Севеламер (Sevelamer)

Механизм действия. Севеламер — невсасывающийся в желудочно-кишечном тракте фосфатсвязывающий полимер, не содержащий металлов и кальция. Препарат относится к ионообменным смолам. Севеламер состоит из множества аминогрупп, отделённых одним атомом углерода от полимерного каркаса, которые протонируются в желудке. Эти протонированные аминогруппы связывают отрицательно заряженные ионы, такие как фосфаты, поступающие с пищей в кишечник. Севеламер связывает фосфаты в желудочно-кишечном тракте, уменьшает их всасывание и благодаря этому снижает концентрацию фосфора в плазме/сыворотке крови. При применении препаратов, связывающих фосфаты, необходимо регулярно контролировать концентрацию фосфора в плазме/сыворотке крови. [1][2]

Влияние на желчные кислоты и холестерин. В исследованиях in vitro и in vivo на экспериментальных моделях животных было установлено, что севеламер связывает желчные кислоты. Связывание желчных кислот ионообменными смолами представляет собой один из основных методов снижения уровня холестерина в крови. В клинических исследованиях с применением севеламера было установлено снижение средних уровней общего холестерина и холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) на 15–39 %. Снижение уровня холестерина наблюдалось через 2 недели лечения и сохранялось при долгосрочном применении препарата. Уровни триглицеридов, холестерина ЛПВП и альбумина во время лечения севеламером не изменялись. [1][2] Севеламер связывает желчные кислоты, что может влиять на всасывание жирорастворимых витаминов, таких как A, D, Е и К. [1][2]

Влияние на кальциевый обмен. Севеламер не содержит кальций. На фоне его применения снижается частота возникновения гиперкальциемии по сравнению с таковой у пациентов, принимающих только связывающие фосфат препараты на основе кальция. [1][2]

Влияние на паратиреоидный гормон. В клинических исследованиях с участием пациентов, находившихся на гемодиализе, монотерапия севеламером не оказывала стойкого и клинически значимого эффекта на уровень интактного паратиреоидного гормона (иПТГ) плазмы/сыворотки крови. С целью снижения уровня иПТГ у пациентов с вторичным гиперпаратиреозом севеламер следует применять в составе комплексной терапии, которая может включать препараты кальция, 1,25-дигидроксихолекальциферол (1,25-дигидроксивитамин D₃) или один из его аналогов. [1][2]

Клиническая эффективность. В двух рандомизированных перекрёстных клинических исследованиях показана терапевтическая эквивалентность севеламера карбоната и севеламера гидрохлорида в контроле концентрации фосфора в сыворотке крови у пациентов с хронической почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе. Также показана терапевтическая эквивалентность таблеток и порошка для приготовления суспензии севеламера карбоната. В первом исследовании (n = 79 пациентов на гемодиализе, 2 периода по 8 нед.): средневзвешенная концентрация фосфора — 1,5 ± 0,3 ммоль/л (в обеих группах). Во втором исследовании (n = 31, гиперфосфатемия, 2 периода по 4 нед.): 1,6 ± 0,5 ммоль/л (карбонат порошок) vs 1,7 ± 0,4 ммоль/л (гидрохлорид таблетки). [1][2]

Дети. Безопасность и эффективность у детей 6–18 лет с гиперфосфатемией при ХПН оценивали в многоцентровом исследовании (2-недельный плацебо-контролируемый период с фиксированной дозой + 6-месячный открытый период с титрованием). У детей (n = 101; возраст 6–18 лет; ППТ 0,8–2,4 м²) севеламера карбонат значительно снижал концентрацию фосфора после 2 недель лечения. Первичные и вторичные конечные точки эффективности были достигнуты. [1]

Исследований по изучению фармакокинетики севеламера карбоната не проводили. Севеламера гидрохлорид, содержащий такое же активное вещество, как и севеламера карбонат, не всасывается в желудочно-кишечном тракте, что было подтверждено в исследовании его всасывания с участием здоровых добровольцев. [1][2] В ходе однолетнего клинического исследования не было отмечено накопления севеламера. Однако нельзя полностью исключить возможное всасывание и накопление севеламера во время длительного лечения (более 1 года). [1][2] Поскольку препарат действует в просвете ЖКТ и не всасывается, стандартные фармакокинетические параметры (T½, Vd, Cl, биодоступность, связывание с белками плазмы) неприменимы. Метаболизм на цитохромах P450 отсутствует.

