Солифенацин (Solifenacin)

Механизм действия

Солифенацин — специфический конкурентный антагонист мускариновых рецепторов. Мочевой пузырь иннервируется парасимпатическими холинэргическими нервами. Ацетилхолин воздействует на мускариновые рецепторы (преимущественно М₃) и вызывает сокращение детрузора. Фармакологические исследования in vitro и in vivo показали, что солифенацин является специфическим конкурентным ингибитором мускариновых рецепторов подтипа М₃. Также установлено, что солифенацин имеет низкое или отсутствующее сродство к различным другим рецепторам и ионным каналам. Фармакодинамические эффекты Эффективность солифенацина в дозах 5 мг и 10 мг изучена в нескольких двойных слепых, рандомизированных, контролируемых клинических исследованиях у мужчин и женщин с синдромом гиперактивного мочевого пузыря. Эффективность наблюдалась уже в течение первой недели лечения и стабилизировалась на протяжении последующих 12 недель. Долгосрочное открытое клиническое исследование показало, что эффективность сохраняется как минимум на протяжении 12 месяцев. Через 12 недель применения приблизительно 50% пациентов, страдавших от недержания мочи до лечения, перестали испытывать недержание мочи, и 35% пациентов достигли урежения частоты мочеиспусканий менее 8 раз в сутки. Лечение симптомов гиперактивного мочевого пузыря (ГМП) приводило к значимым улучшениям показателей качества жизни. Максимальный эффект может быть выявлен через 4 недели лечения.

Всасывание

Максимальная концентрация в плазме (Cmax) достигается через 3–8 часов. Время достижения максимальной концентрации (Tmax) не зависит от дозы. Cmax и площадь под кривой (AUC) увеличиваются пропорционально повышению дозы от 5 до 40 мг. Абсолютная биодоступность — 90%. Приём пищи не влияет на Cmax и AUC солифенацина.

Распределение

Объём распределения солифенацина после внутривенного введения составляет приблизительно 600 л. Солифенацин в значительной степени (около 98%) связан с белками плазмы, преимущественно с α₁-кислым гликопротеином.

Биотрансформация

Солифенацин активно метаболизируется печенью, преимущественно изоферментом CYP3A4. Существуют альтернативные метаболические пути, посредством которых может осуществляться метаболизм солифенацина. Системный клиренс составляет около 9,5 л/час. Конечный период полувыведения равен 45–68 часам. После приёма внутрь в плазме идентифицированы следующие метаболиты: один фармакологически активный (4R-гидроксисолифенацин) и три неактивных (N-глюкуронид, N-оксид и 4R-гидрокси-N-оксид солифенацина).

Элиминация

После однократного введения 10 мг ¹⁴C-меченого солифенацина спустя 26 дней около 70% радиоактивности обнаружено в моче и 23% — в фекалиях. В моче приблизительно 11% радиоактивности обнаружено в виде неизменённого активного вещества, около 18% — в виде N-оксидного метаболита, 9% — в виде 4R-гидрокси-N-оксидного метаболита и 8% — в виде 4R-гидрокси-метаболита (активный метаболит).

Фармакокинетика солифенацина линейна в терапевтическом диапазоне доз.

Особые группы пациентов

Пол. Фармакокинетика солифенацина не зависит от пола пациента.

Расовая принадлежность. Расовая принадлежность не влияет на фармакокинетику солифенацина.

Пожилые пациенты. Нет необходимости корректировать дозу в зависимости от возраста. Экспозиция (5 и 10 мг), выраженная в виде AUC, была сходной у здоровых лиц пожилого возраста (65–80 лет) и у здоровых молодых лиц (до 55 лет). Средняя скорость всасывания (Tmax) была несколько ниже, а конечный период полувыведения приблизительно на 20% длиннее у пожилых. Эти различия не являются клинически значимыми.

Почечная недостаточность. AUC и Cmax у пациентов с ПН лёгкой и средней степени незначительно отличаются от соответствующих показателей у здоровых добровольцев. У пациентов с ПН тяжёлой степени (КК ≤30 мл/мин) экспозиция значительно выше: увеличение Cmax составляет около 30%, AUC — более 100%, T½ — более 60%. Отмечена статистически значимая взаимосвязь между клиренсом креатинина и клиренсом солифенацина. Фармакокинетика у пациентов на гемодиализе не изучалась.

