Натрия циркония циклосиликат (Sodium Zirconium Cyclosilicate)

Механизм действия. Натрия циркония циклосиликат– неабсорбирующийся, неполимерный неорганический порошок с однородной микропористой структурой, преимущественно захватывает калий в обмен на катионы водорода и натрия. Натрия циркония циклосиликат in vitro высокоселективен в отношении ионов калия, даже в присутствии других катионов, таких как катионы кальция и магния. Натрия циркония циклосиликат захватывает калий на протяжении всего желудочно-кишечного тракта и уменьшает концентрацию свободного калия в просвете желудочно-кишечного тракта, таким образом снижая концентрацию калия в сыворотке крови и увеличивая экскрецию калия с фекалиями, что приводит к разрешению гиперкалиемии.

Фармакодинамические эффекты.

• Натрия циркония циклосиликат снижает концентрацию калия в сыворотке крови уже через 1 час после приема внутрь, и концентрация калия в сыворотке крови продолжает снижаться в течение 48-часового периода лечения.
• Натрия циркония циклосиликат не оказывает влияния на концентрации кальция, магния и натрия в сыворотке крови.
• У пациентов, не продолжающих лечение, концентрация калия повышается. Существует тесная взаимосвязь между исходной концентрацией калия в сыворотке и величиной эффекта; у пациентов с более высокой исходной концентрацией калия в сыворотке крови отмечается более значительное снижение концентрации калия в сыворотке крови. В исследовании у здоровых добровольцев, получавших натрия циркония циклосиликат 5 г или 10 г один раз в сутки в течение четырех дней, дозозависимое снижение концентрации калия в сыворотке крови и общей экскреции калия с мочой сопровождалось увеличением среднего показателя экскреции калия с фекалиями.
• Статистически значимых изменений экскреции натрия с мочой не наблюдалось.
• Натрия циркония циклосиликат связывает аммоний in vitro и in vivo, таким образом выводя аммоний и повышая уровень бикарбоната в сыворотке крови. У пациентов, получавших натрия циркония циклосиликат, наблюдалось увеличение уровня бикарбоната на 1,1 ммоль/л при приеме 5 г один раз в сутки, на 2,3 ммоль/л при приеме 10 г один раз в сутки и на 2,6 ммоль/л при приеме 15 г один раз в сутки по сравнению со средним увеличением на 0,6 ммоль/л у пациентов, принимавших плацебо.
• При применении натрия циркония циклосиликата наблюдалось изменение концентрации альдостерона в сыворотке крови (диапазон: от -30 % до -31 %) по сравнению с группой плацебо (+14 %).
• Влияния на систолическое и диастолическое артериальное давление не отмечено.
• Кроме того, отмечено снижение средней концентрации азота мочевины крови в группах, принимавших препарат в дозе 5 г (-1,1 мг/дл) и 10 г (-2,0 мг/дл) три раза в сутки, по сравнению с небольшим средним повышением показателя в группе плацебо (0,8 мг/дл) и в группе приема натрия циркония циклосиликата в низкой дозе (0,3 мг/дл).

Клиническая эффективность и безопасность. Калийснижающее действие натрия циркония циклосиликата было продемонстрировано в трех рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов с гиперкалиемией. Эффективность и безопасность также были изучены в двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании у 196 пациентов с гиперкалиемией, находившихся на хроническом гемодиализе, которые получали терапию препаратом в течение 8 недель. Натрия циркония циклосиликат снижал концентрацию калия в сыворотке и поддерживал нормальную концентрацию калия в сыворотке независимо от причины гиперкалиемии, возраста, пола, расы, сопутствующих заболеваний или сопутствующего применения ингибиторов РААС.

Двухфазное, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование. В этом исследовании у 753 пациентов с гиперкалиемией (исходная средняя концентрация 5,3 ммоль/л) препарат Локелма показал дозозависимое снижение концентрации калия в сыворотке крови при применении в дозах 2,5 г, 5 г и 10 г в течение нескольких часов после приема первой дозы. Статистически значимое снижение концентрации калия наблюдалось спустя 1 час после первого приема препарата Локелма в дозе 10 г. Среднее снижение концентрации калия в сыворотке составило 0,7 ммоль/л, и 86 % пациентов достигали нормальных значений концентрации калия в течение 48 часов при приеме препарата в дозе 10 г три раза в сутки. В поддерживающей фазе исследования были достигнуты предварительно определенные конечные точки эффективности при приеме доз 2,5 г, 5 г и 10 г один раз в сутки в сравнении с соответствующей им группой плацебо. Эффективность была сопоставимой в предварительно определенных подгруппах пациентов с сердечной недостаточностью, хронической болезнью почек и сахарным диабетом или у пациентов, получавших ингибиторы РААС. В конце периода лечения, когда препарат Локелма больше не принимали, концентрация калия повышалась почти до исходного значения.

Многофазное, плацебо-контролируемое исследование поддерживающей терапии с продленной фазой. В фазе коррекции исследования у 258 пациентов с гиперкалиемией (исходная средняя концентрация 5,6 ммоль/л) снижение концентрации калия было отмечено через 1 час после первого приема препарата Локелма в дозе 10 г. Медиана времени до нормокалиемии составила 2,2 часа, у 84 % пациентов нормальная концентрация калия была достигнута в течение 24 часов и у 98 % пациентов – в течение 48 часов. Концентрация калия в сыворотке снизилась на 0,8 ммоль/л, 1,2 ммоль/л и 1,5 ммоль/л у пациентов с исходным значением < 5,5 ммоль/л, 5,5–5,9 ммоль/л и ≥ 6,0 ммоль/л соответственно. В поддерживающей фазе у пациентов, достигших нормокалиемии, доля пациентов со средней концентрацией калия в сыворотке < 5,1 ммоль/л с 8-го по 29-й день исследования была больше при приеме натрия циркония циклосиликата в дозе 5 г, 10 г и 15 г один раз в сутки (80 %, 90 % и 94 % соответственно) по сравнению с плацебо (46 %). Среднее снижение концентрации калия в сыворотке составило 0,77 ммоль/л, 1,10 ммоль/л, 1,19 ммоль/л и 0,44 ммоль/л в группах препарата в дозе 5 г, 10 г, 15 г один раз в сутки и плацебо соответственно. Результаты продленной 11-месячной фазы поддерживающей терапии (открытой): средняя концентрация калия в сыворотке составила 4,66 ммоль/л. Лечение было прекращено по завершению участия в исследовании (на 365 день).

Двухфазное, многоцентровое, многодозовое, открытое исследование эффективности и безопасности. Долгосрочные (до 12 месяцев) эффекты натрия циркония циклосиликата оценивались у 751 пациента с гиперкалиемией (исходная средняя концентрация 5,59 ммоль/л). Среднее снижение концентрации калия в сыворотке составило 0,81 ммоль/л, 1,02 ммоль/л и 1,10 ммоль/л через 24 часа (n=748), 48 часов (n=104) и 72 часа (n=28) соответственно. У пациентов с исходной концентрацией калия в сыворотке ≥ 6,0 ммоль/л (126 пациентов) отмечено среднее снижение на 1,37 ммоль/л в конце острой фазы. Доля пациентов со средней концентрацией калия в сыворотке ≤ 5,1 ммоль/л в период с 85 по 365 день поддерживающей фазы составила 88 %, а с концентрацией ≤ 5,5 ммоль/л – 99 %. Нормокалиемия поддерживалась у принимавших препарат пациентов, а после отмены препарата средняя концентрация калия в сыворотке повышалась. Среди пациентов, исходно принимавших ингибиторы РААС, 89 % пациентов не прекратили данную терапию, 74 % пациентов продолжили терапию в той же дозе во время фазы поддерживающей терапии, а среди пациентов, не принимавших ингибиторы РААС на момент включения в исследование, 14 % пациентов смогли начать данную терапию.

Исследование у пациентов с хронической болезнью почек и гиперкалиемией. В исследовании у 90 пациентов с исходной расчетной скоростью клубочковой фильтрации в диапазоне 30–60 мл/мин/1,73 м2 и гиперкалиемией (исходная концентрация калия в сыворотке 5,2 ммоль/л) препарат Локелма в дозе 10 г и 3 г три раза в сутки приводил к среднему максимальному снижению концентрации калия в сыворотке на 0,92 ммоль/л и 0,43 ммоль/л соответственно. При исследовании мочи, собранной в течение суток, было показано, что препарат снижал выведение калия с мочой относительно исходного уровня на 15,8 ммоль/24 часа по сравнению с повышением на 8,9 ммоль/24 часа в группе плацебо (p < 0,001). Выведение натрия оставалось без изменений по сравнению с плацебо.

Рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование у пациентов, находящихся на хроническом гемодиализе. В этом исследовании 196 пациентов (средний возраст 58 лет, диапазон: 20–86 лет) с терминальной стадией почечной недостаточности, находившихся на стабильном диализе в течение не менее 3 месяцев, и со стойкой преддиализной гиперкалиемией были рандомизированы для приема натрия циркония циклосиликата 5 г или плацебо один раз в сутки в дни без диализа. При рандомизации средняя концентрация калия в сыворотке крови в группе препарата составила 5,8 ммоль/л (диапазон: 4,2–7,3 ммоль/л), а в группе плацебо – 5,9 ммоль/л (диапазон: 4,2–7,3 ммоль/л). Для достижения преддиализной концентрации калия в сыворотке крови в диапазоне от 4,0 до 5,0 ммоль/л в течение периода коррекции дозы (первых 4 недель) дозу можно было корректировать один раз в неделю с шагом 5 г до достижения дозы 15 г один раз в сутки в зависимости от преддиализной концентрации калия в сыворотке крови после длинного междиализного интервала (LIDI). Достигнутая к концу периода коррекции доза оставалась без изменений в течение последующего 4-недельного периода оценки. Доля ответивших на терапию пациентов (пациентов, у которых преддиализная концентрация калия в сыворотке крови была в диапазоне от 4,0 до 5,0 ммоль/л по крайней мере при 3 из 4 процедур диализа после LIDI, и которые не получали экстренную терапию в течение периода оценки) составила 41 % в группе препарата и 1 % в группе плацебо (p < 0,001). В ретроспективных анализах в группе препарата отмечено большее число эпизодов, когда в течение периода оценки концентрация калия в сыворотке крови пациентов была в диапазоне от 4,0 до 5,0 ммоль/л после LIDI. Такая концентрация калия во время всех 4 визитов отмечалась у 24 % пациентов в группе препарата и ни у одного пациента в группе плацебо. Количество пациентов с концентрацией калия в сыворотке крови в диапазоне от 3,5 до 5,5 ммоль/л после LIDI в течение периода оценки было больше в группе препарата. Во время всех 4 визитов концентрация калия в сыворотке крови была в пределах данного диапазона у 52 % пациентов в группе препарата и у 5 % пациентов в группе плацебо, а во время не менее 3 визитов – у 70 % пациентов в группе препарата и у 21 % пациентов в группе плацебо. В конце терапии средняя постдиализная концентрация калия в сыворотке крови составила 3,6 ммоль/л (диапазон: 2,6–5,7 ммоль/л) в группе препарата и 3,9 ммоль/л (диапазон: 2,2–7,3 ммоль/л) в группе плацебо. Между группами препарата и плацебо не отмечено различий в междиализной прибавке веса, маркере задержки натрия и жидкости. Согласно определению междиализная прибавка веса отражала вес до диализа минус вес после предшествовавшей процедуры диализа, и ее оценку проводили после LIDI.

Исследование PRIORITIZE-HF. Рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, трехмесячное исследование в параллельных группах по оценке возможности повышения дозы ингибиторов РААС до целевой дозы через 3 месяца на фоне приема натрия циркония циклосиликата у пациентов с сердечной недостаточностью и гиперкалиемией или с высоким риском развития гиперкалиемии. Первичной конечной точкой была доля пациентов в следующих 4 категориях по результатам лечения через 3 месяца от начала исследования: пациенты, не принимающие ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ)/блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА)/ангиотензиновых рецепторов и неприлизина ингибиторы (АРНИ) или пациенты, принимающие препараты в дозе ниже целевой, и не принимающие антагонисты минералокортикоидных рецепторов (аМКР); пациенты, принимающие иАПФ/БРА/АРНИ в целевой дозе и не принимающие аМКР; пациенты, принимающие аМКР в дозе ниже целевой; пациенты, принимающие аМКР в целевой дозе. Пациенты с сердечной недостаточностью II–IV функциональных классов по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) с фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≤ 40 %, расчетной скоростью клубочковой фильтрации (рСКФ) 20–59 мл/мин/1,73 м2 и концентрацией калия в сыворотке 4,0–5,5 ммоль/л были рандомизированы для приема препарата Локелма или плацебо (1:1) в течение 3 месяцев. Рекомендовалось продолжать повышать дозы ингибиторов РААС до рекомендуемых к применению, однако это не являлось обязательным; титрование дозы натрия циркония циклосиликата или плацебо проводилось параллельно для предотвращения развития гиперкалиемии. Исследование было прекращено досрочно во время пандемии коронавирусной инфекции COVID-19 из-за возникших сложностей с набором пациентов в исследование и трудностей, связанных с обеспечением надлежащего мониторинга безопасности в связи с тем, что пациенты не могли посещать исследовательские центры и проходить лабораторные исследования. В результате было рандомизировано 182 пациента вместо запланированных 280 пациентов. Досрочное прекращение исследования не позволяет сделать однозначные выводы относительно первичных и других критериев эффективности. Данные по безопасности, полученные в этом исследовании, были включены в объединенный анализ безопасности.

Исследование REALIZE-K. Рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование в параллельных группах с целью оценки лечения гиперкалиемии у пациентов с симптоматической сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса, получающих спиронолактон. Целью данного проспективного, двойного слепого рандомизированного исследования 4 фазы с отменой терапии была оценка эффективности и безопасности препарата Локелма для оптимизации терапии антагонистами МКР у пациентов с сердечной недостаточностью со сниженной ФВЛЖ. Первичной конечной точкой исследования было достижение оптимального ответа, определяемого как концентрация калия в сыворотке в пределах нормальных значений (3,5–5,0 мЭкв/л) при применении спиронолактона в дозе ≥ 25 мг/сут. и отсутствие необходимости неотложной терапии при гиперкалиемии. В исследование были включены взрослые пациенты с установленным диагнозом сердечной недостаточности (продолжительность заболевания ≥ 3 месяцев, ФВЛЖ ≤ 40 % с симптомами сердечной недостаточности II–IV функциональных классов по классификации NYHA, которые получали лечение иАПФ/БРА/АРНИ и блокаторами бета-адренорецепторов (при отсутствии противопоказаний) в стабильной дозе на протяжении ≥ 4 недель. К участию в исследовании допускались пациенты, не принимающие антагонисты МКР и принимающие спиронолактон или эплеренон в дозе < 25 мг/сут. Пациенты прошли скрининг и были включены в открытую вводную фазу исследования с двумя когортами. В когорту 1 были включены пациенты с подтвержденной гиперкалиемией (определяемой как концентрация калия в сыворотке крови 5,1–5,9 мЭкв/л) и рСКФ ≥ 30 мл/мин/1,73 м2. Пациенты в этой когорте принимали препарат Локелма для коррекции концентрации калия до достижения диапазона нормальных значений, после чего пациентам в соответствии с протоколом назначалась терапия спиронолактоном, или дозу спиронолактона повышали. В когорту 2 были включены пациенты с высоким риском развития гиперкалиемии (определялся как концентрация калия в сыворотке крови > 5,0 мЭкв/л в анамнезе на протяжении предшествующих 36 месяцев и рСКФ ≥ 30 мл/мин/1,73 м2; или как концентрация калия в сыворотке крови 4,5–5,0 мЭкв/л и рСКФ 30–60 мл/мин/1,72 м2; или как концентрация калия в сыворотке крови 4,5–5,0 мЭкв/л и возраст > 75 лет). У этих пациентов была начата терапия спиронолактоном, или дозу спиронолактона повышали до целевой дозы. Пациенты, у которых развилась гиперкалиемия, принимали Натрия циркония циклосиликат для коррекции концентрации калия в сыворотке крови до достижения диапазона нормальных значений, а те пациенты, у которых не развилась гиперкалиемия в течение 4 недель, были исключены из исследования. В этом исследовании прием натрия циркония циклосиликата привел к более частому достижению оптимального ответа (первичной конечной точки) по сравнению с плацебо (ОШ 4,45 [95 % ДИ 2,89–6,86], p < 0,001, расчетная частота 71 % в сравнении с 36 %). Преимущество натрия циркония циклосиликата по сравнению с плацебо также было продемонстрировано в отношении вторичных конечных точек, а именно: частота нормокалиемии при применении рандомизированной дозы спиронолактона и без применения неотложной терапии гиперкалиемии (ОШ 4,58 [95 % ДИ 2,78–7,55], p < 0,001; расчетная частота 58 % в сравнении с 23 %); частота применения спиронолактона в дозе ≥ 25 мг/сут. (ОШ 4,33 [95 % ДИ 2,50–7,52], p < 0,001; расчетная частота 81 % в сравнении с 50 %); период времени до первого эпизода гиперкалиемии (концентрация калия в сыворотке крови > 5,0 мЭкв/л) (ОР 0,51 [95 % ДИ 0,37–0,71], p < 0,001); и период времени до первого снижения дозы или отмены спиронолактона из-за развития гиперкалиемии (ОР 0,37 [95 % ДИ 0,17–0,73], p = 0,006). Данные по безопасности, полученные в этом исследовании, были включены в объединенный анализ безопасности.

Исследование STABILIZE-CKD. Рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование по оценке влияния на прогрессирование хронической болезни почек (ХБП) у пациентов с ХБП и гиперкалиемией или с риском развития гиперкалиемии. Двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование 3 фазы в параллельных группах, с отменой терапии проводилось для оценки эффективности добавления натрия циркония циклосиликата к терапии ингибиторами АПФ/БРА, для замедления прогрессирования ХБП с течением времени у пациентов с гиперкалиемией или с риском развития гиперкалиемии. Первичными конечными точками были оценка общего снижения рСКФ (от рандомизации до окончания лечения) и хронического снижения рСКФ (от 12 недель после рандомизации до окончания лечения). В исследование были включены пациенты с рСКФ 25–59 мл/мин/1,73 м2, отношением альбумин/креатинин в моче 200–5000 мг/г и гиперкалиемией (концентрация калия в сыворотке крови от > 5,0 до ≤ 6,5 ммоль/л), находившиеся на адекватной/ограниченной терапии ингибиторами АПФ/БРА, или с нормокалиемией на ограниченной терапии ингибиторами АПФ/БРА. Пациенты с застойной сердечной недостаточностью III–IV классов по NYHA на момент скрининга или с тяжелой или симптоматической сердечной недостаточностью в анамнезе были исключены из исследования. Исследование включало период скрининга, фазу начала терапии (с применением пациентами натрия циркония циклосиликата в открытом режиме на протяжении до 72 часов для поддержания или достижения нормокалиемии), 3-месячную вводную фазу (предполагалось повышение дозы лизиноприла или валсартана до достижения максимальной переносимой дозы на фоне применения натрия циркония циклосиликата в открытом режиме для контроля концентрации калия), запланированную 24-месячную рандомизированную (1:1) заслепленную фазу поддерживающей терапии (заслепленный прием натрия циркония циклосиликата или плацебо; дозы как лизиноприла или валсартана, так и препарата/плацебо подбирали и контролировали с оценкой эффективности и безопасности), и визит последующего наблюдения. Исследование было прекращено досрочно из-за сложностей с набором пациентов в исследование, что привело к сокращению размера выборки до 760 рандомизированных пациентов по сравнению с запланированными 1360 пациентами и сокращению продолжительности последующего после рандомизации наблюдения (медиана ~8–9 месяцев по сравнению с запланированными 24 месяцами). В связи с этим не представляется возможным сделать какие-либо выводы о снижении рСКФ и серьезных почечных исходах. Данные по безопасности, полученные в этом исследовании, были включены в объединенный анализ безопасности.

Всасывание. Натрия циркония циклосиликат является неорганическим нерастворимым соединением, которое не подвержено ферментативному метаболизму. Результаты клинических исследований показали отсутствие системной абсорбции. Исследование баланса массы in vivo у крыс показало, что натрия циркония циклосиликат выводится с фекалиями без признаков системной абсорбции.

Распределение. В источнике не указано.

Биотрансформация. Натрия циркония циклосиликат не подвержен ферментативному метаболизму. Принимая во внимание отсутствие системной абсорбции и нерастворимость соединения, исследования in vivo или in vitro для изучения его воздействия на изоферменты цитохрома Р450 (CYP450) или активность транспортеров не проводили.

Элиминация. Натрия циркония циклосиликат выводится с фекалиями.

Особые группы. В источнике не указано.

• Гиперчувствительность к натрию циркония циклосиликату.
• Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

• Сердечная недостаточность, особенно если повышенное потребление натрия может привести к гиперволемии и декомпенсации (необходимо наблюдение для выявления признаков и симптомов ухудшения течения сердечной недостаточности).
• Диета с ограничением потребления натрия (препарат содержит натрий в высоком количестве).
• Тяжелая гиперкалиемия (опыт применения при концентрации калия в сыворотке крови выше 6,5 ммоль/л ограничен).

Беременность. Данные о применении натрия циркония циклосиликата у беременных женщин отсутствуют. В исследованиях на животных не выявили прямых или косвенных проявлений репродуктивной токсичности. В качестве меры предосторожности предпочтительно избегать применения натрия циркония циклосиликата при беременности.

Лактация. В постнатальном исследовании на крысах воздействие натрия циркония циклосиликата на материнский организм не оказывало влияния на постнатальное развитие. Вследствие физико-химических свойств натрия циркония циклосиликат системно не абсорбируется и его выделения в грудное молоко не ожидается. Воздействие на новорожденного/младенца, находящегося на грудном вскармливании, не предполагается, поскольку системная экспозиция натрия циркония циклосиликата у кормящих женщин незначительна. Натрия циркония циклосиликат можно применять в период грудного вскармливания.

Неблагоприятное воздействие на эмбриофетальное развитие у леченных крыс или кроликов отмечено не было.

Порошок для приготовления суспензии для приема внутрь, 5 г и 10 г (взрослые), фаза коррекции гиперкалиемии: для достижения нормокалиемии (концентрация калия от 3,5 до 5,0 ммоль/л) пациентам с концентрацией калия в сыворотке крови > 5,0 ммоль/л рекомендуется начальная доза 10 г три раза в сутки внутрь в виде суспензии в воде.

Обычно нормокалиемия достигается в течение 24–48 часов. Если через 48 часов концентрация калия в сыворотке крови все еще превышает 5,0 ммоль/л, применение препарата в режиме 10 г три раза в сутки может быть продолжено еще в течение одних суток (24 часов) до начала поддерживающей терапии. В случае, если нормокалиемия не достигнута к концу третьих суток, следует рассмотреть возможность применения других вариантов лечения.

Порошок для приготовления суспензии для приема внутрь, 5 г и 10 г (взрослые), поддерживающая фаза: для поддерживающего лечения следует установить минимальную эффективную дозу препарата, необходимую для профилактики рецидива гиперкалиемии. Рекомендуемая доза составляет 5 г один раз в сутки, с возможностью титрования до 10 г один раз в сутки или до 5 г один раз в двое суток, при необходимости, для поддержания концентрации калия в пределах нормы. Не следует применять более 10 г один раз в сутки для поддерживающей терапии.

В случае тяжелой гипокалиемии следует прекратить прием препарата и провести повторное обследование пациента.

Пропуск приема дозы: в случае пропуска приема дозы пациенту необходимо принять следующую обычную дозу в обычное время.

Особые группы пациентов:

• Пациенты пожилого возраста: не требуется корректировать дозу препарата.
• Пациенты с нарушением функции почек: пациентам с нарушением функции почек, не получающим хронический гемодиализ, не требуется корректировать дозу препарата. У пациентов, находящихся на диализе, препарат следует применять только в дни, когда процедура диализа не проводится. Рекомендуемая начальная доза составляет 5 г один раз в сутки. Для достижения нормокалиемии (4,0–5,0 ммоль/л) дозу можно увеличивать или уменьшать один раз в неделю в зависимости от преддиализной концентрации калия в сыворотке крови после длинного междиализного интервала (LIDI). С интервалом в одну неделю дозу можно корректировать на 5 г до достижения дозы 15 г один раз в сутки с применением в дни без процедуры диализа. Для поддержания нормокалиемии рекомендуется регулярно (например, раз в месяц) контролировать концентрацию калия в сыворотке крови.
• Пациенты с нарушением функции печени: не требуется корректировать дозу препарата.
• Дети: безопасность и эффективность препарата у пациентов детского возраста не установлены.

