз — Часто

Гипертиреоз — Нечасто

Нарушения метаболизма и питания

Анорексия — Очень часто

Гипокальциемия — Очень часто

Гипофосфатемия — Очень часто

Гипокалиемия — Часто

Гипонатриемия — Часто

Гипогликемия — Часто

Дегидратация — Нечасто

Синдром лизиса опухоли — Редко

Психические нарушения

Депрессия — Часто

Нарушения со стороны нервной системы

Периферическая сенсорная нейропатия — Очень часто

Дисгевзия — Часто

Синдром задней обратимой энцефалопатии — Нечасто

Энцефалопатия — Частота неизвестна

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта

Звон в ушах — Часто

Нарушения со стороны сердца

Хроническая сердечная недостаточность — Нечасто

Ишемия миокарда и/или инфаркт миокарда — Нечасто

Удлинение интервала QT — Нечасто

Нарушения со стороны сосудов

Кровотечения (включая кровотечения из ЖКТ, дыхательных путей и кровоизлияние в головной мозг) — Очень часто

Повышение артериального давления — Очень часто

Приливы — Часто

Гипертонический криз — Нечасто

Аневризмы и расслоения артерий — Частота неизвестна

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Ринорея — Часто

Дисфония — Часто

Явления, сходные с интерстициальными заболеваниями легких (включая пневмонит, лучевой пневмонит, острый респираторный дистресс-синдром и т. д.) — Нечасто

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Диарея — Очень часто

Тошнота — Очень часто

Рвота — Очень часто

Запор — Очень часто

Стоматит (включая сухость слизистой оболочки полости рта и глоссодинию) — Часто

Диспепсия — Часто

Дисфагия — Часто

Гастроэзофагеальный рефлюкс — Часто

Гастрит — Нечасто

Панкреатит — Нечасто

Прободение ЖКТ — Нечасто

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение концентрации билирубина (включая желтуху) — Часто

Холецистит — Часто

Холангит — Часто

Лекарственный гепатит — Редко

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Сухость кожи — Очень часто

Кожная сыпь — Очень часто

Алопеция — Очень часто

Ладонно-подошвенная кожная реакция — Очень часто

Эритема — Очень часто

Кожный зуд — Очень часто

Акне — Часто

Шелушение кожи — Часто

Гиперкератоз — Часто

Кератоакантома / плоскоклеточный рак кожи — Нечасто

Эксфолиативный дерматит — Нечасто

Экзема — Редко

Мультиформная эритема — Редко

Возвратный лучевой дерматит — Частота неизвестна

Синдром Стивенса–Джонсона — Частота неизвестна

Лейкоцитокластический васкулит — Частота неизвестна

Токсический эпидермальный некролиз — Частота неизвестна

Нарушения со стороны мышечной, костной и соединительной ткани

Артралгия — Часто

Миалгия — Нечасто

Мышечные спазмы — Часто

Рабдомиолиз — Нечасто

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Почечная недостаточность — Часто

Протеинурия — Часто

Нефротический синдром — Нечасто

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Эректильная дисфункция — Часто

Гинекомастия — Нечасто

Общие нарушения и реакции в месте введения

Повышенная утомляемость — Очень часто

Болевой синдром (в том числе боль в ротовой полости, боль в животе, боль в костях, боль в области опухоли, головная боль) — Очень часто

Повышение температуры тела — Очень часто

Астения — Часто

Гриппоподобный синдром — Часто

Воспаление слизистых оболочек различной локализации — Часто

Лабораторные и инструментальные данные

Снижение массы тела — Очень часто

Увеличение активности липазы и амилазы — Очень часто

Транзиторное повышение активности трансаминаз — Часто

Транзиторное повышение активности щелочной фосфатазы — Нечасто

Отклонение от нормального значения МНО и протромбина — Нечасто

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, но < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100); редко (≥ 1/10000, но < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Изученная клинически максимальная доза сорафениба составляет 800 мг два раза в день. Нежелательные явления, наблюдаемые при такой дозе, представляли собой, прежде всего, диарею и кожные реакции.

Лечение. Лечение симптоматическое. Антидот к сорафенибу не известен.

Индукторы CYP3A4

Препараты, индуцирующие активность CYP3A4 (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, дексаметазон и препараты, содержащие экстракт травы зверобоя), могут увеличивать метаболизм сорафениба и, таким образом, снижать его концентрацию в организме. Продолжительный одновременный прием сорафениба совместно с рифампицином приводил к уменьшению AUC сорафениба в среднем на 37 %.

Ингибиторы CYP3A4

Клинические фармакокинетические взаимодействия сорафениба с ингибиторами CYP3A4 маловероятны.

Антикоагулянты (варфарин)

Одновременный прием сорафениба и варфарина не привел к изменению средних значений протромбинового времени и МНО по сравнению с плацебо. Однако у некоторых пациентов отмечались редкие эпизоды кровоточивости или повышение МНО. Рекомендуется регулярное определение протромбинового времени, МНО и клинических признаков кровоточивости всем пациентам, получающим сочетанную терапию варфарином и сорафенибом.

