Софосбувир (Sofosbuvir)

Механизм действия

Софосбувир является пан-генотипическим ингибитором РНК-зависимой РНК-полимеразы NS5B вируса гепатита С (ВГС), необходимой для репликации вируса. Софосбувир — нуклеотидное пролекарство, которое подвергается внутриклеточному метаболизму, в процессе которого формируется фармакологически активный аналог уридинтрифосфата (GS-461203). С помощью NS5B полимеразы GS-461203 встраивается в строящуюся цепочку РНК ВГС и действует как обрыватель цепи. В диапазоне от 0,7 до 2,6 мкмоль этот активный метаболит подавлял активность полимеразы генотипов 1b, 2a, 3a и 4a ВГС, вызывая её 50 % ингибирование (IC₅₀) [1, 2].

Активный метаболит (GS-461203) не ингибирует полимеразы ДНК и РНК человека или полимеразу митохондриальной РНК [1, 2].

Противовирусная активность

В исследованиях с использованием репликонов ВГС значения ЕС₅₀ софосбувира составили:

– генотип 1a — 0,04 мкмоль

– генотип 1b — 0,11 мкмоль

– генотип 2a — 0,05 мкмоль

– генотип 3a — 0,05 мкмоль

– генотип 4a — 0,04 мкмоль

Значения ЕС₅₀ против химерных репликонов с последовательностями NS5B из клинических изолятов: генотип 1a — 0,068 ± 0,024 мкмоль; генотип 1b — 0,11 ± 0,029 мкмоль; генотип 2 — 0,035 ± 0,018 мкмоль; генотип 3a — 0,085 ± 0,034 мкмоль. Противовирусная активность в отношении генотипов 4, 5 и 6 аналогична. Существенного изменения активности в присутствии 40 % сыворотки человека не наблюдалось [1, 2].

Резистентность

Пониженная чувствительность к софосбувиру ассоциировалась с первичной заменой S282T в регионе NS5B всех исследованных генотипов репликонов ВГС (1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a и 6a). Замена S282T была выявлена у единственного пациента, получавшего монотерапию в исследовании Фазы 2. По данным объединённого анализа из 991 пациента КИ Фазы 3 замена S282T не определялась ни у одного пациента методом глубокого или популяционного секвенирования. Репликоны с заменой S282T сохраняли полную чувствительность к другим классам противовирусных препаратов [1, 2].

Клиническая эффективность

Эффективность оценивалась в пяти исследованиях у 1568 взрослых пациентов с ХГС генотипов 1–6. У детей 12–18 лет (52 пациента с генотипами 2 и 3): УВО12 достигнут у 100 % пациентов с генотипом 2 (13/13) и у 97 % с генотипом 3 (38/39) [1, 2].

Абсорбция. После приёма внутрь софосбувир быстро всасывается; Cmax в плазме крови достигается через 0,5–2 ч вне зависимости от дозы. Cmax неактивного метаболита (GS-331007) — через 2–4 ч. AUC₀₋₂₄ для софосбувира и GS-331007 в равновесном состоянии составляют 1010 нг·ч/мл и 7200 нг·ч/мл соответственно. По сравнению со здоровыми добровольцами, AUC₀₋₂₄ у пациентов с ХГС выше на 57 % для софосбувира и ниже на 39 % для GS-331007. Приём пищи с высоким содержанием жиров замедляет скорость всасывания, но увеличивает полноту всасывания (AUC) приблизительно в 1,8 раза; на GS-331007 не влияет [1, 2].

Распределение. Софосбувир примерно на 85 % связывается с белками плазмы крови (данные ex vivo); связывание не зависит от концентрации. GS-331007 в минимальной степени связывается с белками. Соотношение ¹⁴С в крови/плазме после однократного приёма 400 мг ¹⁴С-софосбувира — около 0,7. Софосбувир не является субстратом OATP1B1, OATP1B3 или OCT1. GS-331007 подвергается активной секреции почечными канальцами; не является субстратом OAT1/3, OCT2, MRP2, P-gp, BCRP или MATE1. Софосбувир и GS-331007 не ингибируют транспортные белки P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OAT1, OCT2 и MATE1 [1, 2].