Дополнительные условия применения. Препарат следует применять в составе комплексной терапии, направленной на предупреждение поражения костей в связи с заболеванием почек и включающей кальцийсодержащие пищевые добавки, препараты кальция, 1,25-дигидроксиколекальциферол (1,25-дигидроксивитамин D₃) или один из его аналогов. [1][2]

Различия между источниками:

• [1] (порошок): показан взрослым и детям ≥ 6 лет (ППТ ≥ 0,75 м²)
• [2] (таблетки): показан только взрослым ≥ 18 лет; детям до 18 лет применение данной лекарственной формы не рекомендовано в связи с невозможностью обеспечить режим дозирования

• Гиперчувствительность к севеламеру.
• Гипофосфатемия.
• Кишечная непроходимость.
• Детский возраст до 18 лет — для таблеток [2] (в связи с невозможностью обеспечить режим дозирования).
• Дети младше 6 лет и с площадью поверхности тела < 0,75 м² — для порошка [1] (эффективность и безопасность не установлены).

• Беременность и лактация.
• Дети: порошок 2,4 г: применяется у детей ≥ 6 лет (ППТ ≥ 0,75 м²). [1], таблетки 800 мг: не применяются у детей до 18 лет. [2]
• Пожилые пациенты (≥ 65 лет) Коррекции дозы не требуется. [1][2]
• Пациенты с нарушением функции почек: препарат применяется именно у этой группы пациентов (ХПН с гиперфосфатемией). Применение при концентрации фосфатов < 1,78 ммоль/л у пациентов, не получающих диализ, не рекомендуется (эффективность и безопасность не изучались). [1][2]
• Пациенты с нарушением функции печени: коррекции дозы не требуется [1]. Специальных данных в [2] нет.

Беременность. Данных о применении севеламера у беременных женщин не накоплено. В ходе исследований на животных была отмечена некоторая репродуктивная токсичность при введении крысам высоких доз севеламера. Также севеламер ухудшал всасывание некоторых витаминов, включая фолиевую кислоту. Потенциальный риск для человека не установлен. [1][2]

• [1] «Препарат следует назначать беременным женщинам только в случае крайней необходимости и лишь после тщательной оценки соотношения риск/польза как для матери, так и для плода.»
• [2] Аналогичная формулировка.

Дополнительно [2]: Дефицит окостенения скелета наблюдался в нескольких местах у плодов самок крыс, которым вводили севеламер в средних и высоких дозах (эквивалентная доза для человека — менее максимальной дозы клинического исследования 14,4 г). Эффекты могут быть вторичными по отношению к истощению витамина D. У беременных кроликов при пероральном введении высоких доз севеламера гидрохлорида наблюдалось увеличение ранней резорбции (эквивалентная доза для человека — в 2 раза больше максимальной дозы клинического исследования).

Лактация. Данных о проникновении севеламера в грудное молоко нет. Как известно, севеламер не всасывается в желудочно-кишечном тракте, что указывает на малую вероятность его проникновения в грудное молоко. Решение о прекращении/продолжении кормления грудью или же прекращении/продолжении лечения должно приниматься с учётом пользы грудного вскармливания для ребёнка и пользы лечения для матери. [1][2]

[1] «Севеламер не ухудшал фертильность самцов и самок крыс после введения 13 г в сутки (дозы, в два раза превышавшей максимальную дозу клинических исследований, на основании относительной ППТ).»

[2] «Севеламера гидрохлорид не нарушал фертильность самцов или самок крыс в исследовании с диетическим введением (максимальная доза 4,5 г/кг/день, эквивалентная доза для человека в 2 раза превышает максимальную дозу клинического испытания 13 г/день, основанную на сравнении относительной ППТ).»

Данных по влиянию севеламера на фертильность у человека нет/недостаточно. [1][2]

Взрослые.

Начальная доза

С целью подбора оптимальной суточной дозы для пациентов, ранее получавших связывающие фосфат препараты (севеламера гидрохлорид или препараты кальция), препарат назначают из расчёта 1 г на 1 г ранее применявшегося препарата с обязательным контролем концентрации фосфатов в плазме/сыворотке крови. [1][2]

Титрование дозы. Контролировать концентрацию фосфатов в плазме/сыворотке крови и титровать дозу севеламера карбоната:

• [1] по 0,8 г три раза в день (2,4 г/день) с шагом в 2–4 недели.
• [2] по 800 мг три раза в сутки (2,4 г/сут) каждые 2–4 недели.

После достижения оптимальной концентрации рекомендуется дальнейшее регулярное измерение. В клинической практике суточная доза в среднем составляет 6 г/сутки. [1][2]

Особые группы пациентов:

• Пожилые пациенты: коррекция дозы не требуется. [1][2]
• Пациенты с печёночной недостаточностью: коррекция дозы не требуется [1]; в [2] не оговорено.

Дети (6 лет и старше, ППТ≥ 0,75 м²) - только для порошка.

Начальная доза

Титрование у детей

Дети < 6 лет и ППТ < 0,75 м²: эффективность и безопасность не установлены, данные отсутствуют. [1]

Таблетки [2] не применяются у детей до 18 лет в связи с невозможностью обеспечить режим дозирования.

Способ применения:

• Порошок [1]: смешивают с водой (~60 мл на пакетик). Суспензию принимают не позднее 30 мин после приготовления, перед употреблением энергично перемешивают. Инструкции по дозированию менее 2,4 г приведены в разделе 6.6 ОХЛП (использование дозирующей ложки).
• Таблетки [2]: проглатывают целиком, не разжёвывая, не размельчая, не дробя на части; во время еды.

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, но < 1/10); нечасто (≥ 1/1 000, но < 1/100); редко (≥ 1/10 000, но < 1/1 000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (оценить невозможно по имеющимся данным).

Примечания:

• Реакции повышенной чувствительности [1][2], желудочно-кишечное кровотечение, язва, некроз, колит, опухоль кишечника, образование кристаллов севеламера [1] — наблюдены в ходе пострегистрационного опыта.
• Повышенная утомляемость и анорексия (часто) указаны только в [2] (таблетки).
• Ряд реакций «частота неизвестна» у таблеток [2]: кишечная непроходимость, илеус/субилеус, перфорация кишечника.

Дети [1]: Профиль безопасности севеламера у детей от 6 до 18 лет аналогичен профилю у взрослых.

Безопасность в целом [2]: оценена в ходе многочисленных КИ: 969 пациентов (гемодиализ, 4–50 нед.), 97 пациентов (перитонеальный диализ, 12 нед.), 128 пациентов (ХПН без диализа, 8–12 нед.). Наиболее частые (≥ 5 %) НЛР принадлежали к группе нарушений со стороны ЖКТ; большинство — лёгкой или умеренной степени.

О случаях передозировки не сообщалось/не сообщали. [1][2] Здоровым добровольцам назначали севеламер (гидрохлорид) в дозе до 14 г в сутки в течение 8 дней, при этом никаких нежелательных реакций не наблюдалось. [1][2] У пациентов с ХПН максимальная суточная доза, применявшаяся в исследованиях, в среднем составляла 14,4 г севеламера карбоната в виде однократной суточной дозы. [2]

Симптомы (прогнозируемые) [2]: симптомы, аналогичные нежелательным реакциям (в основном запор и другие желудочно-кишечные расстройства).

Лечение: при возникновении симптомов передозировки — соответствующее симптоматическое лечение. [2]

Общее замечание. У пациентов, находящихся на диализе, взаимодействие севеламера с другими лекарственными препаратами не изучали. [1][2] Севеламер не всасывается в ЖКТ и может влиять на биодоступность других лекарственных средств. При одновременном применении препаратов, снижение биодоступности которых имеет клиническое значение, их следует принимать как минимум за 1 час до или через 3 часа после приёма севеламера, либо следует контролировать их концентрацию в крови. [1][2]

Ципрофлоксацин. Севеламер уменьшает биодоступность ципрофлоксацина приблизительно на 50 % при одновременном однократном приёме. Севеламер не следует принимать одновременно с ципрофлоксацином.

Циклоспорин, микофенолата мофетил, такролимус (иммунодепрессанты после трансплантации). После трансплантации у пациентов обнаружено снижение концентраций циклоспорина, микофенолата мофетила и такролимуса при совместном приёме с севеламера гидрохлоридом без каких-либо клинических последствий (например, отторжение трансплантата). Вероятность взаимодействия нельзя исключить, поэтому необходимо тщательно контролировать концентрации указанных препаратов во время применения комбинации, а также после прекращения лечения. Рекомендации: Тщательно контролировать концентрации циклоспорина, микофенолата мофетила и такролимуса в крови во время применения комбинации, а также после прекращения лечения

Левотироксин. Очень редко сообщалось о возникновении гипотиреоза у пациентов, одновременно принимавших севеламера гидрохлорид и левотироксин. Рекомендуется тщательно контролировать уровень ТТГ; пациентам с гипотиреозом — усиленное наблюдение.

Антиаритмические средства. Пациентов, принимающих антиаритмические средства для контроля аритмии, исключали из клинических исследований. При назначении севеламера таким пациентам необходимо соблюдать особую осторожность.

Противосудорожные средства. Пациентов, принимающих противосудорожные средства для контроля приступов эпилепсии, исключали из клинических исследований. При назначении севеламера таким пациентам необходимо соблюдать особую осторожность; при необходимости — разделить приём

Дигоксин, варфарин, эналаприл, метопролол. В ходе исследований взаимодействия севеламера гидрохлорид не оказывал влияния на биодоступность дигоксина, варфарина, эналаприла, метопролола. [1][2] Рекомендации: Взаимодействие клинически не значимо; совместное назначение рационально

Железо. [1] Севеламера гидрохлорид не оказывал влияния на биодоступность железа. [1] Рекомендации: Взаимодействие клинически не значимо.

Ингибиторы протонной помпы. Во время пострегистрационного применения севеламера карбоната очень редко отмечались случаи повышения содержания фосфатов у пациентов, принимающих ингибиторы протонной помпы одновременно с севеламером. Рекомендации: Контролировать уровень фосфатов; при необходимости — коррекция дозы севеламера.

Эффективность при низких фосфатах. Эффективность и безопасность севеламера у взрослых пациентов с ХПН и концентрацией фосфатов < 1,78 ммоль/л, не получающих диализ, не изучали. Препарат в настоящий момент не рекомендован для лечения таких пациентов. [1][2]

Состояния, при которых безопасность не изучалась:

• дисфагия;
• нарушения глотания;
• тяжёлые нарушения моторики ЖКТ (нелечёный или тяжёлый парез желудка, задержка опорожнения, патологическая или нерегулярная перистальтика);
• воспалительные заболевания кишечника в стадии обострения;
• обширные хирургические операции на ЖКТ в анамнезе.

При применении у указанных пациентов следует соблюдать особую осторожность; если терапия начата — пациенты должны находиться под наблюдением. [1][2]

Трудности при глотании [2]. Нечасто сообщалось о трудностях при проглатывании таблеток. У многих пациентов были нарушения глотания/поражения пищевода. Для таких пациентов рекомендуется рассмотреть применение порошка для приготовления суспензии.

Кишечная непроходимость (полная или частичная). Очень редко наблюдалась у пациентов, принимавших севеламера гидрохлорид. Запор может быть предшествующим симптомом. Пациентов с запорами следует тщательно наблюдать; при тяжёлом запоре или других тяжёлых симптомах со стороны ЖКТ — пересмотреть лечение. [1][2]

Жирорастворимые витамины. Регулярно оценивать уровни витаминов A, D, Е и К у пациентов, не принимающих витаминные добавки. При необходимости — назначить добавки. [1][2]

Дефицит солей фолиевой кислоты. Недостаточно данных для исключения дефицита при длительном лечении. [1][2]

Гипокальциемия/гиперкальциемия. Препарат не содержит кальций; необходимо регулярно контролировать содержание кальция в сыворотке крови и при необходимости назначать препараты кальция. [1][2]

Метаболический ацидоз. Пациенты с ХПН предрасположены к метаболическому ацидозу. Рекомендуется контролировать уровень бикарбонатов в сыворотке крови. [1][2]

Перитонит. У пациентов на перитонеальном диализе в КИ отмечалась более высокая частота перитонита, чем в контрольной группе [1]. Таких пациентов следует тщательно контролировать, обеспечивая правильную асептическую технику. [1][2]

Гипотиреоз. Пациентам с гипотиреозом, принимающим левотироксин совместно с севеламером, рекомендовано более пристальное наблюдение (мониторинг ТТГ). [1][2]

Гиперпаратиреоз. Препарат не показан для контроля гиперпаратиреоза. При вторичном гиперпаратиреозе применяется в составе комплексного лечения (препараты кальция, 1,25-дигидроксивитамин D₃ или аналоги) с целью снижения уровня иПТГ. [1][2]

Желудочно-кишечные нарушения. Сообщения о серьёзных воспалительных нарушениях ЖКТ (кровотечение, прободение, изъязвление, некроз, колит) в связи с образованием кристаллов севеламера. Причинно-следственная связь не доказана. При серьёзных симптомах — пересмотреть применение. [1][2]

Долгосрочное применение [2]. В ходе однолетнего исследования признаков накопления севеламера не обнаружено. Тем не менее нельзя полностью исключить всасывание и накопление при лечении более 1 года.

Влияние севеламера на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности не изучали. [1][2]