Сипонимод (Siponimod)

Механизм действия. Сипонимод является модулятором сфингозин-1-фосфатного рецептора (S1P). Он селективно связывается с двумя из пяти типов рецепторов S1P, сопряженных с G-белком (G-protein-coupled receptors, GPCR), а именно S1P1 и S1P5. Выступая как функциональный антагонист рецепторов S1P1 на поверхности лимфоцитов, сипонимод препятствует их выходу из лимфатических узлов. Это приводит к снижению рециркуляции Т-лимфоцитов в центральную нервную систему (ЦНС) и, таким образом, ограничивает развитие центрального воспаления.

Снижение уровня лимфоцитов периферической крови. В течение 6 часов после приема первой дозы сипонимод вызывает дозозависимое снижение количества лимфоцитов в периферической крови из-за обратимого перераспределения в лимфоидных тканях. На фоне продолжительного ежедневного приема количество лимфоцитов продолжает снижаться, достигая наименьшего срединного значения, приблизительно равного 0,560 (0,271–1,08) клеток/нл, что составляет 20–30 % от исходного уровня у типичных пациентов с ВПРС не японского происхождения с генотипом изофермента CYP2C911 или 12. У подавляющего большинства (90 %) пациентов с ВПРС количество лимфоцитов, как правило, возвращается к норме в течение 10 дней после прекращения приема препарата. Остаточный эффект снижения количества лимфоцитов в периферической крови может сохраняться в течение 3–4 недель после приема последней дозы препарата. Ритм и частота сердечных сокращений. В начале приема сипонимод вызывает временное снижение ЧСС и замедление атриовентрикулярной проводимости, что механистически связано с активацией калиевых каналов внутреннего выпрямления, связанных с G-белком (GIRK), посредством стимуляции рецептора S1P1, что приводит к клеточной гиперполяризации и снижению возбудимости. Из-за функционального антагонизма сипонимода к рецепторам S1P1 первоначальное титрование сипонимода последовательно снижает чувствительность GIRK-каналов до тех пор, пока не будет достигнута поддерживающая доза. Потенциал к удлинению интервала QT. Влияние сипонимода на реполяризацию миокарда в терапевтических (2 мг) и супратерапевтических дозах (10 мг) было оценено в специализированном QT-исследовании. Не получено данных о наличии у сипонимода аритмогенного потенциала, связанного с удлинением интервала QT. Через 3 часа после приема дозы средний максимальный эффект ΔΔQTcF составил 7,8 мс при приеме дозы 2 мг и 7,2 мс — при дозе 10 мг; верхняя граница одностороннего 95 % ДИ во всех временных точках оставалась ниже величины 10 мс. Случаев удлинения интервала QTc > 480 мс или > 500 мс не выявлено. Функция легких. Прием одной или нескольких доз препарата в течение 28 дней не сопровождался клинически значимым увеличением сопротивления дыхательных путей при оценке по величине ОФВ1 и МОС 25–75 % от ФЖЕЛ. Прием нескольких доз приводил к легким или умеренным изменениям ОФВ1 и МОС 25–75 % вне зависимости от величины дозы, которые не сопровождались клиническими проявлениями увеличения сопротивления дыхательных путей.

Всасывание. Время достижения максимальной концентрации (Cmax) сипонимода в плазме крови после многократного приема внутрь составляло около 4 часов (от 2 до 12 часов). Сипонимод характеризуется значительным всасыванием (≥ 70 %). Абсолютная биодоступность при приеме внутрь составляет около 84 %. При приеме сипонимода в дозе 2 мг один раз в сутки в течение 10 дней среднее значение Cmax на десятый день составляло 30,4 нг/мл, а среднее значение AUCtau — 558 ч·нг/мл. Равновесное состояние достигалось приблизительно через 6 дней многократного приема один раз в сутки. Прием пищи не влиял на системную экспозицию сипонимода (Cmax и AUC), несмотря на позднее достижение tmax (8 часов после однократного приема); препарат можно принимать вне зависимости от приема пищи.

Распределение. Сипонимод умеренно распределяется в тканях, средний объем распределения составляет 124 л. Доля сипонимода в плазме крови у человека составляет 68 %. В исследованиях у животных показано, что сипонимод легко проходит через гематоэнцефалический барьер. Степень связывания с белками плазмы крови у здоровых добровольцев и у пациентов с нарушением функции печени и почек составляет > 99,9 %.

Биотрансформация. Сипонимод подвергается активному метаболизму в основном за счет изофермента CYP2C9 (79,3 %) и в меньшей степени — изофермента CYP3A4 (18,5 %). Предполагается, что фармакологическая активность основных метаболитов сипонимода, М3 и М17, не вносит вклада в его клиническую эффективность и безопасность у человека. Согласно in vitro исследованиям, сипонимод в терапевтической дозе и его основные метаболиты M3 и M17 не обладают клинически значимым потенциалом межлекарственного взаимодействия со всеми исследованными изоферментами CYP и белками-переносчиками. Изофермент CYP2C9 является полиморфным; в зависимости от генотипа изменяется доля участия двух путей окислительного метаболизма в выведении препарата.

Элиминация. У пациентов с РС кажущийся системный клиренс (CL/F) составил 3,11 л/ч. Кажущийся период полувыведения сипонимода из плазмы крови составляет около 30 часов. Выведение из системной циркуляции происходит в основном за счет метаболизма и последующего выведения с желчью/калом. В моче сипонимод в неизмененном виде не обнаруживается. Концентрация сипонимода после многократного приема в дозах от 0,3 мг до 20 мг один раз в сутки увеличивается дозопропорционально.

Особые группы. Генотип изофермента CYP2C9 влияет на CL/F сипонимода: у участников с генотипами CYP2C922, 13, 23 и 33 экспозиция сипонимода увеличивалась приблизительно на 25 %, 61 %, 91 % и 284 % по сравнению с генотипом 11. Не требуется коррекция дозы у пожилых пациентов, в зависимости от пола или расы/этнической принадлежности, а также у пациентов с нарушением функции почек слабой, средней или тяжелой степени (AUC общего и несвязанного вещества незначительно выше — на 23–33 %). При нарушении функции печени тяжелой степени (класс С по Чайлд-Пью) препарат противопоказан.

• Лечение взрослых пациентов в возрасте 18 лет и старше с вторично-прогрессирующим рассеянным склерозом (ВПРС) (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 0,25 мг и 2 мг)

• Гиперчувствительность к действующему веществу, арахису, сое.
• Синдром иммунодефицита.
• Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия или криптококковый менингит в анамнезе.
• Активные злокачественные новообразования.
• Нарушение функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью).
• Наличие в анамнезе в течение предшествующих 6 месяцев инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии, инсульта/транзиторной ишемической атаки (ТИА), сердечной недостаточности в стадии декомпенсации (требующей стационарной терапии) или сердечной недостаточности класса III/IV по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации.
• Атриовентрикулярная блокада II и III степеней типа Мобитц II, синоатриальная блокада, синдром слабости синусового узла в анамнезе при отсутствии электрокардиостимулятора.
• Пациенты с гомозиготным генотипом изофермента CYP2C93 (CYP2C93*3) (медленный метаболизатор).
• Беременность, а также у пациенток с сохраненным репродуктивным потенциалом, не использующих эффективную контрацепцию.

• У пациентов пожилого возраста (65 лет и старше) в связи с недостаточностью данных по эффективности и безопасности.
• У пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степеней тяжести при начале терапии.
• У пациентов с синусовой брадикардией (ЧСС < 55 уд./мин), АВ-блокадой первой или второй степени (Мобитц I), инфарктом миокарда или сердечной недостаточностью I или II степени по NYHA в анамнезе (наблюдение в течение 6 часов после первой дозы).
• У пациентов с симптоматической брадикардией или эпизодами синкопе в анамнезе, неконтролируемой артериальной гипертензией или тяжелым нелеченым синдромом апноэ сна.
• У пациентов со значимым удлинением интервала QT или получающих препараты, способные удлинять интервал QT, либо снижающие ЧСС.
• У пациентов со значимыми заболеваниями печени в анамнезе.
• У пациентов с сахарным диабетом, увеитом в анамнезе или с сопутствующими поражениями сетчатки (риск макулярного отека).

Беременность. Сведения о применении препарата у беременных женщин крайне ограничены или отсутствуют. В исследованиях у животных показана эмбриотоксичность и фетотоксичность сипонимода у крыс и кроликов, а также тератогенность у крыс, в том числе увеличение эмбриофетальной смертности и частоты пороков развития скелета и внутренних органов при экспозиции, сравнимой с экспозицией у человека при применении в суточной дозе 2 мг. Клинический опыт применения другого модулятора S1P рецепторов во время беременности показал двукратное увеличение риска крупных врожденных пороков развития. Применение сипонимода во время беременности противопоказано. Терапию необходимо прекратить как минимум за 10 дней до планируемой беременности; при наступлении беременности у пациентки, получающей терапию, лечение необходимо отменить. Женщины с сохраненным репродуктивным потенциалом должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение как минимум 10 дней после приема последней дозы препарата.

Лактация. Неизвестно, проникает ли сипонимод или его основные метаболиты в грудное молоко. Сипонимод и его метаболиты проникают в молоко крыс. Сипонимод не следует применять во время грудного вскармливания.

Влияние сипонимода на фертильность человека не оценивалось. Не отмечено влияния сипонимода на репродуктивные органы самцов у крыс и обезьян или на показатели фертильности у крыс.

Общие положения. Препарат принимают внутрь независимо от приема пищи, таблетки проглатывают целиком, запивая водой. Перед началом терапии необходимо провести генотипирование пациента по CYP2C9. Сипонимод противопоказан у пациентов с CYP2C933-генотипом.

Начало терапии (фаза титрации): лечение начинают со стартовой упаковки, рассчитанной на 5 дней: день 1 — 0,25 мг; день 2 — 0,25 мг; день 3 — 0,50 мг (2 × 0,25 мг); день 4 — 0,75 мг (3 × 0,25 мг); день 5 — 1,25 мг (5 × 0,25 мг). В течение первых 6 дней дозу следует принимать один раз в сутки утром независимо от приема пищи.

Поддерживающая терапия: начиная с шестого дня. Рекомендованная поддерживающая доза для пациентов со всеми генотипами CYP2C9, кроме указанных ниже, составляет 2 мг 1 раз в сутки. Для пациентов с генотипом CYP2C913 или CYP2C923 рекомендованная поддерживающая доза составляет 1 мг 1 раз в сутки (4 × 0,25 мг).

Пропуск дозы: при пропуске дозы в один из первых шести дней терапии лечение следует начать с новой стартовой упаковки. При пропуске поддерживающей дозы в течение 4 или более последовательных дней лечение следует начать повторно с новой стартовой упаковки.

Особые группы: коррекции дозы у пациентов с нарушением функции почек и у пожилых пациентов не требуется (с осторожностью). При нарушении функции печени легкой и средней степеней коррекции дозы не требуется; тяжелая степень (класс С по Чайлд-Пью) — противопоказание. Безопасность и эффективность у детей и подростков от 0 до 18 лет не установлены.

Инфекции и инвазии

Herpes zoster — Часто

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия — Редко

Криптококковый менингит — Частота неизвестна

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)

Меланоцитарный невус — Часто

Базальноклеточная карцинома — Часто

Плоскоклеточная карцинома — Нечасто

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Лимфопения — Часто

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Очень часто

Головокружение — Часто

Судороги — Часто

Тремор — Часто

Нарушения со стороны органа зрения

Макулярный отек — Часто

Нарушения со стороны сердца

Брадикардия — Часто

АВ-блокада (I и II степени) — Часто

Нарушения со стороны сосудов

Артериальная гипертензия — Очень часто

Желудочно-кишечные нарушения

Тошнота — Часто

Диарея — Часто

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Боль в конечностях — Часто

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Увеличение показателей функции печени (повышение активности АЛТ, АСТ, ГГТ) — Очень часто

Общие нарушения и реакции в месте введения

Периферический отек — Часто

Астения — Часто

Лабораторные и инструментальные данные

Снижение показателей функции легких — Часто

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (невозможно оценить частоту по доступным данным).

Симптомы. На основании случая развития у здоровых добровольцев брадикардии с клиническими проявлениями после приема разовой дозы 75 мг установлено, что максимальная переносимая доза составляет 25 мг. Несколько добровольцев получали непредусмотренные дозы до 200 мг в сутки в течение 3–4 дней с развитием преходящих слабо или умеренно выраженных отклонений лабораторных показателей функции печени без клинических проявлений. После приема сипонимода в дозе 84 мг у одного из пациентов было отмечено небольшое увеличение активности печеночных трансаминаз.

Лечение. При развитии передозировки при первом приеме препарата или во время фазы титрации следует контролировать состояние пациента с целью выявления признаков и симптомов брадикардии, с возможностью продления наблюдения до утра следующего дня. Необходимо регулярно контролировать показатели артериального давления, частоты пульса с проведением ЭКГ исследования. Специфического антидота для сипонимода не существует. Сипонимод не удаляется в значимом количестве из организма методом диализа или плазмафереза.

Противоопухолевые препараты, иммуномодуляторы и иммуносупрессанты

Применение сипонимода в комбинации с противоопухолевыми, иммуномодулирующими или иммуносупрессивными препаратами не изучалось. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении в связи с риском развития кумулятивного влияния на иммунную систему во время терапии, а также в течение нескольких недель после прекращения применения любого из указанных препаратов. Принимая во внимание механизм действия и иммуносупрессивный эффект алемтузумаба, применение сипонимода после курса терапии алемтузумабом не рекомендовано, за исключением случаев, когда ожидаемая польза отчетливо превышает возможный риск.

Антиаритмические средства, препараты, удлиняющие интервал QT, и препараты, снижающие ЧСС

В связи с риском кумулятивного влияния на ЧСС не следует начинать терапию у пациентов, получающих антиаритмические средства IА класса (хинидин, прокаинамид) или III класса (амиодарон, соталол), препараты, удлиняющие интервал QT с известными проаритмогенными свойствами, блокаторы кальциевых каналов, снижающие ЧСС (верапамил, дилтиазем), или другие препараты, которые могут снижать ЧСС (ивабрадин, дигоксин). Одновременное применение в начале терапии может быть сопряжено с тяжелой брадикардией и блокадой сердца.

Бета-адреноблокаторы

Следует соблюдать осторожность, начиная применение препарата у пациентов, получающих бета-адреноблокаторы, в связи с возможным развитием аддитивного эффекта снижения ЧСС. Начало терапии бета-адреноблокаторами возможно у пациентов, получающих стабильные дозы сипонимода. Применение препарата на фоне хронического приема бета-адреноблокаторов возможно, если ЧСС в покое > 50 уд./мин.

Вакцины

Следует избегать иммунизации живыми аттенуированными вакцинами на фоне терапии и в течение 4 недель после ее завершения. Во время и в течение 4 недель после терапии вакцинация может быть менее эффективной. Рекомендуется приостановка терапии за 1 неделю до и возобновление не ранее чем через 4 недели после планируемой вакцинации.

Ингибиторы изоферментов CYP2C9 и CYP3A4

Не рекомендовано одновременное применение сипонимода с препаратами, вызывающими умеренное ингибирование CYP2C9 и умеренное или мощное ингибирование CYP3A4 (например, флуконазол — умеренный двойной ингибитор CYP2C9/CYP3A4), в связи со значительным увеличением экспозиции сипонимода (до двукратного увеличения AUC; у пациентов с генотипом CYP2C922 — в 2,7 раза).

Индукторы изоферментов CYP2C9 и CYP3A4

Из-за ожидаемого снижения экспозиции сипонимода следует учитывать целесообразность одновременного применения с двойными мощными индукторами CYP3A4/умеренными CYP2C9 (карбамазепин) у всех пациентов, а также с умеренными или мощными индукторами CYP3A4 (модафинил, рифампицин) у пациентов с генотипом CYP2C913 или 23. Рифампицин снижал AUC и Cmax сипонимода на 57 % и 45 % соответственно.

Оральные контрацептивы

При одновременном применении не выявлено клинически значимого влияния сипонимода на фармакокинетику или фармакодинамику комбинированных оральных контрацептивов, содержащих этинилэстрадиол и левоноргестрел; эффективность орального контрацептива сохранялась.

Инфекции. Ключевым фармакодинамическим эффектом препарата является дозозависимое уменьшение количества лимфоцитов в периферической крови до 20–30 % от исходного количества, в связи с чем возможно увеличение риска развития инфекций. Перед началом терапии следует получить результат общего клинического анализа крови; оценку рекомендуется проводить через 3–4 месяца после начала терапии и далее не реже одного раза в год. Зарегистрированы случаи криптококкового менингита, прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) и герпесвирусной инфекции (включая менингит/менингоэнцефалит, вызванные вирусом Varicella zoster).

Вакцинация. При отсутствии антител к вирусу VZV пациенту следует провести полный курс вакцинации до начала терапии, которое следует отложить на 1 месяц до развития полного иммунного ответа. Следует избегать применения живых аттенуированных вакцин во время терапии и в течение 4 недель после ее прекращения.

Макулярный отек. Случаи макулярного отека отмечались чаще при применении сипонимода (1,8 %), чем при плацебо (0,2 %), преимущественно в первые 3–4 месяца терапии. Через 3–4 месяца после начала терапии рекомендовано офтальмологическое обследование. Терапию не следует начинать у пациентов с макулярным отеком до разрешения данного состояния.

Брадиаритмия. В связи с развитием транзиторного снижения ЧСС лечение начинают по схеме поэтапного повышения дозы. У пациентов с некоторыми кардиологическими состояниями в анамнезе следует проводить наблюдение в течение 6 часов после приема первой дозы с проведением ЭКГ.

Функция печени. Перед началом терапии следует получить результаты определения активности трансаминаз и концентрации билирубина. При появлении симптомов, позволяющих заподозрить нарушение функции печени, следует определить активность ферментов печени; при серьезном повреждении печени препарат следует отменить.

Новообразования кожи. Всем пациентам рекомендуется проводить обследование кожи при начале терапии и затем каждые 6–12 месяцев. Пациентов следует предупредить о необходимости применения средств защиты от солнечного излучения; не следует проводить фототерапию с использованием УФ-В излучения или ПУВА-терапию.

Влияние на артериальное давление. Применение сипонимода приводило к повышению систолического и диастолического артериального давления; во время лечения необходимо регулярно контролировать артериальное давление.

Фармакогенетика. Перед началом терапии необходимо провести генотипирование по CYP2C9. Пациентам, гомозиготным по CYP2C93 (генотип 3*3), применение сипонимода противопоказано.

Прекращение терапии. После прекращения приема модулятора S1P рецептора сообщалось о редких случаях резкого обострения заболевания. После окончания терапии сипонимод остается в кровотоке до десяти дней; остаточные фармакодинамические эффекты могут сохраняться 3–4 недели.

Сипонимод оказывает несущественное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами или не оказывает его вовсе. Однако на фоне начала терапии препаратом может развиваться головокружение, в связи с чем в первый день терапии пациентам следует отказаться от управления транспортными средствами или работы с механизмами.