Биотрансформация. Софосбувир интенсивно метаболизируется в печени с образованием фармакологически активного нуклеозидного (уридинового) аналога трифосфата (GS-461203). Путь активации: последовательный гидролиз катепсином A (CatA) или карбоксилэстеразой 1 (CES1) → расщепление фосфорамидата нуклеотид-связывающим белком 1 с гистидиновыми триадами (HINT1) → фосфорилирование по пути биосинтеза пиримидинового нуклеотида. Дефосфорилирование приводит к образованию неактивного (>90 %) метаболита GS-331007. Системная экспозиция: GS-331007 >90 %, исходный софосбувир ~4 %. Софосбувир и GS-331007 не являются ни субстратами, ни ингибиторами UGT1A1 или изоферментов CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 [1, 2].

Элиминация. После однократного приёма 400 мг ¹⁴С-софосбувира среднее общее выведение составило более 92 %: ~80 % почками, 14 % кишечником, 2,5 % лёгкими. Большая часть почечной экскреции — GS-331007 (78 %); в виде исходного соединения — 3,5 %. Почечный клиренс является основным путём выведения GS-331007 с преимущественной активной секрецией. Т½ софосбувира — 0,4 ч; Т½ GS-331007 — 27 ч [1, 2].

Линейность. При приёме натощак в дозах 200–400 мг AUC пропорциональна дозе.

Особые группы. Возраст (19–75 лет) не оказывает клинически значимого влияния. Пол и раса: значимых различий не выявлено. При почечной недостаточности лёгкой/средней/тяжёлой степени AUC GS-331007 возрастает в 1,6/1,9/5,5 раза соответственно; при терминальной стадии с диализом — в 10 раз и более; T½ GS-331007 существенно увеличивается. При печёночной недостаточности класса B и C AUC₀₋₂₄ софосбувира выше на 126 % и 143 % соответственно; AUC GS-331007 — выше на 18 % и 9 %. Цирроз без декомпенсации: клинически значимого влияния не установлено. Коррекция дозы не требуется при почечной и печёночной недостаточности. Дети 12–18 лет: экспозиция сопоставима со взрослыми [1, 2].

• Гиперчувствительность к софосбувиру [1, 2].
• Одновременное применение с сильными индукторами P-gp в кишечнике (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифампицин, зверобой продырявленный [Hypericum perforatum]) [1, 2].
• Беременность [2]. [1] применения во время беременности рекомендует избегать.
• Детский возраст до 12 лет (безопасность и эффективность не установлены) [2].
• Декомпенсированный цирроз печени при применении в комбинации с пэгинтерфероном альфа/рибавирином или с рибавирином (безопасность и эффективность не установлены) [2].

• Тяжёлая почечная недостаточность (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м²) и терминальная стадия почечной недостаточности с гемодиализом (данные ограничены) [1, 2].
• Декомпенсированный цирроз печени (безопасность и эффективность в комбинации с пэгинтерфероном альфа/рибавирином не установлены) [1, 2].
• Сопутствующая инфекция вирусом гепатита B (риск реактивации ВГВ) [1, 2].
• Сахарный диабет (риск симптоматической гипогликемии при улучшении контроля глюкозы) [1, 2].
• Одновременное применение с амиодароном (риск тяжёлой брадикардии и блокады сердца) [1, 2].
• Одновременное применение с антагонистами витамина К (риск изменения МНО) [1, 2].
• Женщины с детородным потенциалом и их партнёры при применении в комбинации с рибавирином (необходимость эффективной контрацепции) [1, 2].

Беременность. Нет достаточных данных (менее 300 исходов беременностей) о применении у беременных. Необходимо избегать применения во время беременности [1]. Источник [2] включает беременность в противопоказания. Результаты доклинических исследований на животных не обнаружили прямой или опосредованной репродуктивной токсичности; применение максимальных доз у крыс и кроликов не выявило влияния на внутриутробное развитие плода. При применении в комбинации с рибавирином или пэгинтерфероном альфа/рибавирином применимы противопоказания к применению рибавирина при беременности [1, 2].

Лактация. Неизвестно, проникают ли софосбувир и его метаболиты в грудное молоко человека. Данные доклинических исследований фармакокинетики свидетельствуют об экскреции метаболитов с грудным молоком. Ввиду невозможности исключить риск для плода/новорожденного, применение в период грудного вскармливания не рекомендуется [1, 2].

Данные о влиянии софосбувира на репродуктивную функцию человека отсутствуют. В доклинических исследованиях не установлено неблагоприятного влияния на репродуктивную функцию [1, 2].

Общие принципы. Лечение должно начинаться и контролироваться врачом, имеющим опыт лечения ХГС. Монотерапия не рекомендуется. При прекращении других ЛС комбинации — отменить и софосбувир [1, 2].

Доза: 400 мг один раз в сутки внутрь во время еды.

Длительность и партнёрские препараты:

Включает пациентов с коинфекцией ВИЧ [1, 2].

Снижение дозы. Снижение дозы не рекомендуется [1, 2].

Пропуск приёма. Если опоздание менее 18 ч — принять как можно скорее. Если более 18 ч — ждать следующего приёма. Двойная доза не рекомендуется. При рвоте в течение 2 ч после приёма — принять ещё одну дозу; более 2 ч — не требуется [1, 2].

Особые группы. Пожилые: коррекция дозы не требуется. Почечная недостаточность: при лёгкой и средней степени тяжести коррекция дозы не требуется; при тяжёлой ПН (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м²) и при терминальной стадии с гемодиализом данные ограничены, препарат может применяться без коррекции дозы при недоступности других вариантов лечения. Печёночная недостаточность: коррекция дозы не требуется при лёгкой, средней и тяжёлой степени тяжести (класс A, B, C по Чайлд-Пью-Туркотт). Дети до 12 лет: эффективность и безопасность не установлены [1, 2].

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10000, но <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (не может быть оценена на основании имеющихся данных).

Наибольшая документально подтверждённая доза — 1200 мг однократно у 59 здоровых добровольцев. Неожиданных НЛР не наблюдалось; все реакции были схожи по частоте и тяжести с группами плацебо и терапевтической дозы [1, 2].

Специфический антидот отсутствует. Лечение: наблюдение за признаками токсичности, общие поддерживающие мероприятия, мониторинг жизненно важных функций. Гемодиализ может эффективно удалять GS-331007 (клиренс ~53 %); 4-часовой сеанс гемодиализа выводит 18 % принятой дозы [1, 2].

Основной механизм взаимодействий: софосбувир является субстратом P-gp и BCRP; GS-331007 и сам софосбувир не ингибируют P-gp и BCRP. Внутриклеточный метаболизм практически не подвержен влиянию совместно применяемых препаратов. Не являются субстратами или ингибиторами цитохромов P450 и UGT1A1 [1, 2].

Сильные индукторы P-gp (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифампицин, зверобой продырявленный)

Значительно снижают плазменную концентрацию софосбувира (рифампицин снижал AUC на 72 %, карбамазепин — на 48 %). Одновременное применение противопоказано [1, 2].

Умеренные индукторы P-gp (модафинил, окскарбазепин, рифапентин)

Могут снижать концентрацию софосбувира в плазме крови. Одновременное применение не рекомендуется [1, 2].

Амиодарон

Совместное применение с содержащими софосбувир режимами может приводить к жизнеугрожающей тяжёлой брадикардии и блокаде сердца. Использовать только при отсутствии альтернатив; требуется стационарный мониторинг первые 48 ч, затем ≥2 недели амбулаторно [1, 2].

Антагонисты витамина К

Взаимодействие не изучалось. При улучшении функции печени на фоне терапии рекомендуется тщательный контроль МНО [1, 2].

Рифабутин

AUC софосбувира снижается на 24 %. Коррекция дозы не требуется [1].

Циклоспорин (600 мг однократно)

AUC циклоспорина без изменений; AUC софосбувира возрастает в 4,53 раза (ингибиция P-gp). Коррекция на момент начала не требуется; в процессе — мониторинг и возможная коррекция дозы циклоспорина [1].

Такролимус (5 мг однократно)

Параметры такролимуса и GS-331007 без существенных изменений. Коррекция не требуется; мониторинг такролимуса рекомендован [1].

Метадон (поддерживающая терапия)

Параметры метадона без изменений; AUC софосбувира умеренно увеличивалась. Коррекция не требуется [1].

Антиретровирусные препараты — ингибиторы обратной транскриптазы (эфавиренз, эмтрицитабин, тенофовира дизопроксила фумарат, рилпивирин)

Клинически значимых изменений параметров не выявлено; коррекция доз не требуется [1].

Дарунавир/ритонавир

Дарунавир как ингибитор P-gp повышает Cmax софосбувира на 45 %, AUC на 34 %. Параметры дарунавира и GS-331007 без изменений. Коррекция доз не требуется [1].

Ралтегравир

Cmax ралтегравира снижалась на 43 %, AUC на 27 %. Параметры софосбувира и GS-331007 без клинически значимых изменений. Клиническая значимость изменений ралтегравира не установлена. Коррекция доз не требуется [1].

Пероральные контрацептивы (норгестимат/этинилэстрадиол)

Клинически значимых изменений не выявлено; коррекция не требуется [1].

Боцепревир, телапревир

Взаимодействие не изучалось. Комбинация не рекомендуется [1, 2].

Ингибиторы кальциневрина

Изменение функции печени при элиминации ВГС может влиять на фармакокинетику гепатически метаболизируемых препаратов, включая ингибиторы кальциневрина; мониторинг обязателен [1, 2].

Монотерапия. Не рекомендуется; применяется только в комбинации с другими ЛС для лечения ХГС [1, 2].

Тяжёлая брадикардия и блокада сердца. Наблюдались жизнеугрожающие случаи при применении с амиодароном, как правило, в первые часы/дни (до двух недель). Ввиду длительного Т½ амиодарона мониторинг необходим также при отмене последнего в предшествующие несколько месяцев [1, 2].

Реактивация ВГВ. Сообщалось о реактивации ВГВ во время и после терапии ПППД, в ряде случаев с летальным исходом. Обязателен скрининг на ВГВ до начала терапии; при коинфекции — наблюдение и лечение согласно национальным рекомендациям [1, 2].

ХГС генотипов 1, 4, 5, 6 у ранее леченых пациентов. КИ Фазы 3 не проводились. Оптимальная длительность не установлена; следует рассматривать увеличение с 12 до 24 недель при наличии факторов риска (цирроз, высокая вирусная нагрузка, негроидная раса, не-CC аллель IL28B) [1, 2].

Режимы без интерферона у пациентов с генотипами 1, 4, 5, 6. Применять только при непереносимости интерферона или противопоказании при срочной потребности в лечении [1, 2].

Декомпенсированный цирроз. Эффективность и безопасность в комбинации с пэгинтерфероном альфа/рибавирином не установлены [1, 2].

Сахарный диабет. Возможно улучшение контроля глюкозы — риск симптоматической гипогликемии. Тщательный контроль глюкозы, особенно в первые 3 месяца; при необходимости — коррекция противодиабетической терапии. Лечащий врач по диабету должен быть уведомлён [1, 2].

Нарушение функции почек тяжёлой степени. Данные ограничены; применять без коррекции дозы лишь при отсутствии иных вариантов лечения [1, 2].

Умеренные индукторы P-gp. Модафинил, окскарбазепин, рифапентин снижают концентрацию препарата; совместное применение не рекомендуется [1, 2].

Беременность в сочетании с рибавирином/пэгинтерфероном альфа/рибавирином. Требуется эффективная контрацепция у женщин с детородным потенциалом и у их партнёров согласно рекомендациям для рибавирина [1, 2].

Софосбувир оказывает умеренное влияние на способность управления транспортными средствами и механизмами. При применении в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином возможны нарушение внимания, утомляемость, головокружение и снижение чёткости зрения. В случае появления указанных симптомов пациентам следует воздержаться от выполнения потенциально опасных видов деятельности [1, 2].