Сибутрамин (Sibutramine)

• 11.2.11 Регуляторы аппетита
• 8.6 Гиполипидемические средства

Механизм действия

Сибутрамин является пролекарством и проявляет своё действие in vivo за счёт метаболитов — первичного амина (монодесметилсибутрамин, М1) и вторичного амина (дидесметилсибутрамин, М2), ингибирующих обратный захват моноаминов (серотонина, норадреналина и дофамина). Увеличение содержания в синапсах нейротрансмиттеров повышает активность центральных 5НТ-серотониновых и адренергических рецепторов, что способствует увеличению чувства насыщения и снижению потребности в пище, а также увеличению термопродукции. Опосредованно активируя бета₃-адренорецепторы, сибутрамин воздействует на бурую жировую ткань. Сибутрамин и его метаболиты не влияют на высвобождение моноаминов, не ингибируют моноаминооксидазу (МАО). Они обладают низким сродством к большому числу нейромедиаторных рецепторов, включая серотониновые (5-НТ₁, 5-НТ₁ₐ, 5-НТ₁в, 5-НТ₂с), адренергические (бета₁, бета₂, бета₃, альфа₁, альфа₂), дофаминовые (D₁, D₂), мускариновые, гистаминовые (Н₁), бензодиазепиновые и глутаматные (NMDA) рецепторы. Метаболические эффекты Снижение массы тела сопровождается увеличением концентрации в плазме крови липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и снижением уровня триглицеридов, общего холестерина, липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и мочевой кислоты.

Всасывание. После приёма внутрь быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта не менее чем на 77 %. При «первичном прохождении» через печень подвергается биотрансформации под влиянием изофермента CYP3A4 с образованием двух активных метаболитов: монодесметилсибутрамин (М1) и дидесметилсибутрамин (М2). После приёма разовой дозы 15 мг максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) М1 составляет 4 нг/мл (3,2–4,8 нг/мл), М2 — 6,4 нг/мл (5,6–7,2 нг/мл). Cmax достигается через 1,2 ч (сибутрамин), 3–4 ч (М1 и М2). Одновременный приём пищи снижает Cmax метаболитов на 30 % и увеличивает время её достижения на 3 ч, не изменяя AUC.

Распределение. Быстро распределяется по тканям. Связь с белками плазмы составляет 97 % (сибутрамин) и 94 % (М1 и М2). Равновесная концентрация активных метаболитов в плазме крови достигается в течение 4 дней после начала применения и примерно в 2 раза превышает концентрацию в плазме крови после приёма разовой дозы.

Биотрансформация. Метаболизируется преимущественно изоферментом CYP3A4 с образованием активных метаболитов М1 и М2. Активные метаболиты подвергаются гидроксилированию и конъюгации с образованием неактивных метаболитов.

Элиминация. Период полувыведения сибутрамина — 1,1 ч; М1 — 14 ч; М2 — 16 ч. Неактивные метаболиты выводятся преимущественно почками.

Особые группы пациентов. Пол: имеющиеся ограниченные данные не указывают на существование клинически значимых различий в фармакокинетике у мужчин и женщин. Пожилые пациенты: фармакокинетика у здоровых пожилых (средний возраст 70 лет) аналогична таковой у молодых. Почечная недостаточность: не оказывает действия на AUC активных метаболитов М1 и М2, за исключением метаболита М2 у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на диализе. Печёночная недостаточность: у пациентов с умеренной печёночной недостаточностью после однократного приёма AUC активных метаболитов М1 и М2 на 24 % выше, чем у здоровых лиц.

• Алиментарное ожирение с индексом массы тела (ИМТ) 30 кг/м² и более (Капсулы 10 мг, капсулы 15 мг [1])
• Алиментарное ожирение с индексом массы тела 27 кг/м² и более в сочетании с сахарным диабетом 2 типа и дислипидемией (Капсулы 10 мг, капсулы 15 мг [1])

• Гиперчувствительность к сибутрамину и/или любому из вспомогательных веществ в составе препарата.
• Наличие органических причин ожирения (например, гипотиреоз).
• Серьёзные нарушения питания — нервная анорексия или нервная булимия.
• Психические заболевания.
• Синдром Жиля де ля Туретта (генерализованные тики).
• Одновременный приём ингибиторов МАО или применение в течение 2 недель до приёма сибутрамина и 2 недель после окончания его приёма; применение других препаратов, действующих на центральную нервную систему, ингибирующих обратный захват серотонина (антидепрессанты, нейролептики); снотворных препаратов, содержащих триптофан; а также других препаратов центрального действия для снижения массы тела или для лечения психических расстройств.
• Сердечно-сосудистые заболевания (в анамнезе или в настоящее время): ишемическая болезнь сердца (инфаркт миокарда, стенокардия); хроническая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации; окклюзионные заболевания периферических артерий; тахикардия; аритмия; цереброваскулярные заболевания (инсульт, транзиторные нарушения мозгового кровообращения).
• Неконтролируемая артериальная гипертензия (АД выше 145/90 мм рт. ст.).
• Закрытоугольная глаукома.
• Тиреотоксикоз.
• Тяжёлые нарушения функции печени и/или почек.
• Доброкачественная гиперплазия предстательной железы.
• Феохромоцитома.
• Установленная фармакологическая, наркотическая или алкогольная зависимость.
• Беременность и период грудного вскармливания.
• Возраст до 18 лет и старше 65 лет.

• Аритмии в анамнезе.
• Хроническая недостаточность кровообращения.
• Заболевания коронарных артерий (в т.ч. в анамнезе), кроме ИБС (инфаркт миокарда, стенокардия).
• Глаукома, кроме закрытоугольной.
• Холелитиаз.
• Артериальная гипертензия (контролируемая и в анамнезе).
• Неврологические нарушения, включая задержку умственного развития и судороги (в т.ч. в анамнезе), эпилепсия.
• Нарушение функции печени и/или почек лёгкой и средней степени тяжести.
• Моторные и вербальные тики в анамнезе.
• Склонность к кровотечениям, нарушение свёртываемости крови.
• Приём препаратов, влияющих на гемостаз или функцию тромбоцитов.
• Синдром апноэ во сне.

Беременность. Поскольку до настоящего времени не имеется достаточного количества исследований в отношении безопасности воздействия сибутрамина на плод, данный препарат противопоказан в период беременности.

Лактация. Приём сибутрамина противопоказан во время грудного вскармливания.

Данные о влиянии сибутрамина на фертильность у человека отсутствуют. Женщины, находящиеся в репродуктивном возрасте, во время приёма сибутрамина должны пользоваться контрацептивными средствами.

Капсулы 10 мг и 15 мг (взрослые 18–65 лет): Принимают внутрь 1 раз в сутки утром, не разжёвывая, запивая достаточным количеством жидкости (стаканом воды). Препарат можно принимать как натощак, так и в сочетании с приёмом пищи.

Дозу устанавливают индивидуально в зависимости от переносимости и клинической эффективности. Рекомендуемая начальная доза — 10 мг/сут. При плохой переносимости дозы 10 мг рекомендован перевод на 5 мг/сут. Если в течение 4 недель от начала лечения не достигнуто снижение массы тела на 5 % и более, доза увеличивается до 15 мг/сут.

Лечение не должно продолжаться более 3 месяцев у пациентов, которые недостаточно реагируют на терапию (снижение массы тела менее 5 % от исходного за 3 месяца). Лечение следует прекратить, если при дальнейшей терапии, после достигнутого снижения массы тела, пациент вновь прибавляет в массе тела 3 кг и более. Максимальная длительность лечения — 1 год.

При пропуске дозы не следует принимать в следующий приём двойную дозу; рекомендовано продолжать дальнейший приём по предписанной схеме.

Нарушения со стороны нервной системы

Бессонница — Очень часто (> 1/10)

Головная боль — Часто (≥ 1/100, < 1/10)

Головокружение — Часто (≥ 1/100, < 1/10)

Беспокойство — Часто (≥ 1/100, < 1/10)

Парестезии — Часто (≥ 1/100, < 1/10)

Изменение вкуса — Часто (≥ 1/100, < 1/10)

Судороги — Частота неизвестна

Кратковременные нарушения памяти — Частота неизвестна

Психические нарушения

Депрессия — Единичные случаи

Сонливость — Единичные случаи

Эмоциональная лабильность — Единичные случаи

Тревожность — Единичные случаи

Раздражительность — Единичные случаи

Нервозность — Единичные случаи

Психоз — Частота неизвестна

Суицидальные мысли, суицид, мания — Частота неизвестна

Нарушения со стороны сердца

Тахикардия — Часто (≥ 1/100, < 1/10)

Ощущение сердцебиения — Часто (≥ 1/100, < 1/10)

Мерцательная аритмия — Частота неизвестна

Нарушения со стороны сосудов

Повышение артериального давления — Часто (≥ 1/100, < 1/10)

Вазодилатация — Часто (≥ 1/100, < 1/10)

Желудочно-кишечные нарушения

Сухость во рту — Очень часто (> 1/10)

Потеря аппетита — Очень часто (> 1/10)

Запор — Очень часто (> 1/10)

Тошнота — Часто (≥ 1/100, < 1/10)

Обострение геморроя — Часто (≥ 1/100, < 1/10)

Боль в животе — Единичные случаи

Парадоксальное повышение аппетита — Единичные случаи

Жажда — Единичные случаи

Диарея — Частота неизвестна

Рвота — Частота неизвестна

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Повышенное потоотделение — Часто (≥ 1/100, < 1/10)

Зуд кожи — Единичные случаи

Пурпура Шенлейна–Геноха (кровоизлияния в кожу) — Единичные случаи

Алопеция — Частота неизвестна

Нарушения со стороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности (от умеренных высыпаний на коже и крапивницы до ангионевротического отёка и анафилаксии) — Частота неизвестна

Нарушения со стороны органа зрения

Затуманивание зрения — Частота неизвестна

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желёз

Нарушения эякуляции/оргазма — Частота неизвестна

Импотенция — Частота неизвестна

Нарушение менструального цикла — Единичные случаи

Маточные кровотечения — Частота неизвестна

Дисменорея — Единичные случаи

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Задержка мочи — Частота неизвестна

Острый интерстициальный нефрит — Единичные случаи

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Тромбоцитопения — Единичные случаи

Кровотечения — Единичные случаи

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Транзиторное повышение активности «печёночных» ферментов — Единичные случаи

Общие нарушения

Гриппоподобный синдром — Единичные случаи

Отёки — Единичные случаи

Ринит — Единичные случаи

Боль в спине — Единичные случаи

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥ 1/10 000, < 1/1000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).

Симптомы. Имеются крайне ограниченные данные по передозировке сибутрамина. Специфические признаки передозировки неизвестны. Следует учитывать возможность более выраженного проявления нежелательных реакций: тахикардия, повышение артериального давления, головная боль, головокружение.

Лечение. Какого-либо специального лечения и специфических антидотов не существует. Необходимо выполнять общие мероприятия: обеспечить свободное дыхание, наблюдать за состоянием сердечно-сосудистой системы, а также при необходимости осуществить поддерживающую симптоматическую терапию. Своевременное применение активированного угля может уменьшить всасывание сибутрамина в кишечнике. Промывание желудка также уменьшает всасывание препарата. Пациентам с повышенным артериальным давлением и тахикардией можно назначить бета-адреноблокаторы. Эффективность форсированного диуреза или гемодиализа не установлена.

Ингибиторы МАО

Интервал между приёмом ингибиторов МАО и сибутрамином должен составлять не менее 2 недель. Одновременное применение сибутрамина с ингибиторами МАО противопоказано — возможно развитие серьёзных нежелательных реакций.

Ингибиторы изофермента CYP3A4

Ингибиторы изофермента CYP3A4 (кетоконазол, эритромицин, циклоспорин и др.) повышают в плазме концентрации метаболитов сибутрамина с повышением частоты сердечных сокращений и клинически несущественным увеличением интервала QT.

Индукторы изофермента CYP3A4

Рифампицин, антибиотики из группы макролидов, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и дексаметазон могут ускорять метаболизм сибутрамина, снижая концентрации его активных метаболитов в плазме крови.