Препараты, метаболизирующиеся с участием UGT1A1 (иринотекан)

При одновременном назначении сорафениба и иринотекана, активный метаболит которого SN-38 в дальнейшем метаболизируется с участием UGT1A1, отмечалось увеличение AUC SN-38 на 67–120 % и увеличение AUC иринотекана на 26–42 %. С осторожностью назначают сорафениб вместе с препаратами, которые метаболизируются/выводятся преимущественно с участием UGT1A1.

Противоопухолевые препараты (доцетаксел, доксорубицин, паклитаксел, капецитабин)

Одновременное применение доцетаксела с сорафенибом сопровождается увеличением AUC и Cmax доцетаксела соответственно на 36–80 % и 16–32 %; при одновременном назначении следует соблюдать осторожность. Одновременное назначение доксорубицина приводит к увеличению AUC доксорубицина на 21 %. При совместном применении с паклитакселом/карбоплатином без перерыва в приеме сорафениба наблюдалось увеличение экспозиции сорафениба на 47 %, паклитаксела — на 29 %. Одновременное применение капецитабина повышало экспозицию капецитабина на 15–50 % и фторурацила на 0–52 %. Клиническое значение этих наблюдений не установлено. Сорафениб не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику гемцитабина, цисплатина, карбоплатина, оксалиплатина и циклофосфамида.

Препараты, удлиняющие интервал QT

Применение сорафениба приводит к удлинению интервала QT/QTc. Следует с осторожностью применять сорафениб у пациентов, принимающих антиаритмические средства или другие лекарственные препараты, ведущие к удлинению интервала QT, с проведением периодического ЭКГ-контроля и измерением концентрации электролитов.

Неомицин и другие антибактериальные препараты

Одновременное применение неомицина воздействует на энтерогепатическую циркуляцию сорафениба с последующим снижением его экспозиции; у здоровых добровольцев средняя биодоступность сорафениба снижалась до 54 %. Влияние других антибиотиков определяется их способностью снижать активность глюкуронидазы.

Ингибиторы протонного насоса (омепразол)

Одновременное применение омепразола не оказывает влияния на фармакокинетику сорафениба. Корректировка дозы сорафениба не требуется.

Кожные реакции. Наиболее частыми нежелательными реакциями были кожные реакции в области конечностей (ладонно-подошвенная эритродизестезия) и сыпь, в большинстве случаев 1 и 2 степени тяжести, проявлявшиеся главным образом в течение первых шести недель лечения. Для лечения кожных токсических реакций можно использовать местные препараты с симптоматическим действием; при необходимости временно прекращают лечение и/или изменяют дозы, а в тяжелых или повторяющихся случаях терапию отменяют.

Артериальная гипертензия. У пациентов, получавших сорафениб, было зарегистрировано повышение частоты артериальной гипертензии. Во время лечения следует регулярно контролировать артериальное давление и при необходимости корректировать его повышение антигипертензивной терапией. При развитии тяжелой или стойкой артериальной гипертензии или гипертонических кризов, несмотря на адекватную терапию, следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения.

Аневризмы и расслоения артерий. Применение ингибиторов сигнального пути VEGF может способствовать формированию аневризм и/или расслоению артерий. Перед началом приема риск должен быть тщательно оценен у пациентов с факторами риска.

Кровотечение. Сорафениб может привести к увеличению риска кровотечений. При появлении любого кровотечения, требующего медицинского вмешательства, рекомендуется рассмотреть вопрос о прекращении лечения. У пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы перед назначением следует провести местное лечение опухолевых инфильтратов трахеи, бронхов и пищевода.

Осложнения при заживлении ран. В случае хирургических вмешательств рекомендуется временное прекращение терапии. Решение о возобновлении должно основываться на клинической оценке адекватности заживления раны.

Ишемическая болезнь сердца и/или инфаркт. При возникновении ишемии и/или инфаркта миокарда следует временно или постоянно прекратить терапию.

Удлинение интервала QT. Применение сорафениба приводит к удлинению интервала QT/QTc, что может повысить риск желудочковых аритмий. У пациентов группы риска следует проводить периодический ЭКГ-контроль и измерять концентрацию электролитов (магний, калий, кальций).

Прободение ЖКТ. Прободение ЖКТ встречается нечасто (менее чем у 1 % пациентов). В случае прободения лечение следует отменить.

Синдром лизиса опухоли (СЛО). Зарегистрированы случаи СЛО, в том числе со смертельным исходом. Пациенты с факторами риска должны находиться под пристальным наблюдением; следует рассмотреть профилактическую гидратацию.

Нарушение функции печени. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по Чайлд – Пью) возможно усиление действия препарата; данные о лечении таких пациентов отсутствуют.

Лабораторные показатели. У пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы рекомендуется контролировать концентрацию кальция в крови и концентрацию тиреотропного гормона. Во время терапии необходимо периодически контролировать показатели периферической крови (включая лейкоцитарную формулу и тромбоциты).

Исследования о влиянии сорафениба на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами не проводились. Нет никаких доказательств того, что сорафениб влияет на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами.