Симоктоког альфа (фактор свертывания крови VIII человеческий рекомбинантный) (Simoctocog alfa (coagulation factor VIII human recombinant))

Комплекс фактор VIII / фактор Виллебранда состоит из двух молекул с различными физиологическими функциями. При введении пациентам с гемофилией А фактор VIII связывается с фактором Виллебранда в кровеносном русле.

Активированный фактор VIII (FVIIIa) действует как кофактор для активированного фактора IX (FIXa), ускоряя превращение фактора X в активированный фактор X (FXa). Активированный фактор X превращает протромбин в тромбин. Тромбин превращает фибриноген в фибрин, при этом формируется кровяной сгусток. Таким образом, симоктоког альфа восстанавливает каскад коагуляции на уровне тенназного комплекса.

Абсорбция

Не применимо — препарат вводится исключительно внутривенно.

Распределение

Введённый фактор свертывания VIII связывается с эндогенным фактором Виллебранда в кровеносном русле пациента и распределяется преимущественно во внутрисосудистом пространстве.

Биотрансформация

Не применимо (данные в источнике не представлены).

Элиминация

При отсутствии кровотечения фактор свертывания VIII выводится посредством белка, связанного с рецептором липопротеинов низкой плотности (LRP), и непосредственно рецептором липопротеинов низкой плотности. В случае кровотечения или хирургического вмешательства потребление фактора VIII происходит в месте кровотечения.

Фармакокинетические параметры (хромогенный анализ, однократное введение в дозе 50 МЕ/кг):

Взрослые (18–65 лет, тяжёлая гемофилия А, РЛП, n=20):

– AUC: 22,6 ± 8,0 ч·МЕ/мл (медиана 22,3; интервал 8,4–38,1)

– T₁/₂: 14,7 ± 10,4 ч (медиана 12,5; интервал 5,4–55,6)

– IVR (in vivo recovery): 2,5 ± 0,4 %/МЕ/кг (медиана 2,5; интервал 1,7–3,2)

– CL: 3,0 ± 1,2 мл/ч/кг (медиана 2,7; интервал 1,5–6,4)

Дети 6–12 лет (тяжёлая гемофилия А, РЛП, n=12):

– AUC: 13,2 ± 3,4 ч·МЕ/мл (медиана 12,8; интервал 7,8–19,1)

– T₁/₂: 10,0 ± 1,9 ч (медиана 9,9; интервал 7,6–14,1)

– IVR: 1,9 ± 0,4 %/МЕ/кг (медиана 1,9; интервал 1,2–2,6)

– CL: 4,3 ± 1,2 мл/ч/кг (медиана 4,2; интервал 2,8–6,9)

Дети 2–5 лет (тяжёлая гемофилия А, РЛП, n=13):

– AUC: 11,7 ± 5,3 ч·МЕ/мл (медиана 10,5; интервал 4,9–23,8)

– T₁/₂: 9,5 ± 3,3 ч (медиана 8,2; интервал 4,3–17,3)

– IVR: 1,9 ± 0,3 %/МЕ/кг (медиана 1,8; интервал 1,5–2,4)

– CL: 5,4 ± 2,4 мл/ч/кг (медиана 5,1; интервал 2,3–10,9)

По сравнению со взрослыми у детей отмечаются более короткий T₁/₂, более низкое IVR и более высокий CL, что частично объясняется бо́льшим объёмом плазмы на кг массы тела у детей.

Влияние массы тела (взрослые, n=20):

У пациентов с ожирением (ИМТ >30 кг/м²) AUC выше (33,5 ч·МЕ/мл), а CL ниже (1,8 мл/ч/кг) по сравнению с нормальным весом (AUC 20,4 ч·МЕ/мл; CL 3,2 мл/ч/кг). Доза, рассчитанная на кг массы тела, может потребовать коррекции у пациентов с недостаточной или избыточной массой тела.

Применяется у детей от 0 месяцев, подростков и взрослых.

– Гиперчувствительность к симоктокогу альфа

– Пациенты с риском развития ингибиторов к фактору VIII — особенно ранее не получавшие лечение (риск наиболее высок в первые 20 дней введения; в редких случаях ингибиторы могут появляться после первых 100 дней лечения).

– Пациенты, ранее получавшие лечение препаратами фактора VIII и имеющие ингибиторы в анамнезе, при переходе с одного препарата фактора VIII на другой (риск рецидивирующего появления ингибиторов с низким титром).

– Пациенты с существующими факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний (заместительная терапия препаратами фактора VIII может увеличивать риск ССЗ).

– Пациенты с факторами риска тромбоэмболических явлений: ожирение, пожилой возраст, гипертония, сахарный диабет, гиперлипидемия, сосудистые заболевания в анамнезе, тромботические эпизоды в анамнезе, наследственные или приобретённые тромбофилические нарушения, длительная иммобилизация, гиповолемия, почечная недостаточность, нарушение функции печени (цирроз и другие), мерцательная аритмия, тяжёлое мышечное кровоизлияние, размозжение или ортопедическая хирургия при гемофилии, повышение вязкости крови.

– Применение устройств для центрального венозного доступа (риск местных инфекций, бактериемии и тромбоза в месте введения катетера).

– Пациенты, находящиеся на диете с ограничением натрия (один флакон содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг); при применении нескольких флаконов суммарное количество натрия может быть клинически значимым).

Беременность. Исследования репродуктивной токсичности у животных для фактора VIII не проводились. Поскольку гемофилия А редко встречается у женщин, опыт применения фактора VIII во время беременности отсутствует. Поэтому фактор VIII следует применять при беременности только при наличии абсолютных показаний.

Лактация. Опыт применения фактора VIII в период грудного вскармливания отсутствует. Поэтому фактор VIII следует применять в период грудного вскармливания только при наличии абсолютных показаний.

Данные об изучении влияния симоктокога альфа на фертильность отсутствуют (в источнике не указаны).

Лечение должно проводиться под контролем врача, имеющего опыт лечения пациентов с гемофилией.

Мониторинг лечения

Во время курса лечения рекомендуется определять уровень фактора свертывания крови VIII с целью коррекции дозы и частоты повторных введений. Ответ на лечение может различаться у отдельных пациентов вследствие различий в периоде полувыведения и восстановлении.

При использовании одноэтапного in vitro анализа клоттинговым методом на основе АЧТВ результаты активности фактора VIII значительно зависят от типа АЧТВ-реагента и используемого стандарта. Возможно существенное расхождение между результатами одноэтапного клоттингового и хромогенного методов. Это важно учитывать при смене лаборатории и/или реагентов.

Расчёт дозы

Количество единиц фактора VIII выражается в Международных Единицах (МЕ) по стандарту ВОЗ. 1 МЕ активности фактора VIII эквивалентна содержанию фактора VIII в 1 мл нормальной человеческой плазмы.

Эмпирически: 1 МЕ/кг массы тела повышает уровень активности фактора VIII в плазме примерно на 2% от нормального содержания (2 МЕ/дл).

Формула расчёта:

– Требуемая доза (МЕ) = масса тела (кг) × желаемое повышение уровня фактора VIII (% или МЕ/дл) × 0,5

– Ожидаемое повышение фактора VIII (% от нормы) = 2 × количество введённого фактора VIII (МЕ) / масса тела (кг)

Лиофилизат для приготовления раствора для в/в введения 250 МЕ, 500 МЕ, 1000 МЕ, 2000 МЕ — режим «по требованию»

Дозы и частота введения ориентированы на достижение клинического эффекта в каждом конкретном случае:

Лиофилизат для приготовления раствора для в/в введения 250 МЕ, 500 МЕ, 1000 МЕ, 2000 МЕ — режим «профилактика»

Для длительной профилактики кровотечений у пациентов с тяжёлой формой гемофилии А средняя доза составляет 20–40 МЕ/кг массы тела с интервалами в 2–3 дня. Допускается изменение режима терапии в зависимости от ответа пациента. У некоторых пациентов (особенно у молодых) могут потребоваться более короткие интервалы между введениями или более высокие дозы.

Особые режимы — дети:

Режим дозирования у детей и подростков не отличается от такового у взрослых, однако для детей и подростков могут потребоваться более короткие интервалы между введениями или более высокие дозы. Средняя доза профилактики у детей — 521,9 МЕ/кг в месяц; средняя доза лечения кровотечений — 43,9 МЕ/кг (выше, чем у взрослых — 33,0 МЕ/кг); у детей 2–5 лет — 52,6 МЕ/кг.

Способ применения

Препарат вводится внутривенно после растворения в прилагаемом растворителе (вода для инъекций). Рекомендуемая скорость введения — не более 4 мл/мин.

Классификация частот: очень часто ≥1/10; часто ≥1/100 и <1/10; нечасто ≥1/1000 и <1/100; редко ≥1/10 000 и <1/1000; очень редко <1/10 000; частота неизвестна — не может быть установлена по имеющимся данным.

* Частота рассчитана на основании оценки НР у 355 пациентов в клинических исследованиях (247 РЛП и 108 РНП).

** Частота в клинических исследованиях всех препаратов фактора свертывания крови VIII, включая РЛП и РНП с тяжёлой гемофилией А.

Описание отдельных нежелательных реакций

Ненейтрализующие антитела. Определялись у одного взрослого пациента (РЛП). Тест выполнялся при восьми разведениях; результат положительный только при коэффициенте разбавления 1, титр очень низкий. Ингибирующая активность по модифицированному методу Бетезда не определялась. Клиническая эффективность и in vivo восстановление активности препарата у данного пациента не изменялись.

Дети. Ожидается, что частота, тип и степень тяжести нежелательных реакций у детей и подростков будут одинаковы с таковыми у взрослых.

О случаях передозировки симоктокогом альфа не сообщалось.

Симптомы: не описаны.

Лечение: специфических данных нет. При подозрении на передозировку прекратить введение препарата; проводить симптоматическую терапию. При наличии факторов риска тромбоэмболических явлений — мониторинг пациента.

Исследования взаимодействия симоктокога альфа с другими лекарственными препаратами не проводились (в источнике указано прямо).

Взаимодействия с конкретными группами препаратов в ОХЛП не описаны.

Прослеживаемость. При каждом введении препарата пациенту настоятельно рекомендуется регистрировать название препарата и номер серии для обеспечения прослеживаемости связи состояния пациента с конкретной серией препарата.

Гиперчувствительность. Как и при применении любого белкового препарата для внутривенного введения, возможно развитие аллергических реакций гиперчувствительности. Препарат содержит следы белков клетки-хозяина (HEK293F), отличных от фактора VIII. При появлении симптомов гиперчувствительности — немедленно прекратить применение и обратиться к врачу. Ранние признаки: аллергическая сыпь, генерализованная крапивница, чувство стеснения в груди, свистящее дыхание, артериальная гипотензия, анафилаксия. При развитии шока — стандартное лечение шока.

Ингибиторы. Образование нейтрализующих антител (ингибиторов) к фактору VIII — известное осложнение при лечении гемофилии А. Ингибиторы представляют собой иммуноглобулины IgG, направленные против прокоагулянтной активности фактора VIII; их содержание определяется в единицах Бетезда (BU/мл). Риск появления ингибиторов наиболее высок в первые 20 дней введения; в редких случаях возможен после первых 100 дней. При переходе с одного препарата фактора VIII на другой у пациентов с ингибиторами в анамнезе необходим тщательный мониторинг.

Клиническое значение ингибиторов зависит от их титра. При высоком титре лечение фактором VIII может быть неэффективным — необходимо рассмотреть альтернативные методы (например, индукция иммунной толерантности). Лечение ведёт врач с опытом терапии гемофилии при наличии ингибиторов.

Мониторинг: тщательное клиническое наблюдение + периодическое определение активности фактора VIII. Если ожидаемая активность фактора VIII не достигнута или кровотечение не контролируется при адекватной дозе — провести анализ на ингибиторы.

Сердечно-сосудистые заболевания. У пациентов с существующими факторами риска ССЗ при заместительной терапии препаратами фактора VIII риск ССЗ может увеличиваться.

Тромбоэмболические явления. У пациентов с факторами риска (ожирение, пожилой возраст, гипертония, сахарный диабет, гиперлипидемия, история сосудистых заболеваний или тромботических эпизодов, наследственная или приобретённая тромбофилия, длительная иммобилизация, гиповолемия, почечная недостаточность, нарушение функции печени, мерцательная аритмия, тяжёлое мышечное кровоизлияние, размозжение, ортопедическая хирургия, повышение вязкости крови) существует потенциальный риск эмболических и тромботических явлений. Необходим мониторинг пациентов группы риска на выявление первых признаков тромбоза.

Осложнения, связанные с катетером. При необходимости применения устройства для центрального венозного доступа учитывать риск местных инфекций, бактериемии и тромбоза в месте введения катетера.

Вспомогательное вещество натрий. Один флакон содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг). При применении нескольких флаконов у пациентов с ограниченным потреблением натрия суммарное количество учитывать в соответствии с суточной дозой.

Совместимость. В связи с отсутствием исследований совместимости препарат не смешивать с другими лекарственными препаратами. Использовать только прилагаемые системы для растворения и введения (вследствие адсорбции фактора VIII на внутренней поверхности других устройств эффективность лечения может снижаться).

Препарат не оказывает влияния на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.