Селуметиниб (Selumetinib)

Механизм действия. Селуметиниб — селективный ингибитор митоген-активируемой протеинкиназы 1 и 2 типа (MEK1/2). Селуметиниб блокирует активность MEK и сигнальный путь RAF-MEK-ERK. Таким образом, ингибирование MEK может блокировать пролиферацию и выживание опухолевых клеток, в которых активирован сигнальный путь RAF-MEK-ERK [1,2].

Клиническая эффективность и безопасность. Исследование SPRINT (II фаза, страта 1). Эффективность препарата Коселуго оценивали в открытом многоцентровом исследовании (SPRINT) II фазы, страте 1, проводившемся в одной группе, с участием 50 пациентов детского возраста с нейрофиброматозом 1 типа (НФ1) и неоперабельными плексиформными нейрофибромами (ПН), характеризующимися значительными осложнениями. Неоперабельная ПН определялась как ПН, которую хирургически невозможно полностью удалить без риска развития значительных осложнений в связи с прорастанием или непосредственной близостью к жизненно важным структурам, инвазивности или высокой васкуляризации ПН. Из исследования были исключены пациенты с наличием проявлений токсичности со стороны органа зрения (центральная серозная ретинопатия, окклюзия вены сетчатки в настоящее время или в анамнезе, внутриглазное давление > 21 мм рт. ст. или неконтролируемая глаукома). Пациенты получали препарат в дозе 25 мг/м² ППТ два раза в сутки по схеме непрерывного приема. Первичной конечной точкой эффективности была частота объективного ответа (ЧОО) на основании централизованной оценки объема опухоли по данным МРТ согласно критериям REiNS [1,2]. Медиана возраста пациентов на момент включения составила 10,2 года (диапазон 3,5–17,4 года), 60 % пациентов были мужского пола. Средний объем целевой ПН на исходном уровне составил 487,5 мл. По данным ОХЛП (дата среза данных — март 2021 г.), ЧОО составила 68 % (95 % ДИ 53,3–80,5), все ответы были подтвержденными частичными; продолжительность ответа ≥ 12 месяцев отмечена у 91,2 % ответивших пациентов, ≥ 24 месяцев — у 76,5 %, ≥ 36 месяцев — у 61,8 % [1]. По данным независимого централизованного анализа (дата среза данных — июнь 2018 г.) ЧОО составила 44 % (95 % ДИ 30,0–58,7); медиана времени до появления ответа — 7,2 месяца [1]. По данным ИМП (более ранний срез данных) ЧОО составила 66 % (95 % ДИ 51,2–78,8); продолжительность ответа ≥ 12 месяцев отмечена у 82 % ответивших пациентов; медиана времени до появления ответа — 7,2 месяца (от 3,3 месяцев до 1,6 лет) [2]. Исследование KOMET (III фаза, взрослые пациенты). Эффективность препарата Коселуго у взрослых пациентов оценивалась в многоцентровом международном рандомизированном (1:1) двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании III фазы. В исследование были рандомизированы 145 пациентов для терапии селуметинибом в дозе 25 мг/м² ППТ или плацебо два раза в сутки в течение 12 циклов. Медиана возраста пациентов на момент включения составила 29 лет (диапазон 18–60 лет). Первичной конечной точкой эффективности была ЧОО к концу 16 цикла терапии на основании оценки независимого центрального экспертного совета в соответствии с критериями REiNS. Исследование достигло первичной конечной точки: ЧОО в группе селуметиниба составила 19,7 % (95 % ДИ 11,2–30,9) по сравнению с 5,4 % (95 % ДИ 1,5–13,3) в группе плацебо (p = 0,0112). Медиана времени до ответа на терапию составила 3,7 месяца (95 % ДИ 3,61–11,07); у 85,7 % пациентов подтвержденный частичный ответ сохранялся после 6 месяцев терапии [1]. Оценка исходов, сообщаемых пациентами (шкала PAINS-pNF), выявила численно большее снижение интенсивности хронической и прорывной боли, обусловленной ПН, в группе селуметиниба по сравнению с плацебо [1]. Исследование KOMET представлено только в ОХЛП [1]; ИМП, ограничивающая показание пациентами детского возраста, данных этого исследования не содержит [2].

Фармакокинетические параметры селуметиниба у пациентов детского возраста (от 3 до ≤ 18 лет) и у взрослых пациентов (≥ 18 лет) с НФ1 и ПН сопоставимы [1].

Всасывание. У здоровых взрослых добровольцев средняя абсолютная биодоступность селуметиниба при пероральном приеме составила 62 %. После приема внутрь селуметиниб быстро абсорбируется, достигая пиковой плазменной концентрации в равновесном состоянии (t_max) через 1–1,5 ч после приема препарата [1,2].

Влияние пищи. В отдельных клинических исследованиях у здоровых взрослых добровольцев и взрослых пациентов с распространенными солидными опухолями прием селуметиниба в дозе 75 мг и пищи с высоким содержанием жиров приводил к среднему снижению C_max на 50–62 % по сравнению с приемом натощак; AUC снижалась на 16–19 %, t_max увеличивалось примерно на 1,5–3 ч. Совместный прием селуметиниба в дозе 50 мг и пищи с низким содержанием жиров у здоровых добровольцев приводил к снижению C_max на 60 %, AUC — на 38 %, t_max увеличивалось примерно на 0,9 ч [1,2]. У пациентов подросткового возраста с НФ1 и неоперабельными ПН одновременный прием селуметиниба 25 мг/м² два раза в сутки и пищи с низким содержанием жиров приводил к снижению C_max на 24 %, AUC — на 8 %, t_max увеличивалось примерно на 0,57 ч [1]. Популяционный фармакокинетический анализ, включивший данные 15 исследований у детей, подростков, взрослых пациентов и здоровых добровольцев, показал, что одновременный прием селуметиниба и пищи с низким или высоким содержанием жиров не оказывает клинически значимого влияния на экспозицию (AUC) селуметиниба [1].

Распределение. Средний кажущийся объем распределения селуметиниба в равновесном состоянии при приеме в дозе от 20 мг/м² до 30 мг/м² у пациентов детского возраста варьировал от 78 до 171 л; у взрослых пациентов при приеме 25 мг/м² — от 40 до 3710 л, что указывает на умеренное распределение препарата в тканях [1]. In vitro связывание с белками плазмы человека составляет 98,4 %; селуметиниб в большей степени связывается с альбумином сыворотки крови (96,1 %), чем с α-1-кислым гликопротеином (< 35 %) [1,2].

Биотрансформация. In vitro селуметиниб подвергается метаболическим реакциям 1 фазы, включая окисление боковой цепи, N-деметилирование и потерю боковой цепи с образованием амидных и кислотных метаболитов. CYP3A4 является основной изоформой, отвечающей за окислительный метаболизм селуметиниба; изоферменты CYP2C19, CYP2C9, CYP2E1 и CYP3A5 вовлечены в метаболизм в меньшей степени. Селуметиниб также подвергается прямым метаболическим реакциям 2 фазы с образованием глюкуронидных конъюгатов, главным образом при участии ферментов UGT1A1 и UGT1A3 [1,2].

После приема внутрь ¹⁴C-селуметиниба здоровыми добровольцами мужского пола большую часть циркулирующей радиоактивности в плазме крови составляли неизмененный селуметиниб (приблизительно 40 %) и метаболиты: глюкуронид метаболита имидазоиндазола (M2; 22 %), глюкуронид селуметиниба (M4; 7 %), N-деметилселуметиниб (M8; 3 %) и N-деметилкарбоновая кислота (M11; 4 %). N-деметилселуметиниб составляет менее 10 % концентрации селуметиниба в плазме человека, при этом он приблизительно в 3–5 раз активнее исходного вещества, обеспечивая примерно от 21 % до 35 % общей фармакологической активности [1,2].

Взаимодействия ферментов и транспортных белков. In vitro селуметиниб не является обратимым ингибитором изоферментов CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C19, CYP3A4 или CYP2E1 и не является индуктором изоферментов CYP1A2 и CYP2B6; в то же время селуметиниб является обратимым ингибитором изоферментов CYP2C9, CYP2B6, CYP2D6, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6 и UGT1A9, индуктором изофермента CYP3A4 и время-зависимым ингибитором изоферментов CYP1A2 и CYP2C19; клинически значимого влияния не ожидается [1]. Согласно ИМП, in vitro селуметиниб не является ингибитором изоферментов CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 и CYP2E1, не является индуктором изоферментов CYP1A2 и CYP2B6, но является индуктором изофермента CYP3A4 in vitro (клинически значимого влияния не ожидается) и ингибирует изоферменты UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6 и UGT1A9 [2].

По данным исследований in vitro селуметиниб является субстратом транспортеров BCRP (белок резистентности рака молочной железы) и P-gp (Р-гликопротеин), однако участие в клинически значимых лекарственных взаимодействиях маловероятно. Селуметиниб не является субстратом транспортеров OATP1B1, OATP1B3 или OCT1. In vitro селуметиниб является ингибитором BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 и MATE2K, но не ингибирует P-gp или OCT1; клинически значимое влияние на фармакокинетику одновременно принимаемых субстратов OAT3 не может быть исключено [1,2].

Элиминация. После однократного приема внутрь здоровыми взрослыми добровольцами 75 мг селуметиниба, меченного радиоактивным изотопом, 59 % принятой дозы (19 % в неизмененном виде) выводилось с фекалиями, а 33 % принятой дозы (< 1 % в неизмененном виде) было обнаружено в моче к 9 дню забора образцов [1,2]. У пациентов детского возраста (от 3 до ≤ 18 лет) при приеме 25 мг/м² кажущийся пероральный клиренс селуметиниба составляет 8,8 л/ч, средний кажущийся объем распределения в равновесном состоянии — 78 л, средний период полувыведения — приблизительно 6,2 ч. У взрослых пациентов (≥ 18 лет) при приеме 25 мг/м² кажущийся пероральный клиренс составляет 14,1 л/ч, объем распределения — 126,1 л, период полувыведения — приблизительно 9,0 ч [1].

Особые группы.

Почечная недостаточность. Экспозиция селуметиниба при приеме внутрь в дозе 50 мг оценивалась у взрослых пациентов с нормальной функцией почек (N=11) и с терминальной стадией почечной недостаточности (N=12). В группе пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности наблюдалось снижение C_max на 16 %, AUC — на 28 %, при этом фракция несвязанного селуметиниба была на 35 % выше. Поскольку экспозиция у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности и у пациентов с нормальной функцией почек была схожей, исследования у пациентов с нарушением функции почек легкой, средней и тяжелой степени не проводились. Предполагается, что нарушение функции почек не окажет значимого влияния на экспозицию селуметиниба [1,2].

Печеночная недостаточность. У пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (класс A по Чайлд-Пью) значения общей и несвязанной AUC селуметиниба составили соответственно 86 % и 69 % относительно значений у добровольцев с нормальной функцией печени. У пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (класс B по Чайлд-Пью) значения общей и несвязанной AUC составили 159 % и 141 %, а у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс C по Чайлд-Пью) — 157 % и 317 % соответственно относительно значений у добровольцев с нормальной функцией печени. У пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени наблюдалась тенденция к снижению степени связывания с белками, хотя связывание с белками оставалось на уровне > 99 % [1,2].

Этническая принадлежность. Экспозиция селуметиниба после приема однократной дозы была выше у здоровых взрослых добровольцев японцев, азиатов не японского происхождения и индийцев по сравнению со взрослыми добровольцами-европеоидами, однако при поправке на массу тела или ППТ наблюдается значительное совпадение со значениями экспозиции у представителей европеоидной расы [1,2].

Взрослые пациенты (> 18 лет). Параметры фармакокинетики у взрослых здоровых добровольцев и взрослых пациентов с распространенными солидными опухолями аналогичны таковым у пациентов детского возраста (от 3 до ≤ 18 лет) с НФ1. У взрослых пациентов C_max и AUC увеличивались пропорционально дозе в диапазоне от 25 мг до 100 мг [1,2].

• Лечение симптоматических, неоперабельных плексиформных нейрофибром (ПН) у взрослых пациентов и пациентов детского возраста от 3 лет и старше с нейрофиброматозом 1 типа (НФ1) в качестве монотерапии (Капсулы [1])
• Лечение симптоматических, неоперабельных плексиформных нейрофибром (ПН) у пациентов детского возраста от 3 лет и старше с нейрофиброматозом 1 типа (НФ1) в качестве монотерапии (Капсулы [2])

• Гиперчувствительность к селуметинибу [1,2]
• Печеночная недостаточность тяжелой степени [1,2]
• Беременность [1,2]
• Детский возраст до 3 лет (безопасность и эффективность не установлены) [2]

• Нарушение функции левого желудочка в анамнезе или исходное значение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ниже нижней границы нормы (применение селуметиниба у таких пациентов не изучалось) [1,2]
• Нарушение функции печени средней степени тяжести (требуется снижение начальной дозы) [1,2]
• Дети младше 6 лет (риск удушья при проглатывании капсул) [1,2]
• Отслойка пигментного эпителия сетчатки, центральная серозная ретинопатия или окклюзия вены сетчатки в анамнезе [1,2]
• Одновременное применение с мощными или умеренными ингибиторами или индукторами изофермента CYP3A4 или CYP2C19 [1,2]

Контрацепция. Женщинам с детородным потенциалом следует избегать наступления беременности во время терапии препаратом Коселуго. Перед началом терапии женщинам с детородным потенциалом рекомендуется выполнить тест на беременность. Пациентам мужского и женского пола с детородным потенциалом следует использовать эффективную контрацепцию во время терапии препаратом Коселуго и в течение не менее 1 недели после завершения терапии. Не исключено, что селуметиниб может снижать эффективность пероральных контрацептивных средств, поэтому женщинам, использующим гормональные контрацептивные средства, следует рекомендовать дополнительно использовать барьерный метод контрацепции [1,2].

Беременность. Данные о применении селуметиниба у беременных женщин отсутствуют. В исследованиях репродуктивной токсичности на животных введение селуметиниба мышам в период органогенеза вызывало снижение массы плода, пороки развития и влияло на выживаемость эмбрионов и плодов при уровнях системного воздействия, примерно в 5 раз превышающих таковые у человека при терапевтической дозе 25 мг/м² два раза в сутки. Препарат Коселуго противопоказан в период беременности и не рекомендован женщинам с детородным потенциалом, не использующим средства контрацепции. В случае наступления беременности у пациентки или у женщины, которая является партнером пациента мужского пола, принимающего препарат Коселуго, ее следует проинформировать о потенциальном риске для плода [1,2].

Лактация. Неизвестно, выделяется ли селуметиниб или его метаболиты в грудное молоко. Селуметиниб и его активный метаболит выделяются в молоко лактирующих мышей. Риск для ребенка, получающего грудное вскармливание, нельзя исключить, поэтому следует прекратить грудное вскармливание в период терапии препаратом Коселуго и в течение одной недели после приема последней дозы [1,2].

Данные о влиянии препарата Коселуго на фертильность человека отсутствуют. Селуметиниб не влиял на фертильность и способность к спариванию у самцов и самок мышей, хотя у самок мышей наблюдалось снижение выживаемости эмбрионов [1,2].

Терапию следует начинать под контролем врача, имеющего опыт в диагностике и лечении пациентов с НФ1 и симптоматическими, неоперабельными ПН [1,2].

Капсулы 10 мг и 25 мг (взрослые и дети от 3 лет): рекомендуемая доза составляет 25 мг/м² площади поверхности тела (ППТ) два раза в сутки (приблизительно каждые 12 ч), для приема внутрь. Дозу подбирают индивидуально на основе ППТ (мг/м²) и округляют до ближайшей достижимой дозы 5 мг или 10 мг (до максимальной однократной дозы 50 мг); для получения необходимой дозы допускается комбинировать капсулы разной дозировки [1,2]:

Рекомендуемая доза для пациентов с ППТ менее 0,55 м² не определена. Терапию следует продолжать, пока наблюдается клиническая польза, или до прогрессирования ПН, или до развития неприемлемой токсичности [1,2].

Пропуск дозы. Пропущенную дозу следует принять только в том случае, если до следующего запланированного приема осталось более 6 ч [1,2].

Рвота. При возникновении рвоты после приема препарата дополнительную дозу принимать не следует; прием продолжают по обычной схеме [1,2].

Коррекция дозы при нежелательных реакциях. В зависимости от индивидуальной переносимости может потребоваться приостановка терапии с последующим возобновлением в прежней или сниженной дозе, либо прекращение терапии. Общий алгоритм по степени тяжести CTCAE:

Специфические рекомендации: при бессимптомном снижении ФВЛЖ ≥ 10 % от исходного и ниже НГН — приостановить терапию до разрешения, снизить дозу при возобновлении; при симптоматическом снижении ФВЛЖ или снижении 3–4 степени — прекратить терапию; при отслойке пигментного эпителия сетчатки или центральной серозной ретинопатии со снижением остроты зрения — приостановить терапию, снизить дозу при возобновлении; при окклюзии вены сетчатки — прекратить терапию; при диарее 3 степени — приостановить терапию до уменьшения токсичности, возобновить без изменения дозы (прекратить, если нет улучшения в течение 3 дней); при диарее 4 степени или колите 3–4 степени — прекратить терапию; при кожной токсичности 3–4 степени — приостановить терапию, снизить дозу при возобновлении; при повышении активности КФК 4 степени либо повышении КФК любой степени с миалгией — приостановить терапию, снизить дозу при возобновлении (прекратить при отсутствии улучшения через 3 недели); при рабдомиолизе — прекратить терапию [1,2].

Коррекция дозы при одновременном применении с ингибиторами изофермента CYP3A4 или CYP2C19. Не рекомендуется одновременное применение с мощными или умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 или CYP2C19; следует рассмотреть альтернативную терапию. При необходимости совместного применения: если пациент принимает 25 мг/м² два раза в сутки — снизить до 20 мг/м² два раза в сутки; если пациент принимает 20 мг/м² два раза в сутки — снизить до 15 мг/м² два раза в сутки. После прекращения приема ингибитора (по прошествии 3 периодов его полувыведения) следует вернуться к прежней дозе [1,2].

Особые группы пациентов.

Лица пожилого возраста. Эффективность и безопасность у пациентов с НФ1 и ПН в возрасте старше 65 лет не установлены; данные отсутствуют [1].

Почечная недостаточность. Коррекция дозы не требуется пациентам с почечной недостаточностью легкой, средней, тяжелой степени и терминальной стадии [1,2].

Печеночная недостаточность. Пациентам с печеночной недостаточностью легкой степени коррекция дозы не требуется. У пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести начальную дозу следует снизить до 20 мг/м² ППТ два раза в сутки. Применение при печеночной недостаточности тяжелой степени противопоказано [1,2].

Этническая принадлежность. У пациентов азиатского происхождения не требуется специальной коррекции начальной дозы, однако они должны находиться под пристальным медицинским наблюдением для выявления нежелательных явлений [1,2].

Дети. Режим дозирования для детей от 3 до 18 лет не отличается от режима дозирования для взрослых. Безопасность и эффективность у детей в возрасте от 0 до 3 лет не установлены; данные отсутствуют [1,2].

Способ применения. По данным ОХЛП, препарат Коселуго можно принимать независимо от приема пищи [1]. По данным ИМП, препарат следует принимать натощак; пищу и напитки (за исключением воды) не следует употреблять в течение 2 ч до приема препарата и в течение 1 ч после [2]. Капсулы следует проглатывать целиком, запивая водой; не разжевывать, не растворять и не открывать, поскольку это может ухудшить высвобождение препарата и повлиять на абсорбцию селуметиниба. Препарат не следует применять у пациентов, которые не могут или не хотят проглатывать капсулу целиком; перед началом терапии необходимо оценить способность пациента проглотить капсулу [1,2].

Нарушения со стороны органа зрения

Нечеткость зрения — Часто (9 % дети [1,2]; 3 % взрослые [1])

Отслойка пигментного эпителия сетчатки/центральная серозная ретинопатия — Нечасто (0,6 % взрослые с другими типами опухолей [1,2])

Окклюзия вены сетчатки — Нечасто (0,3 % взрослые с другими типами опухолей [1,2])

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Одышка — Часто (6 % дети [1]; 5 % дети [2]; 3 % взрослые [1])

Желудочно-кишечные нарушения

Рвота — Очень часто (62 % дети [1]; 82 % дети [2]; 18 % взрослые [1])

Диарея — Очень часто (56 % дети [1]; 77 % дети [2]; 28 % взрослые [1])

Тошнота — Очень часто (52 % дети [1]; 73 % дети [2]; 16 % взрослые [1])

Стоматит — Очень часто (41 % дети [1]; 38 % дети [2]; 13 % взрослые [1])

Запор — Очень часто (25 % дети [1]); часто (9 % взрослые [1])

Сухость во рту — Часто (4 % дети [1]; 5 % дети [2]; 7 % взрослые [1])

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Акнеформная сыпь — Очень часто (60 % дети [1]; 54 % дети [2]; 58 % взрослые [1])

Сыпь (не акнеформная) — Очень часто (39 % дети [1]; 80 % дети [2]; 24 % взрослые [1])

Паронихия — Очень часто (50 % дети [1]; 45 % дети [2]; 18 % взрослые [1])

Сухость кожи — Очень часто (44 % дети [1]; 58 % дети [2]; 13 % взрослые [1])

Изменение состояния волос (алопеция, изменение цвета волос) — Очень часто (29 % дети [1]; 39 % дети [2]; 16 % взрослые [1])

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение активности АСТ — Очень часто (37 % дети [1]; 50 % дети [2]; 18 % взрослые [1])

Повышение активности АЛТ — Очень часто (29 % дети [1]; 36 % дети [2]; 14 % взрослые [1])

Общие нарушения и реакции в месте введения

Лихорадка — Очень часто (44 % дети [1]; 57 % дети [2]); часто (5 % взрослые [1])

Астенические явления (утомляемость, астения) — Очень часто (37 % дети [1]; 59 % дети [2]; 13 % взрослые [1])

Периферический отек — Очень часто (18 % дети [1]; 12 % дети [2]; 16 % взрослые [1])

Отек лица — Часто (9 % дети [1]; 7 % дети [2]; 4 % взрослые [1])

Лабораторные и инструментальные данные

Повышение активности КФК в крови — Очень часто (54 % дети [1]; 76 % дети [2]; 37 % взрослые [1])

Снижение концентрации гемоглобина — Очень часто (35 % дети [1]; 45 % дети [2]; 11 % взрослые [1])

Снижение концентрации альбумина в крови — Очень часто (35 % дети [1]; 50 % дети [2]); часто (4 % взрослые [1])

Снижение фракции выброса — Очень часто (21 % дети [1]; 23 % дети [2]); часто (7 % взрослые [1])

Повышение концентрации креатинина в крови — Очень часто (19 % дети [1]; 28 % дети [2]); часто (1 % взрослые [1])

Повышение артериального давления — Часто (11 % дети [1]; 16 % дети [2]; 3 % взрослые [1])

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, но < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100); редко (≥ 1/10000, но < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Специфические симптомы передозировки в источниках не описаны [1,2].

Лечение. Специфическое лечение передозировки отсутствует. В случае передозировки следует проводить тщательное наблюдение за пациентами для выявления возможных признаков и симптомов нежелательных реакций и, при необходимости, проводить поддерживающую терапию с соответствующим наблюдением. При передозировке диализ неэффективен [1,2].

Исследования взаимодействий проводились только у здоровых взрослых добровольцев (в возрасте ≥ 18 лет) [1,2].

Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4

При совместном применении с мощным ингибитором изофермента CYP3A4 (итраконазол) C_max селуметиниба повышалась на 19 %, AUC — на 49 %. Следует избегать совместного применения селуметиниба с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, кларитромицин, грейпфрутовый сок, кетоконазол для приема внутрь). Если избежать комбинации невозможно, следует проводить тщательное наблюдение за пациентами и снизить дозу селуметиниба [1,2].

Умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4

Предполагается, что одновременное применение эритромицина (умеренный ингибитор изофермента CYP3A4) приведет к увеличению AUC селуметиниба приблизительно на 30–40 %, а C_max — примерно на 20 %. Следует избегать совместного применения селуметиниба с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, эритромицин, флуконазол) [1,2].

Ингибиторы изофермента CYP2C19

При совместном применении с мощным ингибитором изофермента CYP2C19/умеренным ингибитором изофермента CYP3A4 (флуконазол) C_max селуметиниба увеличивалась на 26 %, AUC — на 53 %. Предполагается, что флуоксетин (умеренный ингибитор CYP2C19/мощный ингибитор CYP2D6) приведет к аналогичному увеличению экспозиции. Следует избегать совместного применения с мощными ингибиторами изофермента CYP2C19 (например, тиклопидин) и умеренными ингибиторами (например, омепразол). Если избежать комбинации невозможно, следует проводить тщательное наблюдение за пациентами и снизить дозу селуметиниба [1,2].

Мощные индукторы изофермента CYP3A4

При совместном применении с мощным индуктором изофермента CYP3A4 (рифампицин) C_max селуметиниба снижалась на 26 %, AUC — на 51 %. Следует избегать совместного применения мощных индукторов изофермента CYP3A4 (например, фенитоин, рифампицин, карбамазепин, препараты зверобоя продырявленного) или умеренных индукторов изофермента CYP3A4 [1,2].

Субстраты транспортера OAT3

In vitro селуметиниб является ингибитором OAT3. Нельзя исключить возможность клинически значимого влияния на фармакокинетику одновременно принимаемых субстратов OAT3 (например, метотрексат и фуросемид) [1,2].

Гормональные контрацептивные средства

Влияние селуметиниба на экспозицию пероральных контрацептивных средств не оценивалось. Женщинам, применяющим гормональные контрацептивные средства, следует рекомендовать использование дополнительного барьерного метода контрацепции [1,2].

Средства, снижающие кислотность желудочного сока

Растворение капсул селуметиниба не зависит от pH. Препарат можно принимать без каких-либо ограничений одновременно со средствами, влияющими на pH желудочного сока (антагонисты H2-рецепторов и ингибиторы протонной помпы), за исключением омепразола, который является ингибитором изофермента CYP2C19 (см. выше) [1,2].

Снижение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ). Снижение ФВЛЖ, включая случаи кардиомиопатии, было зарегистрировано у взрослых пациентов и пациентов детского возраста; небольшое число серьезных случаев зарегистрировано у пациентов детского возраста, участвовавших в программе расширенного доступа. Применение препарата не изучалось у пациентов с нарушением функции левого желудочка в анамнезе или исходным значением ФВЛЖ ниже нижней границы нормы (НГН). ФВЛЖ следует оценивать методом эхокардиографии до начала терапии; значение фракции выброса должно быть выше установленной НГН. Во время терапии ФВЛЖ следует оценивать приблизительно каждые 3 месяца или чаще при наличии клинических показаний [1,2].

Проявления токсичности со стороны органа зрения. Пациентам следует рекомендовать сообщать о любых новых нарушениях зрения. Отмечены единичные случаи отслойки пигментного эпителия сетчатки, центральной серозной ретинопатии и окклюзии вены сетчатки. Рекомендуется офтальмологическое обследование до начала терапии и при получении информации от пациента о вновь возникших нарушениях зрительной функции [1,2].

Гастроинтестинальная токсичность. Наиболее частыми нежелательными реакциями со стороны ЖКТ, приводившими к приостановке терапии, снижению дозы или прекращению терапии, были диарея, рвота, тошнота и стоматит. Гастроинтестинальная токсичность тяжелой степени, включая перфорацию, колит, илеус и кишечную непроходимость, отмечалась у взрослых пациентов; колит наблюдался у пациентов детского возраста. Рекомендуется информировать пациентов о необходимости немедленно начать прием противодиарейного средства (например, лоперамид) после первого эпизода неоформленного или жидкого стула и увеличить объем потребляемой жидкости во время эпизодов диареи [1,2].

Отклонения лабораторных показателей функции печени. При применении селуметиниба могут отмечаться отклонения лабораторных показателей функции печени, в частности повышение активности АСТ и АЛТ. Лабораторные показатели функции печени следует определять до начала терапии и не реже одного раза в месяц в течение первых 6 месяцев терапии, затем — по клиническим показаниям [1,2].

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки. Кожная сыпь (включая макулопапулезную и акнеформную сыпь), паронихия и изменение состояния волос очень часто отмечались в клинических исследованиях. Сухость кожи, изменение цвета волос, паронихия и макулопапулезная сыпь чаще наблюдались у детей младшего возраста (3–11 лет), акнеформная сыпь чаще наблюдалась у детей постпубертатного возраста (12–16 лет) [1,2].

Повышение активности КФК. Встречались случаи повышения активности КФК, приводившие к приостановке терапии и снижению дозы; у некоторых пациентов повышение активности КФК сопровождалось миалгией. Рабдомиолиз наблюдался у взрослых пациентов, получавших препарат в качестве монотерапии. Активность КФК необходимо оценивать до начала лечения, периодически во время лечения и по клиническим показаниям; при повышении активности КФК необходимо обследовать пациента на наличие симптомов рабдомиолиза [1,2].

Риск удушья. Селуметиниб выпускается в форме капсул, которые необходимо проглатывать целиком. Некоторые пациенты, особенно дети младше 6 лет, могут быть подвержены риску удушья при проглатывании капсулы в связи с особенностями развития, анатомии или психики; препарат в капсулах не следует применять у пациентов, которые не могут или не хотят проглатывать капсулы целиком [1,2].

Женщины с детородным потенциалом. Препарат не рекомендуется женщинам с детородным потенциалом, не использующим средства контрацепции [1,2].

Препарат может оказывать незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Во время терапии селуметинибом сообщалось об утомляемости, астении и нарушениях зрения; при наличии этих симптомов пациенты должны соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами [1,2].