Серотонинергические препараты (СИОЗС и другие)

Одновременное применение нескольких препаратов, повышающих содержание серотонина в плазме крови, может привести к развитию серотонинового синдрома. Серотониновый синдром может развиться в редких случаях при одновременном применении сибутрамина с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (препараты для лечения депрессии), с некоторыми препаратами для лечения мигрени (суматриптан, дигидроэрготамин), с сильнодействующими анальгетиками (пентазоцин, петидин, фентанил) или противокашлевыми препаратами (декстрометорфан). Совместное применение сибутрамина с препаратами для снижения массы тела, действующими на центральную нервную систему, или препаратами для лечения психических расстройств противопоказано.

Препараты, удлиняющие интервал QT

Особого внимания требует одновременное назначение препаратов, увеличивающих интервал QT: Н₁-блокаторы гистаминовых рецепторов (астемизол, терфенадин); антиаритмические препараты, увеличивающие интервал QT (амиодарон, хинидин, флекаинид, мексилетин, пропафенон, соталол); стимулятор моторики желудочно-кишечного тракта цизаприд; пимозид, сертиндол и трициклические антидепрессанты. Это касается и состояний, способных приводить к увеличению интервала QT, — таких как гипокалиемия и гипомагниемия.

Препараты, влияющие на гемостаз и функцию тромбоцитов

При одновременном применении с сибутрамином других препаратов, влияющих на гемостаз или функцию тромбоцитов, увеличивается риск развития кровотечений.

Препараты, повышающие артериальное давление и частоту сердечных сокращений (симпатомиметики)

Лекарственное взаимодействие при одновременном применении с препаратами, повышающими АД и частоту сердечных сокращений, в настоящее время недостаточно полно изучено. Эта группа препаратов включает деконгестанты, противокашлевые, противопростудные и противоаллергические препараты, в состав которых входят эфедрин или псевдоэфедрин. При одновременном приёме следует соблюдать осторожность.

Пероральные контрацептивы

Сибутрамин не влияет на действие пероральных контрацептивных средств.

Мониторинг артериального давления и частоты сердечных сокращений. У пациентов, принимающих сибутрамин, необходимо измерять уровень АД и частоту сердечных сокращений. В первые 3 месяца лечения эти параметры следует контролировать каждые 2 недели, а затем ежемесячно. Если во время двух визитов подряд выявляется увеличение частоты сердечных сокращений в покое ≥ 10 ударов в минуту или систолического/диастолического давления ≥ 10 мм рт. ст., лечение необходимо прекратить. У пациентов с АД, у которых на фоне гипотензивной терапии уровень АД выше 145/90 мм рт. ст., контроль должен проводиться особенно тщательно. У пациентов, у которых АД дважды при повторном измерении превышало 145/90 мм рт. ст., лечение сибутрамином должно быть отменено.

Синдром апноэ во сне. У пациентов с синдромом апноэ во сне необходимо особенно тщательно контролировать АД.

Лёгочная гипертензия. Хотя не установлена связь между приёмом сибутрамина и развитием первичной лёгочной гипертензии, учитывая общеизвестный риск препаратов данной группы, при регулярном медицинском контроле необходимо особое внимание обращать на такие симптомы, как прогрессирующее одышка (нарушение дыхания), боль в грудной клетке и отёки на ногах.

Немедикаментозные мероприятия. Сибутрамин следует применять только в тех случаях, когда все немедикаментозные мероприятия по снижению массы тела малоэффективны, если снижение массы тела в течение 3 месяцев составило менее 5 кг. Лечение должно осуществляться в рамках комплексной терапии, включая изменение диеты, образа жизни и увеличение физической активности.

Психические расстройства. При возникновении психоза, суицидальных мыслей, мании или иных тяжёлых психических нарушений препарат необходимо отменить.

Риск зависимости. Хотя клинические данные о привыкании к сибутрамину отсутствуют, следует выяснить, не было ли в анамнезе пациента случаев лекарственной зависимости, и обратить внимание на возможные признаки злоупотребления лекарственными препаратами.

Риск кровотечений. При совместном приёме сибутрамина и других ингибиторов обратного захвата серотонина существует повышенный риск развития кровотечений. У пациентов, предрасположенных к кровотечениям, а также принимающих препараты, влияющие на гемостаз или функцию тромбоцитов, сибутрамин следует применять с осторожностью.

Длительность лечения. Длительность приёма препарата не должна превышать 1 год.

Во время терапии сибутрамином необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, а также при занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.