Серелаксин (Serelaxin)

Серелаксин — представляет собой рекомбинантную молекулу, которая идентична нативному пептидному гормону релаксину-2 человека. В почечном и системном кровотоке, а также в эпителии почек, релаксин-2 связывается со специфическим рецептором RXFP1, сопряженным с G-белком. Связавшись с этим рецептором, релаксин-2 стимулирует быстрые сигнальные пути, приводящие к активации NO-синтазы, а также сигнальные пути замедленного типа, приводящие к стимуляции рецептора эндотелина типа В и экспрессии ангиогенных факторов роста и матриксных металлопротеиназ (желатиназ). Эти пути опосредуют релаксацию сосудов системного кровотока и сосудов почек, что ведет к увеличению общей податливости сосудистого русла и увеличению сердечного выброса. Кроме того, по данным экспериментальных исследований, серелаксин оказывает благоприятное воздействие на процессы ремоделирования соединительной ткани, в результате чего уменьшаются гипертрофия и фиброз миокарда. Кардиопротективное действие препарата, вероятно, также опосредовано предотвращением воспаления и окислительного стресса. Вазоактивные свойства релаксина-2 подтверждены исследованиями адаптационных возможностей сосудистого русла женщин во время беременности. Полагают, что временное повышение концентрации релаксина-2 в плазме крови в первом триместре беременности, достигающее 6 нг/мл, обуславливает снижение общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС) и увеличение сердечного выброса, что обеспечивает транспорт достаточного количества кислорода к фетоплацентарному комплексу. Терапевтическое применение серелаксина при сердечной недостаточности основано на том, что при достижении концентрации серелаксина около 18 нг/мл в сыворотке крови улучшается желудочково-артериальное сопряжение, процессы вазорелаксации, кровоток и перфузия органов. Имеющиеся данные о повышенной продукции сердечного релаксина-2 и увеличении его концентрации в кровотоке у пациентов с хронической сердечной недостаточностью указывают на наличие естественной компенсаторной роли релаксина-2 при сердечной недостаточности. У пациентов с компенсированной сердечной недостаточностью, получавших серелаксин в дозах от 10 до 960 мкг/кг/сут в рамках открытого клинического исследования, отмечалась тенденция к улучшению гемодинамических показателей (в частности, к снижению давления заклинивания легочной артерии, снижению общего периферического сопротивления сосудов и увеличению сердечного индекса), а также улучшению показателей функции почек (снижению концентрации креатинина в сыворотке крови, азота мочевины крови и мочевой кислоты). В клиническом исследовании у пациентов с острой сердечной недостаточностью (ОСН), госпитализированных с одышкой в покое или при минимальной физической нагрузке, систолическим артериальным давлением (САД) выше 125 мм рт.ст. и нарушением функции почек легкой или умеренной степени тяжести (расчетная скорость клубочковой фильтрации — рСКФ — 30-75 мл/мин/1,73 м2), на фоне применения серелаксина отмечалось статистически значимое снижение выраженности одышки, тенденция к снижению выраженности признаков и симптомов сердечной недостаточности, в частности, снижение частоты ухудшения течения сердечной недостаточности, уменьшение проявлений нарушений циркуляции крови в малом и большом кругах кровообращения (в том числе отека легких, хрипов в легких, набухания и патологической пульсации шейных вен), а также достоверное снижение срока госпитализации. Снижение выраженности признаков и симптомов ОСН сопровождалось достоверным снижением потребности в применении стандартных средств лечения ОСН. Суммарная доза диуретиков для внутривенного введения, применявшихся в первые 5 дней после начала инфузии серелаксина, была достоверно ниже, чем в группе применения плацебо. Доля пациентов с усугублением признаков и/или симптомов сердечной недостаточности, которым до 5-го дня после инфузии требовалось увеличить интенсивность внутривенной терапии сердечной недостаточности или механической вентиляции легких или мер, направленных на поддержание кровообращения, в группе применения серелаксина была достоверно ниже, чем в группе применения плацебо. В ходе исследования было достоверно показано, что применение серелаксина снижает риск сердечно-сосудистой смертности на 37%, причем разница в показателе смертности вследствие сердечно-сосудистых причин была выявлена уже к 5-му дню после инфузии и наблюдалась вне зависимости от пола или возраста.

Всасывание. Равновесные концентрации (Css) в сыворотке крови достигались через 4-6 часов после начала внутривенной инфузии. У здоровых добровольцев и у пациентов с сердечной недостаточностью, получавших серелаксин в виде внутривенной инфузии, площадь под кривой «концентрация - время» (AUC) и общий клиренс серелаксина в равновесном состоянии были примерно одинаковыми.

Распределение. У здоровых добровольцев объем распределения в равновесном состоянии (Vss) после в/в инфузии серелаксина составлял 0,267-0,339 л/кг, а у пациентов с ОСН — 0,593 л/кг.

Биотрансформация (метаболизм). Специальных исследований метаболизма серелаксина не проводилось. Предполагается, что in vivo серелаксин распадается с образованием небольших пептидов и аминокислот и утилизируется тем же путем, что и эндогенный релаксин-2 человека.

Элиминация (выведение). Серелаксин быстро выводится, основным путем его выведения, по-видимому, является катаболизм пептидазами и протеазами в разных тканях организма, включая печень и почки. Период полувыведения (Т1/2) по окончании в/в введения составляет от 7,0 до 15,9 ч. По данным клинических исследований клиренс серелаксина для сыворотки крови составляет от 82,0 до 229 мл/кг/ч. AUC и Css серелаксина увеличивались пропорционально дозе. Значения общего клиренса и Vss в диапазоне доз 10-960 мкг/кг/сут оставались постоянными.

Особые группы пациентов.

Возраст. Возраст пациентов не оказывает влияния на фармакокинетику серелаксина.

Нарушения функции печени. Влияние нарушений функции печени на фармакокинетику серелаксина изучали у пациентов с легкими, средней степени и тяжелыми нарушениями функции печени, оцениваемыми по шкале Чайлд-Пью (от 5 до 15 баллов), в сравнении со здоровыми добровольцами с нормальной функцией печени. Нарушения функции печени на фармакокинетику серелаксина не влияли.

Нарушение функции почек. Клиренс серелаксина изучали у пациентов с острой сердечной недостаточностью и нарушениями функции почек легкой и умеренной степени тяжести (рСКФ >30 мл/мин/1,73 м2), а также у пациентов без сердечной недостаточности с тяжелым нарушением функции почек (рСКФ 15-29 мл/мин/1,73 м2) или терминальной хронической почечной недостаточностью (ХПН), включая пациентов, находящихся на гемодиализе, или проходящих процедуру гемодиализа. Нарушения функции почек легкой или умеренной степени тяжести не оказывали клинически значимого влияния на клиренс серелаксина. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек или терминальной ХПН отмечалось снижение клиренса серелаксина, однако данное снижение не было клинически значимым. Не требуется коррекции дозы серелаксина у пациентов с нарушением функции почек.

Пол. Различий в клиренсе серелаксина у мужчин и женщин не выявлено.

Этническая принадлежность. Различий в клиренсе серелаксина между этническими подгруппами не выявлено.

Ожирение. По данным популяционного анализа фармакокинетики не выявлено зависимости клиренса серелаксина от индекса массы тела.

• Острая сердечная недостаточность у пациентов с нормальным или повышенным артериальным давлением одновременно со стандартной терапией острой сердечной недостаточности, в том числе «петлевыми» диуретиками (Концентрат для приготовления раствора для инфузий)

• Шок различной этиологии.
• Гиперчувствительность к серелаксину.
• Выраженная обструкция выносящего тракта левого желудочка (в т.ч. аортальный стеноз тяжелой степени, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия).
• Возраст до 18 лет (в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности).

• Одновременное применение с вазодилатирующими и/или гипотензивными средствами.
• Тяжелые нарушения функции почек (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м2) — применение возможно лишь в случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск.
• Тяжелые сопутствующие заболевания сердца (например, поражения митрального клапана тяжелой степени) или недавно перенесенные цереброваскулярные заболевания (например, инсульт) — применение не рекомендуется и возможно лишь в случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск.

Беременность. В связи с возможным риском для плода применение препарата Реасанз® во время беременности требует тщательной оценки соотношения пользы и риска. Клинические данные по применению препарата Реасанз® у беременных женщин с ОСН отсутствуют. Препарат может применяться во время беременности только если предполагаемая польза применения для матери превышает потенциальный риск для плода.

В исследованиях у животных серелаксин проявлял фетотоксичные и тератогенные свойства. При применении препарата Реасанз® в минимальной дозе отмечалось увеличение частоты постимплантационной потери плода и случаев незаращения неба (т.е. отсутствует значение NOAEL — no-observed-adverse-effect-level: уровень экспозиции, при котором не отмечается статистически значимого увеличения частоты или тяжести побочных явлений у исследуемой популяции относительно группы контроля), при этом значения экспозиции у животных при применении данной дозы в 15 раз превышали аналогичные равновесные значения при применении у человека в дозе 30 мкг/кг/сутки. В исследованиях у приматов нежелательные явления обнаружены не были, однако исследования на протяжении всего периода органогенеза не проводились.

Период грудного вскармливания. В связи с отсутствием клинических данных по применению препарата Реасанз® при применении препарата во время лактации грудное вскармливание необходимо прекратить. Возобновлять грудное вскармливание следует не ранее пяти дней с момента прекращения лечения препаратом.

Пациентки с сохраненным репродуктивным потенциалом. Перед применением препарата у пациентки с сохраненным репродуктивным потенциалом следует исключить беременность. Перед применением препарата врач должен проинформировать пациентку с сохраненным репродуктивным потенциалом о возможном риске для плода. Пациенткам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует использовать надежные методы контрацепции во время терапии и как минимум в течение 5 дней после прекращения терапии препаратом Реасанз®.

Данных о влиянии препарата Реасанз® на фертильность нет.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий 3,5 мг/3,5 мл (взрослые): только для применения в стационаре. Только для внутривенного введения. Препарат следует разводить непосредственно перед применением. Содержимое флакона предназначено только для однократного применения. Перед применением препарата Реасанз® следует стабилизировать САД на уровне выше 125 мм рт.ст.

Дозу препарата Реасанз® следует рассчитывать исходя из массы тела пациента. Препарат следует вводить в виде непрерывной внутривенной инфузии в течение 48 часов. Рекомендуемая доза составляет 30 мкг/кг/сут. Следует проводить две последовательные внутривенные инфузии по 24 часа каждая при постоянной скорости введения 10 мл/ч.

Таблица. Объем препарата Реасанз®, концентрата для приготовления раствора для инфузии, который следует развести в 250 мл 5%-го стерильного раствора декстрозы (глюкозы) для приготовления одной 24-часовой внутривенной инфузии:

Коррекция дозы. Следует регулярно контролировать артериальное давление (АД) во время введения препарата Реасанз®. Эти значения АД должны быть подтверждены двумя измерениями, проведенными с интервалом 15 минут.

Режим дозирования у особых групп пациентов.

Пациенты с нарушением функции почек: не требуется коррекции дозы при применении препарата у пациентов с нарушениями функции почек или у пациентов с терминальной стадией хронической почечной недостаточности.

Пациенты с нарушением функции печени: не требуется коррекция дозы у пациентов с нарушением функции печени.

Пожилой возраст / Пол / Этническая принадлежность: не требуется коррекция дозы в зависимости от пола, возраста или этнической принадлежности.

Пациенты в возрасте до 18 лет: безопасность и эффективность применения препарата Реасанз® у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.

Указания по применению. Приготовление раствора для инфузий должно проводиться с соблюдением правил асептики. Препарат Реасанз® не следует смешивать с фуросемидом или любыми другими лекарственными средствами (за исключением нитроглицерина, концентрата для приготовления раствора для инфузий, с концентрацией не более 0,5 мг/мл, с пропиленгликолем и декстрозой (глюкозой) в качестве вспомогательных веществ) в одном внутривенном катетере или емкости для инфузии.

1. С помощью стерильного шприца наберите требуемое количество концентрата для приготовления раствора для инфузий, исходя из массы тела пациента, и введите его в емкость для инфузий, содержащую 250 мл 5%-го стерильного раствора декстрозы (глюкозы). 2. Перемешайте содержимое емкости для инфузий, аккуратно покачивая её из стороны в сторону. Не трясите емкость для инфузий. 3. Во избежание микробиологического загрязнения необходимо начать применение приготовленного раствора не позднее 4 часов после его приготовления (при условии хранения при комнатной температуре (20-25°С)). 4. Приготовьте инфузионную систему с отдельным внутривенным катетером (возможно использование многоканального катетера). Выберите инфузионную систему с малым объёмом «мертвого» пространства. Рекомендуется дополнить инфузионную систему инфузионным фильтром Posidyne/Nanodyne ELD (Pall) с порами 0,2 мкм для минимизации риска бактериальной контаминации. 5. Промойте инфузионную систему и инфузионный фильтр приготовленным раствором препарата Реасанз® (10 мл) из емкости для внутривенной инфузии. 6. Начните внутривенную инфузию препарата, установив скорость инфузии 10 мл/ч в течение 24 часов. 7. Таким же образом приготовьте к применению вторую емкость для в/в инфузии незадолго до окончания первой в/в инфузии. 8. Начните вторую 24-часовую в/в инфузию сразу после окончания первой: если в течение первой в/в инфузии не производилась коррекция дозы препарата, начните вторую в/в инфузию, установив скорость инфузии 10 мл/ч в течение 24 часов; если в течение первой в/в инфузии скорость в/в инфузии была уменьшена с 10 мл/ч до 5 мл/ч, начните вторую в/в инфузию, установив скорость инфузии 5 мл/ч в течение 24 часов.

Неиспользованный раствор во флаконе или инфузионной системе следует утилизировать по прошествии 24 часов. Следует избегать воздействия прямых солнечных лучей на приготовленный раствор. Неиспользованный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Нарушения со стороны сосудов

Выраженное снижение артериального давления — Часто

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Снижение гемоглобина, количества эритроцитов и гематокрита — Часто

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000), включая отдельные сообщения.

Симптомы. О случаях передозировки не сообщалось. Наиболее вероятным проявлением передозировки является чрезмерное снижение САД.

Лечение. При необходимости показана поддерживающая и симптоматическая терапия (инфузионная терапия, а в некоторых случаях возможно применение кардиотонических препаратов или механических способов поддержки кровообращения).

Специальных исследований, посвященных взаимодействию серелаксина с другими лекарственными препаратами, не проводилось. Отдельных исследований, оценивающих влияние серелаксина на фармакокинетику других лекарственных препаратов, не проводилось. Нет данных, указывающих на взаимодействие серелаксина с изоферментами системы цитохрома Р450, вследствие чего способность серелаксина вступать в лекарственные взаимодействия представляется низкой.

Дигоксин

В клинических исследованиях при применении серелаксина одновременно с дигоксином не отмечалось клинически значимого влияния на клиренс серелаксина.

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

В клинических исследованиях при применении серелаксина одновременно с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента не отмечалось клинически значимого влияния на клиренс серелаксина.

Антагонисты рецепторов ангиотензина II

В клинических исследованиях при применении серелаксина одновременно с антагонистами рецепторов ангиотензина II не отмечалось клинически значимого влияния на клиренс серелаксина.

Бета-адреноблокаторы

В клинических исследованиях при применении серелаксина одновременно с бета-адреноблокаторами не отмечалось клинически значимого влияния на клиренс серелаксина.

Диуретические калийсберегающие средства (антагонисты альдостерона)

В клинических исследованиях при применении серелаксина одновременно с диуретическими калийсберегающими средствами (антагонистами альдостерона) не отмечалось клинически значимого влияния на клиренс серелаксина.

Блокаторы «медленных» кальциевых каналов

В клинических исследованиях при применении серелаксина одновременно с блокаторами «медленных» кальциевых каналов не отмечалось клинически значимого влияния на клиренс серелаксина.

Вазодилатирующие средства

В клинических исследованиях при применении серелаксина одновременно с вазодилатирующими средствами не отмечалось клинически значимого влияния на клиренс серелаксина. В соответствии с клиническими рекомендациями, следует соблюдать осторожность при применении препарата Реасанз® одновременно с вазодилатирующими и/или гипотензивными средствами (см. разделы «С осторожностью», «Особые указания»).

Кардиотонические средства негликозидной структуры (инодилататоры)

В клинических исследованиях при применении серелаксина одновременно с кардиотоническими средствами негликозидной структуры (инодилататорами) не отмечалось клинически значимого влияния на клиренс серелаксина.

Несовместимость: ввиду отсутствия специальных исследований совместимости, данный препарат нельзя смешивать с другими препаратами в одной инфузионной системе и/или емкости и вводить через один внутривенный катетер с другими препаратами, за исключением нитроглицерина (концентрата для приготовления раствора для инфузий с концентрацией не более 0,5 мг/мл, с пропиленгликолем и декстрозой (глюкозой) в качестве вспомогательных веществ).

Эпизоды снижения артериального давления. В связи с риском выраженного снижения АД во время введения препарата Реасанз® следует регулярно контролировать АД. В клинических исследованиях на фоне в/в введения препарата Реасанз® отмечались случаи снижения АД, некоторые из которых были зарегистрированы как случаи выраженного снижения АД (см. раздел «Нежелательные лекарственные реакции»). В большинстве случаев подобные явления не сопровождались клиническими проявлениями. Если САД снижается более чем на 40 мм рт.ст. относительно исходного значения, но при этом остается на уровне выше 100 мм рт.ст., следует уменьшить скорость в/в инфузии препарата Реасанз® на 50% (см. раздел «Способ применения и дозы»). Следует прекратить лечение препаратом Реасанз®, если САД снижается у пациента до уровня ниже 100 мм рт.ст. В соответствии с клиническими рекомендациями, следует соблюдать осторожность при применении препарата Реасанз® одновременно с вазодилатирующими и/или гипотензивными средствами.

Нарушение функции почек. В связи с отсутствием клинических данных по применению препарата Реасанз® у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м2), вопрос о применении препарата следует рассматривать лишь в случае, если предполагаемая польза от лечения превышает возможный риск.

Другие сопутствующие тяжелые заболевания сердца или недавно перенесенные цереброваскулярные заболевания. Вследствие потенциального риска развития тяжелых гемодинамических нарушений применение препарата Реасанз® у пациентов с тяжелыми сопутствующими заболеваниями сердца (например, поражениями митрального клапана тяжелой степени) или недавно перенесенными цереброваскулярными заболеваниями, такими как инсульт, не рекомендуется и возможно лишь в том случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск.

Повторное внутривенное введение. Повторное в/в введение препарата Реасанз® пациентам с ОСН не изучалось.

Иммуногенность. Антитела к серелаксину были выявлены лишь у одного пациента с ОСН, получавшего серелаксин в виде непрерывной в/в инфузии длительностью до 48 часов; антитела не обладали нейтрализующей активностью. В клинических исследованиях в других популяциях пациентов, у которых серелаксин применяли в виде непрерывной подкожной инфузии в течение по крайней мере 2 недель, антитела к серелаксину были выявлены у 43% пациентов. У пациентов с антителами к серелаксину равновесные концентрации серелаксина были выше, чем у пациентов без антител (в 1,8-3,7 раза), однако на профиле безопасности серелаксина это не отражалось. По данным исследования in vitro, антитела не обладали нейтрализующей активностью.

Отсутствуют данные о влиянии препарата на способность управлять транспортными средствами и/или механизмами.