Способ применения: для приема внутрь. Все содержимое пакетика (пакетиков) необходимо высыпать в стакан, содержащий примерно 45 мл негазированной воды. Тщательно перемешать и выпить, пока порошок (он не растворится) все еще суспендирован. Суспензия не имеет вкуса и будет выглядеть как мутная жидкость. Если порошок осядет, суспензию следует снова размешать. Необходимо убедиться, что принято все содержимое стакана. Препарат можно принимать независимо от приема пищи.

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, но < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100), редко (≥ 1/10 000, но < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных частоту возникновения определить невозможно).

Примечания. Гипокалиемия (концентрация калия в сыворотке крови менее 3,5 ммоль/л) развилась у 4,1 % пациентов и разрешалась при коррекции дозы или прекращении применения препарата. Явления, связанные с отеками, включают избыток жидкости, задержку жидкости, генерализованный отек, гиперволемию, локализованный отек, отек, периферический отек и периферическую пастозность; они зарегистрированы у 5,7 % пациентов, отмечались только в поддерживающей фазе терапии и чаще наблюдались при дозе 15 г; до 53 % случаев разрешались с началом применения диуретика или при коррекции его дозы, остальные случаи не потребовали терапии. Ухудшение течения сердечной недостаточности по данным объединенного анализа плацебо-контролируемых исследований у пациентов, не находящихся на диализе, отмечалось с частотой 13,6 % (30/220) при приеме препарата и 5,7 % (12/209) при приеме плацебо; большинство случаев разрешались при соответствующем клиническом ведении без отмены препарата. В клинических исследованиях в странах, где преобладают представители монголоидной расы, запор отмечался с расчетной частотой 8,9 % и разрешался при коррекции дозы или прекращении лечения. Запор, диарея, боль в области живота/вздутие живота, тошнота, рвота, сыпь и зуд указаны также по данным 2 клинических исследований с открытым применением длительностью до 1 года (874 пациента) как явления, связанные с терапией по мнению исследователей (запор — 2,9 %, диарея — 0,9 %, боль в области живота/вздутие живота — 0,5 %, тошнота — 1,6 %, рвота — 0,5 %, сыпь — 0,3 %, зуд — 0,1 %); категория частоты для диареи, боли в области живота, вздутия живота, рвоты, тошноты, сыпи и зуда определена по этим процентным значениям; явления были слабыми или умеренными, ни одно не было серьезным, в основном разрешались на фоне продолжающейся терапии, а в связи с открытым дизайном исследований причинно-следственную связь между ними и препаратом достоверно установить невозможно.

Передозировка препарата может привести к гипокалиемии.

Симптомы. Гипокалиемия (снижение концентрации калия в сыворотке крови) может сопровождаться утомляемостью, мышечной слабостью или судорогами.

Лечение. При гипокалиемии следует контролировать и восполнять концентрацию калия в сыворотке крови в соответствии с клинической ситуацией.

ЛС с рН-зависимой абсорбцией и биодоступностью. Поскольку препарат не всасывается и не метаболизируется в организме и с другими лекарственными средствами в значительной степени не связывается, его влияние на другие лекарственные средства ограничено. Натрия циркония циклосиликат может транзиторно увеличивать рН в желудке за счет абсорбции ионов водорода, что может привести к изменению растворимости и кинетики всасывания совместно применяемых препаратов с рН-зависимой биодоступностью. В связи с чем натрия циркония циклосиликат следует принимать не менее чем за 2 часа до или через 2 часа после приема внутрь препаратов, биодоступность которых клинически значимо зависит от рН в желудке. Натрия циркония циклосиликат можно принимать совместно с лекарственными средствами для приема внутрь, не проявляющими рН-зависимую биодоступность, без разнесения по времени приема препаратов. В клиническом исследовании лекарственных взаимодействий у здоровых добровольцев сопутствующее применение натрия циркония циклосиликата с амлодипином, дабигатраном, клопидогрелом, аторвастатином, фуросемидом, глипизидом, варфарином, лозартаном или левотироксином не приводило к клинически значимым лекарственным взаимодействиям. Коррекции дозы или времени приема этих препаратов не требуется.

