Сертиндол (Sertindole)

Сертиндол является атипичным нейролептиком, производным фенилиндола, селективно воздействующим на лимбические структуры. Обладает антипсихотическим действием [1].

Нейрофармакологический профиль сертиндола как антипсихотического средства обусловлен селективной блокадой мезолимбических дофаминергических нейронов и сбалансированным ингибирующим действием на центральные дофаминовые D2-рецепторы и серотониновые 5-HT2-рецепторы, а также на α1-адренергические рецепторы [1].

Антипсихотики увеличивают уровень пролактина в сыворотке крови из-за блокады дофаминовых рецепторов. У пациентов, принимающих сертиндол при краткосрочной терапии и во время длительного лечения (1 год), уровень пролактина оставался в рамках нормы. Однако в ходе пострегистрационного применения сертиндола были зафиксированы редкие случаи гиперпролактинемии и другие изменения, связанные с пролактином [1].

Сертиндол не влияет на мускариновые и гистаминовые H1-рецепторы, что подтверждается отсутствием антихолинергического и седативного эффектов [1].

Сердечно-сосудистые эффекты. Сертиндол удлиняет интервал QT в большей степени, чем некоторые другие антипсихотики. Среднее удлинение интервала QT выше при приёме верхних значений рекомендуемого диапазона дозы (20 мг и 24 мг). Удлинение интервала QTc при приёме ряда препаратов ассоциируется с возможностью возникновения полиморфной желудочковой тахикардии типа «пируэт» (Torsades de Pointes) и внезапной смерти [1].

Данные клинических исследований. Проспективное когортное исследование SCoP (международное) проводилось в обычных условиях применения препарата и включало сравнение общей смертности, безопасности в отношении сердца и риска суицидальных попыток на фоне сертиндола в сравнении с рисперидоном. Общая смертность оказалась аналогичной в обеих группах. У пациентов, принимавших сертиндол, выявлен более низкий риск суицидальных попыток, однако группы достоверно не отличались по риску завершённого суицида [1].

Всасывание. Сертиндол хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, максимальная концентрация достигается примерно через 10 часов после перорального приёма. Различные дозировки являются биоэквивалентными. Приём пищи и алюминиево-магниевых антацидных препаратов не оказывают клинически значимого эффекта на скорость или степень всасывания сертиндола [1].

Распределение. Кажущийся объём распределения (Vd/F) сертиндола после многократного применения составляет около 20 л/кг. Сертиндол примерно на 99,5 % связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином и α1-кислым гликопротеином. У пациентов, получающих рекомендованные дозы, 90 % измеренных концентраций находятся ниже 140 нг/мл (~320 нмоль/л). Сертиндол проникает в эритроциты с соотношением кровь/плазма, составляющим 1,0. Сертиндол хорошо проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры [1].

Биотрансформация. Выведение сертиндола происходит посредством печёночного метаболизма. В фармакокинетике существует умеренная вариабельность показателей между различными субъектами в силу полиморфизма CYP2D6. Два метаболита идентифицированы в плазме человека: дигидросертиндол (окисление имидазолидинонового кольца) и норсертиндол (N-деалкилирование). Концентрации дигидросертиндола и норсертиндола составляют приблизительно 80 % и 40 % соответственно от исходного вещества в равновесном состоянии. Активность сертиндола в основном связана с исходным веществом, метаболиты не оказывают существенного фармакологического эффекта у человека [1].

Сертиндол экстенсивно метаболизируется изоферментами CYP2D6 и CYP3A системы цитохрома P450. У пациентов с дефицитом CYP2D6 параметры клиренса составляют 1/4–1/3 от показателей пациентов с экстенсивным метаболизмом CYP2D6, поэтому у медленных метаболизаторов (до 10 % населения) уровни содержания сертиндола в плазме крови будут в 2–3 раза выше, чем у пациентов с нормальным метаболизмом [1].

Элиминация. Средний конечный период полувыведения — приблизительно 3 дня. Клиренс при многократных дозах в среднем около 14 л/ч (у женщин показатель кажущегося клиренса на 20 % ниже, чем у мужчин, однако значения клиренса, скорректированные по безжировой массе, сопоставимы). Сертиндол и его метаболиты выводятся очень медленно: 50–60 % дозы радиоактивно меченого препарата выводится спустя 14 дней после приёма. Приблизительно 4 % дозы выводятся почками в виде исходного вещества и метаболитов, из которых менее 1 % приходится на исходное вещество. Основным путём выведения является выведение через кишечник. Гемодиализ не влияет на фармакокинетику препарата [1].

Особые группы пациентов. Фармакокинетическое исследование не показало различия между молодыми и пожилыми субъектами. У пациентов с лёгкой или умеренной печёночной недостаточностью следует использовать более медленное титрование дозы и более низкие дозы. Снижение функции почек не влияет на фармакокинетику, гемодиализ не изменяет параметры [1].

Сертиндол не рекомендуется применять в экстренных ситуациях для купирования симптомов у пациентов с острым возбуждением [1].

Из-за риска сердечно-сосудистых осложнений сертиндол следует применять только у пациентов, не переносящих, по крайней мере, один из антипсихотических препаратов [1].

• Повышенная чувствительность к препарату.
• Известная некоррегируемая гипокалиемия или известная некоррегируемая гипомагниемия.
• Наличие в анамнезе выраженных сердечно-сосудистых заболеваний, застойной сердечной недостаточности, гипертрофии миокарда, аритмии или брадикардии (менее 50 ударов в минуту).
• Врождённый синдром удлинённого интервала QT или наличие этого синдрома у родственников больного, а также приобретённый удлинённый интервал QT (свыше 450 мсек у мужчин и 470 мсек у женщин).
• Одновременный приём с препаратами, удлиняющими интервал QT: антиаритмиками IA и III классов (хинидин, соталол, амиодарон, дофетилид и др.), некоторыми антипсихотиками (тиоридазин), некоторыми антибиотиками-макролидами (эритромицин) и антибиотиками хинолонового ряда (гатифлоксацин, моксифлоксацин), некоторыми антигистаминными средствами (терфенадин, астемизол), а также цизапридом, литием и другими лекарственными средствами, увеличивающими интервал QT.
• Одновременный приём с препаратами, ингибирующими изофермент CYP3A: азоловыми противогрибковыми средствами (кетоконазол, итраконазол), антибиотиками-макролидами (эритромицин, кларитромицин), ингибиторами ВИЧ-протеиназы (индинавир), некоторыми блокаторами «медленных» кальциевых каналов (верапамил, дилтиазем), а также циметидином и другими ингибиторами изофермента CYP3A.
• Выраженная печёночная недостаточность.
• Беременность, период грудного вскармливания.
• Детский и подростковый возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не установлены) [1].

• Судорожный синдром в анамнезе.
• Лёгкая или средняя степень печёночной недостаточности.
• Наличие факторов риска развития инсульта.
• Болезнь Паркинсона.
• Одновременный приём с ингибиторами изофермента CYP2D6, флуоксетином или пароксетином, приём у пациентов с установленной низкой активностью изофермента CYP2D6.
• Пожилой возраст (старше 65 лет) [1].

Беременность. Безопасность применения сертиндола во время беременности не установлена. Сертиндол не проявил тератогенных свойств в исследованиях репродуктивности на животных. Следовательно, сертиндол не следует применять во время беременности [1].

Новорождённые, подвергающиеся воздействию антипсихотических средств (включая сертиндол) во время третьего триместра беременности, подвержены риску развития нежелательных реакций, включая экстрапирамидные симптомы и/или проявления синдрома отмены, которые могут варьировать по степени тяжести и продолжительности после родов. Были зафиксированы случаи возбуждения, повышенного и пониженного мышечного тонуса, тремора, сонливости, респираторного дистресс-синдрома, а также нарушений питания. Поэтому за новорождёнными следует тщательно наблюдать [1].

Лактация. Исследования с участием кормящих женщин не проводились, однако предполагается, что сертиндол выделяется с грудным молоком. В случае необходимости терапии сертиндолом следует рассмотреть вопрос об отмене грудного вскармливания [1].

У человека были зафиксированы такие нежелательные явления, как гиперпролактинемия, галакторея, эректильная дисфункция, расстройство эякуляции и нарушения эякуляции. Эти побочные явления могут оказывать отрицательное влияние на сексуальную функцию и фертильность женщин и/или мужчин [1].

Пери/постнатальные исследования на крысах свидетельствуют о снижении фертильности у потомства при введении в дозах в пределах терапевтического диапазона для человека [1].

В случае развития клинически значимой гиперпролактинемии, галактореи или проявлений сексуальной дисфункции необходимо снизить дозировку препарата (если это возможно) или отменить его. Указанные эффекты являются обратимыми после отмены препарата [1].

Таблетки принимаются внутрь один раз в день, вне зависимости от приёма пищи. Пациентам, которым требуется седативный эффект, можно одновременно назначить бензодиазепин. До начала и во время лечения требуется ЭКГ-исследование [1].

Титрование. Начинать лечение следует с дозы 4 мг/сут. Дозу следует увеличивать на 4 мг каждые 4–5 дней до достижения оптимальной поддерживающей дозы в интервале от 12 до 20 мг/сут. Вследствие α1-блокирующих свойств сертиндола на начальных этапах подбора дозы могут отмечаться симптомы постуральной гипотензии. Начальная доза 8 мг или быстрое увеличение дозы влечёт за собой существенное повышение риска развития постуральной гипотензии [1].

Поддерживающая терапия. В зависимости от индивидуальной реакции пациента дозу можно увеличить до 20 мг/сут. Максимальная доза составляет 24 мг/сут. Максимальная доза назначается в исключительных случаях, поскольку клинические исследования не продемонстрировали повышения эффективности при увеличении дозы свыше 20 мг, а удлинение интервала QT может возрастать по мере приближения к верхней границе диапазона дозы [1].

Следует контролировать артериальное давление пациентов в период титрования дозы и на ранних этапах поддерживающей терапии [1].

Пожилые пациенты (старше 65 лет). Фармакокинетическое исследование не показало различия между молодыми и пожилыми субъектами. Однако имеются только ограниченные данные клинического исследования относительно пациентов старше 65 лет. Терапию следует начинать только после тщательного обследования сердечно-сосудистой системы. Для пожилых пациентов могут быть рекомендованы более медленное титрование дозы и более низкие поддерживающие дозы [1].

Дети и подростки до 18 лет. Не рекомендуется в связи с отсутствием данных о безопасности и эффективности [1].

Снижение функции почек. Может применяться в обычных дозах. Гемодиализ не влияет на фармакокинетику [1].

Снижение функции печени. У пациентов с лёгкой или умеренной печёночной недостаточностью должны использоваться более медленное титрование дозы и более низкие дозы [1].

Повторное назначение после перерыва. При перерыве менее одной недели повторное титрование дозы не требуется — можно назначить ранее подобранную поддерживающую дозу. В других случаях следует повторить рекомендуемую схему подбора дозы. Перед повторным подбором дозы следует провести ЭКГ-исследование [1].

Переход с другого нейролептика. Лечение может начинаться с рекомендуемого постепенного наращивания дозы одновременно с прекращением приёма другого перорального нейролептика. Для пациентов, находящихся на лечении нейролептиками-депо, сертиндол назначается вместо следующей инъекции депо [1].

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (не может быть определена на основании имеющихся данных).

Количество пациентов, получавших сертиндол, у которых были отмечены связанные с экстрапирамидными симптомами (ЭПС) нежелательные реакции, было сходным с таковым в группе плацебо [1].

Некоторые нежелательные реакции, например постуральная гипотензия, возникают в начале терапии и исчезают при продолжении лечения [1].

Симптомы: сонливость, невнятная речь, тахикардия, гипотензия и транзиторное увеличение интервала QTc. Наблюдались случаи развития полиморфной желудочковой тахикардии по типу «пируэт» (Torsade de Pointes), особенно при применении сертиндола совместно с препаратами, способными вызывать тахикардию по типу «пируэт» [1].

Лечение: при острой передозировке следует немедленно отменить препарат; должны быть приняты меры для поддержания проходимости дыхательных путей и адекватной оксигенации. Должен быть немедленно начат мониторинг ЭКГ и основных соматических показателей. В случае увеличения интервала QTc контроль ЭКГ проводится до нормализации этого показателя с учётом периода полувыведения сертиндола (от 2 до 4 дней) [1].

Следует установить внутривенный катетер, назначить промывание желудка, активированный уголь и слабительные средства. Специфического антидота не существует, препарат не может быть выведен путём диализа; должна быть назначена поддерживающая терапия [1].

Коррекцию снижения артериального давления и проявлений сосудистого коллапса проводят с использованием внутривенного введения растворов. Если применяются симпатомиметики, то адреналин или дофамин следует применять с осторожностью, поскольку стимуляция β-адренорецепторов вместе со свойственным сертиндолу антагонистическим воздействием на α1-адренорецепторы может привести к выраженному снижению артериального давления [1].

Если применяются антиаритмики, следует учитывать, что хинидин, дизопирамид, прокаинамид потенциально могут увеличивать интервал QT. В случае развития тяжёлых экстрапирамидных нарушений должны быть назначены антихолинергические препараты [1].

Препараты, удлиняющие интервал QT

Удлинение интервала QT, связанное с терапией сертиндолом, может усугубиться при сопутствующем лечении препаратами, значительно удлиняющими интервал QT или ингибирующими метаболизм сертиндола. Применение сертиндола одновременно с такими препаратами противопоказано: антиаритмики IA и III классов (хинидин, соталол, амиодарон, дофетилид), тиоридазин, эритромицин, гатифлоксацин, моксифлоксацин, терфенадин, астемизол, цизаприд, литий [1].

Ингибиторы CYP2D6 (флуоксетин, пароксетин)

Концентрация сертиндола в плазме у пациентов, одновременно принимающих флуоксетин или пароксетин (мощные ингибиторы изофермента CYP2D6), повышается в 2–3 раза. Поэтому сертиндол следует назначать одновременно с этими препаратами или другими ингибиторами изофермента CYP2D6 только с чрезвычайной осторожностью. Может потребоваться более низкая поддерживающая доза сертиндола; следует проводить тщательный ЭКГ-мониторинг до и после любого изменения дозы [1].

Ингибиторы CYP3A (эритромицин, кларитромицин, азоловые противогрибковые, верапамил, дилтиазем, индинавир, циметидин)

Незначительное повышение (<25 %) концентрации сертиндола в плазме крови отмечалось при применении антибиотиков-макролидов (например, эритромицина, ингибитора CYP3A) и блокаторов «медленных» кальциевых каналов (дилтиазема, верапамила). Одновременное применение сертиндола и ингибиторов изофермента CYP3A противопоказано, так как у пациентов с низкой активностью CYP2D6 это может привести к значительному повышению концентрации сертиндола в плазме [1].

Индукторы CYP (рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал)

Метаболизм сертиндола может значительно усиливаться при одновременном применении препаратов с известными свойствами индукции изоферментов CYP, что может снижать концентрации сертиндола в плазме в 2–3 раза. Снижение антипсихотической активности у больных, получающих эти препараты, может потребовать увеличения дозы сертиндола [1].

Нейролептические препараты

Нейролептические препараты могут ингибировать эффекты агонистов допамина. Сертиндол должен с осторожностью применяться у пациентов с болезнью Паркинсона [1].

До начала лечения и во время терапии необходимо проводить ЭКГ-исследование. Если интервал QTc превышает 500 мсек во время лечения, следует рассмотреть вопрос об отмене препарата [1].

Перед началом терапии следует скорректировать гипокалиемию и гипомагниемию, поскольку они повышают риск аритмии [1].

Из-за риска сердечно-сосудистых осложнений сертиндол следует применять только у пациентов, не переносящих по крайней мере один из других антипсихотических препаратов [1].

Антипсихотические препараты, включая сертиндол, могут повышать риск тромбоэмболических осложнений (венозная тромбоэмболия, тромбоэмболия лёгочной артерии, тромбоз глубоких вен). До начала и во время лечения необходимо определить все возможные факторы риска ВТЭ и принять меры предосторожности [1].

Следует соблюдать осторожность при применении у пациентов с болезнью Паркинсона, судорожным синдромом в анамнезе, при снижении порога судорожной готовности [1].

Суицидальность: у пациентов, принимавших сертиндол, выявлен более низкий риск суицидальных попыток по сравнению с рисперидоном в исследовании SCoP, однако в целом при лечении антипсихотиками необходимо тщательное наблюдение за пациентами с суицидальными наклонностями [1].

С учётом повышенного риска развития значимых сердечно-сосудистых заболеваний сертиндол следует с осторожностью применять у пациентов старше 65 лет. Данные двух больших наблюдательных исследований показали, что у пожилых людей с деменцией, принимавших антипсихотические препараты, отмечалось незначительное повышение риска смерти по сравнению с пациентами, не принимавшими нейролептики. Сертиндол не зарегистрирован для лечения поведенческих расстройств, обусловленных деменцией [1].

У пациентов с риском развития инсульта сертиндол следует применять с осторожностью: в ходе рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований некоторых атипичных антипсихотических препаратов у пациентов с деменцией наблюдалось трёхкратное увеличение риска цереброваскулярных нежелательных явлений [1].

Желательно установить надлежащий клинический контроль за пациентами, страдающими диабетом, и пациентами с наличием факторов риска развития сахарного диабета [1].

У медленных метаболизаторов по CYP2D6 (до 10 % населения) уровни сертиндола в плазме крови будут в 2–3 раза выше, чем у пациентов с нормальным метаболизмом; требуется осторожность и тщательный ЭКГ-мониторинг [1].

Хотя сертиндол не обладает седативным действием, пациентам следует рекомендовать на фоне его приёма не управлять транспортными средствами или работать с механизмами до тех пор, пока не будет установлена их индивидуальная переносимость препарата [1].