Печёночная недостаточность. У пациентов с ПечН средней степени (стадия В по Чайлд-Пью) Cmax не меняется, AUC увеличивается на 60%, T½ увеличивается вдвое. Фармакокинетика у пациентов с ПечН тяжёлой степени (стадия С) не изучалась.

Дети. Фармакокинетика солифенацина у детей и подростков не изучалась.

• Симптоматическое лечение недержания мочи, учащённого мочеиспускания и ургентных позывов к мочеиспусканию у пациентов с синдромом гиперактивного мочевого пузыря (МКБ-10: N39.3, N39.4, N39.41, R35, R39.1)

• Гиперчувствительность к солифенацину или к любому из вспомогательных веществ.
• Задержка мочеиспускания.
• Заболевания желудочно-кишечного тракта тяжёлой степени (включая токсический мегаколон).
• Миастения gravis.
• Закрытоугольная глаукома, а также риск развития данного состояния [1].
• Период проведения гемодиализа.
• Печёночная недостаточность тяжёлой степени (стадия С по классификации Чайлд-Пью).
• Почечная недостаточность тяжёлой степени или печёночная недостаточность средней степени тяжести (стадия В по Чайлд-Пью) при одновременном лечении сильными ингибиторами изофермента CYP3A4, такими как кетоконазол.
• Дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция [1].
• Детский возраст до 18 лет.

• Клинически значимая обструкция выходного отверстия мочевого пузыря (риск задержки мочи).
• Желудочно-кишечные заболевания с обструкцией; риск снижения моторики желудочно-кишечного тракта.
• Почечная недостаточность тяжёлой степени (КК ≤30 мл/мин) и печёночная недостаточность средней степени тяжести (стадия В по Чайлд-Пью) — максимальная доза 5 мг в сутки.
• Одновременный приём сильного ингибитора изофермента CYP3A4 (например, кетоконазола) — максимальная доза 5 мг в сутки.
• Грыжа пищеводного отверстия диафрагмы, гастроэзофагеальный рефлюкс; одновременный приём препаратов, способных вызвать или усилить эзофагит (например, бисфосфонатов).
• Вегетативная нейропатия.
• Существующее удлинение интервала QT и гипокалиемия (риск желудочковой тахикардии по типу «пируэт»).
• Нейрогенная гиперактивность детрузора (эффективность и безопасность не изучены).

Беременность. Клинические данные о применении солифенацина у беременных женщин крайне ограничены или отсутствуют. Исследования на животных не выявили прямого неблагоприятного воздействия на развитие эмбриона/плода или роды. Следует соблюдать осторожность при применении у беременных женщин. Применение возможно в случае, если потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Лактация. Нет данных об экскреции солифенацина в грудное молоко человека. У мышей солифенацин и/или его метаболиты экскретировались в грудное молоко и вызывали дозозависимое нарушение развития у новорождённых мышей. Применение солифенацина в период грудного вскармливания не рекомендуется.

Исследования на животных не выявили прямого неблагоприятного воздействия солифенацина на фертильность. Клинические данные о влиянии солифенацина на фертильность у человека отсутствуют.

Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, 5 мг и 10 мг (взрослые пациенты от 18 лет, включая пожилых)

Для приёма внутрь. Таблетки следует проглатывать целиком, запивая жидкостью. Можно принимать вне зависимости от приёма пищи.

Рекомендуемая начальная доза — 5 мг один раз в сутки. При необходимости доза может быть увеличена до 10 мг один раз в сутки.

Пациенты с нарушением функции почек

Не требуется корректировки дозы при ПН лёгкой и средней степени (КК >30 мл/мин). При ПН тяжёлой степени (КК ≤30 мл/мин) — назначать с осторожностью, доза не должна превышать 5 мг в сутки.

Пациенты с нарушением функции печени

Не требуется корректировки дозы при ПечН лёгкой степени (стадия А по Чайлд-Пью). При ПечН средней степени (стадия В) — назначать с осторожностью, доза не должна превышать 5 мг в сутки. Применение при ПечН тяжёлой степени (стадия С) противопоказано.

Пациенты, получающие сильные ингибиторы CYP3A4

При одновременном приёме с кетоконазолом или другими сильными ингибиторами CYP3A4 (ритонавир, нелфинавир, итраконазол) максимальная суточная доза не должна превышать 5 мг.

Дети (до 18 лет)

Применение противопоказано; безопасность и эффективность не установлены.

Нежелательная реакция — Частота (Лекарственная форма)

Инфекции и инвазии

Инфекция мочевыводящих путей, цистит — Нечасто [1][2]

Нарушения со стороны иммунной системы

Анафилактические реакции* — Частота неизвестна [1][2]

Нарушения метаболизма и питания

Снижение аппетита* — Частота неизвестна [1][2]

Гиперкалиемия — Частота неизвестна [1][2]

Психические нарушения

Галлюцинации* — Очень редко [1][2]

Спутанность сознания* — Очень редко [1][2]

Делирий* — Частота неизвестна [1][2]

Нарушения со стороны нервной системы

Сонливость — Нечасто [1][2]

Дисгевзия (нарушение вкуса) — Нечасто [1][2]

Головокружение* — Редко [1][2]

Головная боль* — Редко [1][2]

Нарушения со стороны органа зрения

Нечёткость зрения (нарушение аккомодации) — Часто [1][2]

Сухость глаз — Нечасто [1][2]

Глаукома* — Частота неизвестна [1][2]

Нарушения со стороны сердца

Желудочковая тахикардия по типу «пируэт»* — Частота неизвестна [1][2]

Удлинение интервала QT (ЭКГ)* — Частота неизвестна [1][2]

Фибрилляция предсердий* — Частота неизвестна [1][2]

Тахикардия* — Частота неизвестна [1][2]

Ощущение сердцебиения* — Частота неизвестна [1][2]

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Сухость полости носа — Нечасто [1][2]

Дисфония* — Частота неизвестна [1][2]

Желудочно-кишечные нарушения

Сухость во рту — Очень часто [1][2]

Запор — Часто [1][2]

Тошнота — Часто [1][2]

Диспепсия — Часто [1][2]

Боль в животе — Часто [1][2]

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь — Нечасто [1][2]

Сухость глотки — Нечасто [1][2]

Непроходимость толстой кишки — Редко [1][2]

Копростаз — Редко [1][2]

Рвота* — Редко [1][2]

Илеус* — Частота неизвестна [1][2]

Дискомфорт в области живота* — Частота неизвестна [1][2]

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Нарушения функции печени* — Частота неизвестна [1][2]

Изменение показателей функциональных печёночных тестов* — Частота неизвестна [1][2]

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Сухость кожи — Нечасто [1][2]

Сыпь* — Редко [1][2]

Зуд* — Редко [1][2]

Мультиформная эритема* — Очень редко [1][2]

Крапивница* — Очень редко [1][2]

Ангионевротический отёк* — Очень редко [1][2]

Эксфолиативный дерматит* — Частота неизвестна [1][2]

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Мышечная слабость* — Частота неизвестна [1][2]

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Затруднение мочеиспускания — Нечасто [1][2]

Задержка мочи — Редко [1][2]

Почечная недостаточность* — Частота неизвестна [1][2]

Общие нарушения и реакции в месте введения

Усталость — Нечасто [1][2]

Периферические отёки — Нечасто [1][2]

Классификация частот: очень часто — ≥1/10; часто — ≥1/100 и <1/10; нечасто — ≥1/1000 и <1/100; редко — ≥1/10 000 и <1/1000; очень редко — <1/10 000; частота неизвестна — не может быть установлена по имеющимся данным.

Симптомы

Передозировка солифенацином потенциально может привести к тяжёлым антихолинергическим эффектам. Самая высокая случайно введённая доза — 280 мг в течение 5 часов — привела к изменению психического состояния пациента, не потребовав госпитализации. При передозировке у пациентов с риском удлинения интервала QT (гипокалиемия, брадикардия, одновременный приём препаратов, удлиняющих QT) и при ранее выявленных сердечных заболеваниях (ишемия миокарда, аритмии, сердечная недостаточность) требуется особое внимание.

Лечение

В случаях передозировки следует назначить активированный уголь; промывание желудка эффективно в течение часа. Рвоту вызывать не следует. Симптоматическая терапия:

• при тяжёлых антихолинергических эффектах центрального действия (галлюцинации, выраженная возбудимость) — физостигмин или карбахол;
• при судорогах или выраженной возбудимости — бензодиазепины;
• при дыхательной недостаточности — искусственное дыхание;
• при тахикардии — бета-блокаторы;
• при острой задержке мочи — катетеризация;
• при мидриазе — инстилляции пилокарпина в глаза и/или помещение пациента в тёмное помещение.

Лекарственные средства с антихолинергическими свойствами (СФГ № 77) Сопутствующее лечение препаратами с антихолинергическими свойствами может привести к более выраженным терапевтическим и нежелательным эффектам (суммирование антихолинергической нагрузки). Рекомендация: после прекращения приёма солифенацина следует сделать примерно недельный перерыв, прежде чем начинать лечение другим антихолинергическим препаратом.

Агонисты холинергических рецепторов (группа не найдена в справочниках) Терапевтический эффект солифенацина может быть снижен при одновременном применении агонистов холинергических рецепторов вследствие фармакодинамического антагонизма. Рекомендация: по возможности избегать одновременного применения.

Прокинетические средства (метоклопрамид, цизаприд) (A03FA) Солифенацин может снизить эффективность препаратов, стимулирующих моторику желудочно-кишечного тракта, вследствие противоположного влияния на холинергическую регуляцию ЖКТ. Рекомендация: при необходимости совместного применения контролировать эффективность прокинетической терапии.

Сильные ингибиторы CYP3A4 (кетоконазол, ритонавир, нелфинавир, итраконазол) (СФГ № 49) Одновременное введение кетоконазола (200 мг/сут) вызывало двукратное увеличение AUC солифенацина, а в дозе 400 мг/сут — трёхкратное. Механизм: ингибирование CYP3A4 → снижение метаболизма солифенацина → повышение его экспозиции. Одновременное лечение солифенацином и сильным ингибитором CYP3A4 противопоказано пациентам с ПН тяжёлой степени или ПечН средней степени тяжести (стадия В). Рекомендация: у остальных пациентов максимальная доза солифенацина должна быть ограничена 5 мг/сут.

Субстраты и индукторы CYP3A4 с высоким сродством к ферменту (верапамил, дилтиазем, рифампицин, фенитоин, карбамазепин) (СФГ № 82; СФГ № 52) Не изучались явления индукции ферментов на фармакокинетику солифенацина и его метаболитов, а также влияние высокоафинных субстратов CYP3A4. Поскольку солифенацин метаболизируется CYP3A4, возможны фармакокинетические взаимодействия с субстратами CYP3A4, имеющими более высокое сродство к ферменту (верапамил, дилтиазем), и с индукторами CYP3A4 (рифампицин, фенитоин, карбамазепин). Рекомендация: при совместном применении индукторов CYP3A4 возможно снижение эффективности солифенацина; требуется клинический контроль.

Предварительное обследование. Перед началом лечения следует установить, нет ли других причин нарушения мочеиспускания (сердечная недостаточность или заболевания почек). При выявлении инфекции мочевыводящих путей необходимо начать соответствующую антибактериальную терапию.

Задержка мочи. Солифенацин следует применять с осторожностью при клинически значимой обструкции выходного отверстия мочевого пузыря, ведущей к риску развития задержки мочи.

Нарушения со стороны ЖКТ. Применять с осторожностью при желудочно-кишечных заболеваниях с обструкцией и при риске снижения моторики ЖКТ; соблюдать осторожность при грыже пищеводного отверстия диафрагмы, ГЭРБ, а также при одновременном применении препаратов, способных вызвать или усилить эзофагит (например, бисфосфонатов).

Удлинение интервала QT. У пациентов с факторами риска удлинения интервала QT (существующее удлинение QT, гипокалиемия) наблюдалось удлинение интервала QT и желудочковая тахикардия по типу «пируэт». При передозировке особое внимание следует уделять пациентам с гипокалиемией, брадикардией, одновременным приёмом препаратов, удлиняющих QT, а также при ранее выявленных сердечных заболеваниях.

Ангионевротический отёк. Сообщалось о нескольких случаях ангионевротического отёка с обструкцией дыхательных путей. При возникновении ангионевротического отёка приём солифенацина следует немедленно прекратить и принять соответствующие меры.

Анафилактические реакции. Сообщалось о нескольких случаях анафилактических реакций. При их возникновении приём солифенацина следует немедленно прекратить.

Нейрогенная гиперактивность детрузора. Эффективность и безопасность при нейрогенной гиперактивности детрузора не изучены.

Вспомогательные вещества (лактоза). Препараты содержат лактозы моногидрат. Не следует применять у пациентов с редко встречающейся наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Вегетативная нейропатия. Применять с осторожностью.

Солифенацин, подобно другим антихолинергическим препаратам, может вызывать нечёткость зрительного восприятия, а также (редко) сонливость и чувство усталости, что может отрицательно сказаться на способности управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Пациентам следует соблюдать осторожность при выполнении данных видов деятельности до установления их индивидуальной чувствительности к препарату.