Противогрибковые средства азолового ряда. Пример препаратов, которые следует принимать за 2 часа до или через 2 часа после приема натрия циркония циклосиликата с целью избежать возможного взаимодействия ввиду повышения рН желудочного сока: кетоконазол, итраконазол, позаконазол.

Противовирусные [ВИЧ] средства. Примеры препаратов, которые следует принимать за 2 часа до или через 2 часа после приема натрия циркония циклосиликата с целью избежать возможного взаимодействия ввиду повышения рН желудочного сока: атазанавир, нелфинавир, индинавир, ритонавир, саквинавир, ралтегравир, ледипасвир, рилпивирин.

Ингибиторы тирозинкиназы. Примеры препаратов, которые следует принимать за 2 часа до или через 2 часа после приема натрия циркония циклосиликата с целью избежать возможного взаимодействия ввиду повышения рН желудочного сока: эрлотиниб, дазатиниб, нилотиниб.

Такролимус. В исследовании лекарственных взаимодействий у здоровых добровольцев совместное применение натрия циркония циклосиликат 15 г с такролимусом 5 мг приводило к снижению площади под кривой зависимости концентрации от времени и максимальной концентрации такролимуса на 37 % и 29 % соответственно. В связи с чем такролимус следует принимать не менее чем за 2 часа до или через 2 часа после приема Натрия циркония циклосиликата. В этом же исследовании при совместном применении натрия циркония циклосиликата и циклоспорина не отмечено клинически значимого взаимодействия.

Концентрация калия в сыворотке крови. Следует контролировать концентрацию калия в сыворотке крови при наличии показаний, например, при изменении режима приема препаратов, которые влияют на концентрацию калия в сыворотке крови (например, ингибиторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) или диуретиков), и при необходимости титровать дозу препарата.

Гипокалиемия. Может наблюдаться гипокалиемия. В таких случаях может потребоваться титрование дозы согласно режиму дозирования при поддерживающей терапии с целью предотвращения умеренной и тяжелой гипокалиемии. У пациентов с концентрацией калия в сыворотке крови < 3,0 ммоль/л прием препарата следует прекратить и провести повторное обследование пациента.

Ухудшение течения сердечной недостаточности. Пациенты с сердечной недостаточностью, особенно те, у которых повышенное потребление натрия может привести к гиперволемии и декомпенсации, должны находиться под наблюдением для выявления возможных признаков и симптомов ухудшения течения сердечной недостаточности, к которым относятся: усиление одышки, отеки и быстрое увеличение массы тела. Эти проявления следует лечить в соответствии со стандартной клинической практикой.

Удлинение интервала QT. На фоне коррекции гиперкалиемии может наблюдаться удлинение интервала QT, как физиологическое следствие снижения концентрации калия в сыворотке крови.

Риск взаимодействия с рентгеновским излучением. Натрия циркония циклосиликат может быть рентгеноконтрастным. Рентгенологам следует принимать это во внимание при проведении рентгенологического исследования брюшной полости.

Перфорация кишечника. Риск перфорации кишечника при приеме препарата в настоящее время неизвестен. Случаи перфорации кишечника на фоне приема препарата не зарегистрированы. Поскольку о перфорации кишечника сообщалось при применении полимеров, которые действуют в желудочно-кишечном тракте, особое внимание следует уделять признакам и симптомам, связанным с перфорацией кишечника.

Содержание натрия. Натрия циркония циклосиликат содержит натрий: приблизительно 400 мг натрия в одной дозе 5 г, что соответствует 20 % рекомендованного ВОЗ максимального суточного потребления натрия (2 г) у взрослых пациентов. Высокое содержание натрия необходимо учитывать пациентам, находящимся на диете с ограничением потребления натрия.

Ограничения клинических данных. Опыт применения у пациентов с концентрацией калия в сыворотке крови выше 6,5 ммоль/л ограничен. В клинических исследованиях препарата применение длительностью более одного года не изучали.

Исследования влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводились.