Селперкатиниб (Selpercatinib)

При раке с изменениями в гене RET организм вырабатывает аномальный белок RET, вызывающий неконтролируемый рост клеток и рак. Селперкатиниб блокирует действие аномального белка RET и за счет этого замедляет или останавливает рост злокачественной опухоли. Данный препарат также способствует уменьшению размера опухоли.

Обратитесь к врачу, если у Вас возникнут вопросы о том, как действует селперкатиниб или почему Вам назначили данный лекарственный препарат.

Механизм действия. Селперкатиниб является ингибитором тирозинкиназы рецептора гена RET (Rearranged During Transfection, перестроенный в процессе трансфекции). Селперкатиниб оказывал ингибирующее воздействие на рецептор RET дикого типа и множественные мутированные изоформы RET рецептора, а также на рецепторы фактора роста эндотелия сосудов VEGFR1 и VEGFR3 с максимальной концентрацией препарата для 50 % ингибирования биологической активности (IC50) в диапазоне от 0,92 до 67,8 нМ. В других ферментных анализах селперкатиниб также проявлял ингибирующее действие на рецепторы фактора роста фибробластов FGFR 1, 2 и 3 при более высоких, но клинически достижимых концентрациях. В анализе связывания при концентрации селперкатиниба 1 мкМ наблюдалась выраженная антагонист-связывающая активность (> 50 %) в отношении транспортера 5-HT (серотонина) (70,2 %) и альфа-2C адренорецептора (51,7 %). Концентрация 1 мкМ примерно в 7 раз превышает максимальную плазменную концентрацию несвязанной формы селперкатиниба в его эффективной дозе.

Отдельные точковые мутации в гене RET или хромосомные перестройки, включающие внутрирамочные слияния RET с различными партнерами, могут приводить к формированию постоянно активированных химерных белков реаранжировки RET, которые могут действовать как онкогенные драйверы, способствуя пролиферации клеток опухолевых клеточных линий. На опухолевых моделях in vitro и in vivo селперкатиниб продемонстрировал противоопухолевую активность в клетках с постоянной активацией белка RET в результате генных перестроек и мутаций, включая CCDC6-RET, KIF5B-RET, RET V804M и RET M918T. Кроме того, селперкатиниб проявлял противоопухолевую активность у мышей с полученной от пациента имплантированной интракраниально опухолью с наличием слияния в гене RET. Фармакодинамические эффекты. Кардиоэлектрофизиология. В рамках исчерпывающего исследования интервала QT с положительным контролем у 32 здоровых добровольцев не было выявлено значительных изменений длительности интервала QTcF (т. е. > 20 мс) при концентрациях селперкатиниба, сходных с наблюдаемыми при терапевтическом режиме дозирования. Анализ зависимости между показателями экспозиции препарата и ответом на лечение показал, что сверхтерапевтические концентрации могут привести к увеличению длительности интервала QTc более чем на 20 мс. У пациентов, получавших селперкатиниб, сообщалось о случаях удлинения интервала QT. В связи с этим пациентам может потребоваться приостановка терапии селперкатинибом или коррекция его дозы. Клиническая эффективность и безопасность. Эффективность селперкатиниба оценивалась в многоцентровом открытом несравнительном клиническом исследовании 1/2 фазы LIBRETTO-001 у взрослых пациентов с распространенным раком щитовидной железы (РЩЖ) с наличием слияния гена RET, у взрослых и подростков с медуллярным раком щитовидной железы (МРЩЖ) с мутацией гена RET и с распространенным немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) с наличием слияния гена RET. Эффективность при НМРЛ со слиянием гена RET была подтверждена в исследовании фазы 3 LIBRETTO-431, при МРЩЖ с мутацией гена RET — в исследовании фазы 3 LIBRETTO-531. Исследование LIBRETTO-001 состояло из двух фаз: фаза 1 (повышение дозы) и фаза 2 (терапия в дозе, определенной в ходе фазы 1; пациенты получали селперкатиниб по 160 мг перорально два раза в день до прогрессирования заболевания или развития непереносимой токсичности). Основным критерием эффективности была частота объективного ответа (ЧОО) по оценке независимого комитета в заслепленном режиме (BIRC) на основании критериев RECIST 1.1; вторичные показатели включали длительность ответа (ДО), выживаемость без прогрессирования (ВБП) и общую выживаемость (ОВ). Выявление перестроек в гене RET проводилось проспективно методами секвенирования нового поколения (NGS), полимеразной цепной реакции (ПЦР) или флуоресцентной гибридизации in situ (FISH). НМРЛ со слиянием гена RET, ранее не получавшие терапию. LIBRETTO-431 — многоцентровое рандомизированное открытое сравнительное исследование фазы 3, в котором селперкатиниб (160 мг два раза в день) сравнивали с терапией препаратами платины и пеметрекседом с пембролизумабом или без него у пациентов с распространенным или метастатическим НМРЛ со слиянием гена RET. Из 261 рандомизированного пациента 212 вошли в популяцию ITT-пембролизумаб (129 получали селперкатиниб, 83 — химиотерапию с пембролизумабом). Медиана ВБП составила 24,84 мес. (95 % ДИ: 16,89–не оценена) в группе селперкатиниба и 11,17 мес. (95 % ДИ: 8,77–16,76) в контрольной группе; коэффициент риска 0,465 (95 % ДИ: 0,309–0,699; p = 0,0002); 24-месячная ВБП — 54,2 % и 31,6 % соответственно. ЧОО составила 83,7 % (95 % ДИ: 76,2–89,6) и 65,1 % (95 % ДИ: 53,8–75,2); полный ответ — у 7,0 % и 6,0 %, частичный — у 76,7 % и 59,0 %. Медиана длительности ответа — 24,18 и 11,47 мес. ОВ не была зрелой на момент первичного анализа ВБП (коэффициент риска 0,961; 95 % ДИ: 0,503–1,835). Селперкатиниб значительно задерживал время до ухудшения симптомов НМРЛ по опроснику NSCLC-SAQ (коэффициент риска 0,34; 95 % ДИ: 0,20–0,55), отсрочил время до подтвержденного ухудшения физической функции и сохранил общее качество жизни. В LIBRETTO-001 у 69 ранее не получавших лечения пациентов ЧОО составила 82,6 % (95 % ДИ: 71,6–90,7; полный ответ — 7,2 %, частичный — 75,4 %), медиана ДО — 20,23 мес. (95 % ДИ: 15,4–29,5). НМРЛ со слиянием гена RET, ранее получавшие терапию. В LIBRETTO-001 у 247 пациентов, ранее получавших химиотерапию на основе платины (в т. ч. 58,3 % — терапию PD-1/PD-L1, 31,6 % — мультикиназными ингибиторами), ЧОО составила 61,5 % (95 % ДИ: 55,2–67,6; полный ответ — 8,1 %, частичный — 53,4 %), медиана ДО — 31,6 мес. (95 % ДИ: 20,4–42,3). Ответ со стороны ЦНС при НМРЛ. В LIBRETTO-431 ЧОО в ЦНС по оценке BICR составила 82,4 % (14/17; 95 % ДИ: 56,6–96,2) у пациентов с измеримыми метастазами в головном мозге на исходном уровне (в контрольной группе — 58,3 %, 7/12); полный ответ — у 35,3 % и 16,7 % соответственно. Коэффициент риска времени до прогрессирования ЦНС составил 0,28 (95 % ДИ: 0,12–0,68); первое прогрессирование ЦНС развилось у 6,7 % пациентов в группе селперкатиниба и у 18,1 % в контрольной группе. В LIBRETTO-001 ЧОО в ЦНС составила 84,6 % (22/26; 95 % ДИ: 65,1–95,6), полный ответ — у 26,9 %, частичный — у 57,5 %; медиана длительности ответа со стороны ЦНС — 9,36 мес. (95 % ДИ: 7,4–15,3). МРЩЖ с мутацией гена RET, без предшествующей терапии кабозантинибом или вандетанибом. LIBRETTO-531 — многоцентровое рандомизированное сравнительное исследование фазы 3: селперкатиниб (160 мг два раза в день) против кабозантиниба (140 мг один раз в день) или вандетаниба (300 мг один раз в день) по выбору врача у пациентов с прогрессирующим распространенным МРЩЖ с мутацией гена RET, ранее не получавших киназные ингибиторы (n = 291: 193 в группе селперкатиниба, 98 в контрольной). Медиана ВБП в группе селперкатиниба не достигнута, в контрольной группе — 16,76 мес.; коэффициент риска 0,280 (95 % ДИ: 0,165–0,475; p < 0,0001); 30-месячная ВБП — 76,4 % и 24,8 %. Выживаемость без неудач в лечении: коэффициент риска 0,254 (95 % ДИ: 0,153–0,423). ЧОО — 69,4 % и 38,8 % (полный ответ — 11,9 % и 4,1 %). Коэффициент риска ОВ — 0,374 (95 % ДИ: 0,147–0,949); в более позднем анализе (11 марта 2024 г.) — 0,275 (95 % ДИ: 0,124–0,608), коэффициент риска ВБП — 0,202 (95 % ДИ: 0,128–0,320), ЧОО — 82,4 % против 43,9 %. Доля времени на терапии с «сильными побочными эффектами» составила 8 % в группе селперкатиниба и 24 % в контрольной группе (p < 0,0001). В LIBRETTO-001 у 143 пациентов с МРЩЖ без предшествующей терапии кабозантинибом или вандетанибом ЧОО составила 82,5 % (95 % ДИ: 75,3–88,4; полный ответ — 23,8 %, частичный — 58,7 %); длительность ответа ≥ 12 мес. сохранялась у 91,4 %, ≥ 24 мес. — у 84,1 %. МРЩЖ с мутацией гена RET, ранее получавшие кабозантиниб или вандетаниб. В LIBRETTO-001 у 152 пациентов ЧОО составила 77,6 % (95 % ДИ: 70,2–84,0; полный ответ — 12,5 %, частичный — 65,1 %), медиана ДО — 45,3 мес. (95 % ДИ: 33,6–не оценена); длительность ответа ≥ 12 мес. — у 83,0 %, ≥ 24 мес. — у 66,4 %. РЩЖ со слиянием гена RET. У 41 пациента, ранее получавшего системную терапию, отличную от терапии радиоактивным йодом, ЧОО составила 85,4 % (95 % ДИ: 70,8–94,4; полный ответ — 12,2 %, частичный — 73,2 %), медиана ДО — 26,7 мес. (95 % ДИ: 12,1–не оценена); длительность ответа ≥ 12 мес. — у 71,7 %, ≥ 24 мес. — у 50,7 %. У 24 пациентов, ранее не получавших системную терапию, кроме радиоактивного йода (91,7 % ранее получали радиоактивный йод и считались устойчивыми к нему), ЧОО составила 95,8 % (95 % ДИ: 78,9–99,9; полный ответ — 20,8 %, частичный — 75,0 %); длительность ответа ≥ 6 мес. — 100 %, ≥ 12 мес. — 90,9 %.

Фармакокинетику селперкатиниба оценивали у пациентов с местнораспространенными или метастатическими солидными опухолями, получавших по 160 мг два раза в день, если не указано иное. Характер изменения AUC и Cmax селперкатиниба в равновесном состоянии варьировал от линейного до сверхпропорционального в диапазоне доз от 20 мг один раз в день до 240 мг два раза в день. Равновесное состояние достигалось приблизительно через 7 дней приема, а средний коэффициент накопления после приема 160 мг два раза в день составил 3,4. Средняя равновесная Cmax селперкатиниба (CV %) составила 2980 (53 %) нг/мл, AUC0-24ч — 51 600 (58 %) нг·ч/мл.

Всасывание. После перорального приема в дозе 160 мг селперкатиниб быстро всасывался, среднее время достижения максимальной концентрации (Tmax) составляет 2 часа. Средняя абсолютная биодоступность — 73,2 % (диапазон: 60,2–81,5 %). По сравнению с приемом натощак после однократной дозы 160 мг здоровыми добровольцами с пищей с высоким содержанием жиров AUC возрастала на 9 %, а Cmax снижалась на 14 %; данные изменения не считались клинически значимыми, поэтому селперкатиниб можно принимать независимо от приема пищи.

Распределение. Средний объем распределения (Vss/F), рассчитанный при помощи популяционного фармакокинетического анализа, составляет 203,1 л (CV 69 %) после перорального приема взрослыми пациентами. Селперкатиниб на 96 % связывается с белками плазмы человека in vitro, причем степень связывания не зависит от концентрации препарата. Отношение концентрации препарата в крови и плазме крови составляет 0,7.

Биотрансформация. Селперкатиниб преимущественно метаболизируется изоферментом CYP3A4. После однократного приема внутрь 160 мг селперкатиниба с радиоактивной меткой [14C] здоровыми добровольцами неизмененный селперкатиниб составлял 86 % от измеренных в плазме радиоактивных компонентов. Исследования in vivo показывают, что селперкатиниб является слабым ингибитором P-gp. Исследования in vitro свидетельствуют о том, что селперкатиниб не ингибирует и не индуцирует изоферменты CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6 в клинически значимых концентрациях; селперкатиниб ингибирует MATE1 и BCRP, но не ингибирует переносчики органических анионов OAT1, OAT3, переносчики органических катионов OCT1, OCT2, белки-переносчики OATP1B1, OATP1B3, BSEP и белок множественной резистентности и выведения токсинов MATE2-K в клинически значимых концентрациях. Селперкатиниб может повышать уровень креатинина в сыворотке крови путем снижения канальцевой секреции креатинина в почках посредством ингибирования MATE1.

Элиминация. Клиренс (CL/F) селперкатиниба составляет 5,5 л/ч (CV 45 %), период полувыведения — 26,5 часа после приема внутрь взрослыми пациентами. После однократного приема внутрь 160 мг селперкатиниба с радиоактивной меткой [14C] здоровыми добровольцами 69 % принятой радиоактивной метки выводилось через кишечник (14 % в неизмененном виде), 24 % — через почки (11,5 % в неизмененном виде).

Особые группы. Возраст (диапазон: от 12 до 92 лет) и пол не оказывали клинически значимого влияния на фармакокинетику. Пациенты с массой тела менее 50 кг должны начинать лечение с дозы 120 мг два раза в день, а пациенты с массой тела 50 кг и более — с дозы 160 мг два раза в день. AUC0-∞ селперкатиниба увеличивалась на 7 % и 32 % у пациентов с легкой и средней степенью печеночной недостаточности (классы А и В по классификации Чайлд–Пью) соответственно, что сравнимо с экспозицией у здоровых добровольцев при приеме 160 мг; при тяжелой степени (класс С) AUC0-∞ увеличивалась на 77 %, клинические данные о безопасности ограничены, поэтому рекомендуется коррекция дозы. У пациентов с легкой, средней или тяжелой степенью почечной недостаточности изменения AUC после однократной дозы 160 мг не наблюдалось; показатели пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (рСКФ < 15 мл/мин) и пациентов на диализе не изучались. По ограниченным данным, Cmax и AUC у подростков в возрасте 12–18 лет и взрослых были схожими.

• Распространенный или метастатический медуллярный рак щитовидной железы (МРЩЖ) с наличием мутаций в гене RET, нуждающийся в системной терапии (у взрослых и детей в возрасте 12 лет и старше) (Капсулы)
• Распространенный или метастатический рак щитовидной железы (РЩЖ) с наличием слияния гена RET, рефрактерный к терапии радиоактивным йодом (при использовании терапии радиоактивным йодом), нуждающийся в системной терапии (у взрослых и детей в возрасте 12 лет и старше) (Капсулы)
• Местнораспространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) с наличием слияния гена RET, ранее не получавший терапию ингибиторами RET (у взрослых) (Капсулы)

• Гиперчувствительность к селперкатинибу.

• Врожденный или приобретенный синдром удлиненного интервала QT, а также другие клинические состояния, предрасполагающие к развитию аритмий.
• Нарушение функции печени (необходимо тщательное наблюдение; при тяжелой степени печеночной недостаточности, класс С по шкале Чайлд–Пью, требуется коррекция дозы, клинические данные о безопасности ограничены).
• Терминальная стадия почечной недостаточности и диализ (данные по применению отсутствуют).
• Факторы риска синдрома лизиса опухоли: высокая опухолевая нагрузка, хроническая почечная недостаточность в анамнезе, олигурия, обезвоживание, гипотензия, кислая реакция мочи.
• Пациенты детского возраста (< 18 лет) — риск эпифизеолиза головки бедренной кости; безопасность и эффективность у детей младше 12 лет не установлены.

Женщины с детородным потенциалом, контрацепция. Необходимо провести тест на беременность у женщин с детородным потенциалом перед началом терапии. Женщины с детородным потенциалом должны использовать высокоэффективные средства контрацепции во время лечения селперкатинибом и в течение как минимум одной недели после приема последней дозы препарата. Мужчины, половые партнерши которых обладают детородным потенциалом, должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения селперкатинибом и в течение как минимум одной недели после приема последней дозы препарата.

Беременность. Данные о применении селперкатиниба у беременных женщин отсутствуют. В исследованиях на животных наблюдалось токсическое действие на репродуктивную функцию. На основании результатов исследований на животных и механизма действия можно предположить вредное действие на плод при применении селперкатиниба у беременных: введение селперкатиниба беременным крысам во время органогенеза в дозе, примерно сопоставимой с рекомендуемой дозой для человека 160 мг два раза в день, приводило к эмбриональной летальности и порокам развития. Селперкатиниб не рекомендуется принимать беременным женщинам и женщинам с детородным потенциалом, не использующим контрацепцию. При беременности препарат следует применять только в тех случаях, когда потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Лактация. Неизвестно, выделяется ли селперкатиниб в грудное молоко человека. Нельзя исключить риск для новорожденных/младенцев, находящихся на грудном вскармливании. Грудное вскармливание следует прекратить на время лечения селперкатинибом и как минимум на одну неделю после его последнего приема.

Данные о влиянии селперкатиниба на фертильность у человека отсутствуют. Согласно данным, полученным в исследованиях на животных, лечение селперкатинибом может нарушать фертильность у мужчин и женщин. До начала лечения мужчины и женщины должны проконсультироваться о сохранении фертильности со специалистами.

В исследовании фертильности у самцов крыс наблюдались дозозависимое повышение истощения популяции половых клеток и удержание сперматид при субклинических экспозициях, в 0,2 раза превышающих клиническую экспозицию, определенную по AUC при рекомендуемой дозе для человека; эти эффекты были связаны со снижением массы органов, снижением подвижности сперматозоидов и увеличением количества аномальных сперматозоидов при экспозициях, примерно в 2 раза превышавших клиническую. В исследованиях с многократным введением доз у крыс и карликовых свиней дозозависимая необратимая дегенерация яичек была связана со снижением числа сперматозоидов в просвете эпидидимиса при субклинических уровнях экспозиции (от 0,1 до 0,4 клинической экспозиции по AUC). У самок крыс отмечались снижение эстральных циклов и эмбриолетальность при воздействии, примерно равном клиническому; у карликовых свиней — уменьшение количества желтых тел и/или кист желтых тел при субклинических экспозициях (от 0,07 до 0,3 клинической). Ювенильные самцы крыс, достигшие репродуктивного возраста после прекращения введения, демонстрировали снижение репродуктивной способности при спаривании с не получавшими препарат самками: при экспозиции, примерно в 3,4 раза превышающей экспозицию при эффективной дозе у взрослых, наблюдались снижение индексов фертильности и копуляции, увеличение пре- и постимплантационных потерь и уменьшение количества жизнеспособных эмбрионов.

Капсулы 40 мг и 80 мг (взрослые и дети в возрасте 12 лет и старше): терапия может проводиться только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов. До начала терапии следует подтвердить наличие мутации в гене RET (МРЩЖ) или слияния гена RET (РЩЖ и НМРЛ). Рекомендуемая доза с учетом массы тела: при массе тела менее 50 кг — по 120 мг два раза в день; при массе тела 50 кг или более — по 160 мг два раза в день. Терапию следует продолжать до появления признаков прогрессирования заболевания или развития непереносимой токсичности.

Препарат принимают внутрь. Капсулы следует проглатывать целиком (не открывать, не измельчать и не разжевывать капсулу перед проглатыванием); их можно принимать независимо от приема пищи, примерно в одно и то же время каждый день. При одновременном применении с ингибитором протонной помпы селперкатиниб следует принимать вместе с едой. Селперкатиниб следует принимать за 2 часа до или спустя 10 часов после приема блокаторов гистаминовых H2-рецепторов.

В случае одновременного применения с мощным ингибитором изофермента CYP3A текущую дозу селперкатиниба следует уменьшить на 50 %. В случае прекращения применения ингибитора изофермента CYP3A дозу селперкатиниба следует увеличить (по истечении 3–5 периодов полувыведения ингибитора) до дозы, применявшейся до начала приема ингибитора.

Пропуск дозы, возникновение рвоты. При возникновении рвоты или пропуске дозы следует принять очередную запланированную дозу препарата в обычное время; не следует принимать дополнительную дозу препарата.

Коррекция дозы. При развитии нежелательных реакций может потребоваться приостановка приема препарата и/или снижение его дозы.

Следует полностью отменить прием препарата, если пациент не переносит дозу 40 мг селперкатиниба внутрь два раза в день.

Особые группы пациентов. Пациенты пожилого возраста: коррекция дозы в зависимости от возраста не требуется; данные по применению у пациентов в возрасте 75 лет и старше ограничены. Нарушение функции почек: у пациентов с легкой, средней или тяжелой степенью почечной недостаточности коррекция дозы не требуется; данные по применению у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности или находящихся на диализе отсутствуют. Нарушение функции печени: необходимо тщательное наблюдение; при легкой и средней степени печеночной недостаточности (класс А и В по шкале Чайлд–Пью) коррекция дозы не требуется; при тяжелой степени (класс С) селперкатиниб следует принимать в дозе 80 мг два раза в день. Дети: режим дозирования для детей от 12 до 18 лет не отличается от режима дозирования для взрослых; безопасность и эффективность у детей в возрасте до 12 лет не установлены, данные отсутствуют.

Инфекции и инвазии

Инфекции мочевыводящих путей — Очень часто

Пневмония — Очень часто

Нарушения со стороны иммунной системы

Гиперчувствительность — Часто

Эндокринные нарушения

Гипотиреоз — Очень часто

Нарушения метаболизма и питания

Снижение аппетита — Очень часто

Гипокальциемия — Очень часто

Гипоальбуминемия — Очень часто

Гипонатриемия — Очень часто

Гипомагниемия — Очень часто

Гипокалиемия — Очень часто

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Лимфоцитопения — Очень часто

Лейкопения — Очень часто

Тромбоцитопения — Очень часто

Нейтропения — Очень часто

Снижение гемоглобина — Очень часто

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Очень часто

Головокружение — Очень часто

Нарушения со стороны сердца

Удлинение интервала QT на электрокардиограмме — Очень часто

Нарушения со стороны сосудов

Артериальная гипертензия — Очень часто

Геморрагические явления — Очень часто

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Интерстициальные заболевания лёгких / пневмонит — Часто

Хилоторакс — Часто

Желудочно-кишечные нарушения

Диарея — Очень часто

Сухость во рту — Очень часто

Боль в животе — Очень часто

Запор — Очень часто

Тошнота — Очень часто

Рвота — Очень часто

Стоматит — Очень часто

Хилёзный асцит — Часто

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение активности АСТ — Очень часто

Повышение активности АЛТ — Очень часто

Повышение активности щелочной фосфатазы — Очень часто

Повышение концентрации общего билирубина — Очень часто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Сыпь — Очень часто

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Эпифизеолиз головки бедренной кости — Часто

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Эректильная дисфункция — Очень часто

Общие нарушения и реакции в месте введения

Отёк — Очень часто

Утомляемость — Очень часто

Лихорадка — Очень часто

Лабораторные и инструментальные данные

Повышение концентрации креатинина — Очень часто

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, но < 1/10); нечасто (≥ 1/1 000, но < 1/100); редко (≥ 1/10 000, но < 1/1 000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных). Приведена частота НЛР всех степеней тяжести у пациентов, получавших селперкатиниб в режиме монотерапии (N = 1188; исследования LIBRETTO-001, LIBRETTO-431 и LIBRETTO-531). Эпифизеолиз головки бедренной кости наблюдался с частотой 6,4 % у детей младше 18 лет (n = 47); эректильная дисфункция — с частотой 12,4 % у пациентов мужского пола (n = 986).

Симптомы. Симптомы передозировки не установлены.

Лечение. При подозрении на передозировку показана симптоматическая терапия.

Мощные ингибиторы изофермента CYP3A и/или P-gp

Метаболизм селперкатиниба осуществляется с помощью изофермента CYP3A4. Следовательно, лекарственные препараты, способные влиять на активность изофермента CYP3A4, могут изменять фармакокинетику селперкатиниба. При однократном приеме селперкатиниба в дозе 160 мг совместно с итраконазолом, мощным ингибитором изофермента CYP3A, было отмечено увеличение Cmax и AUC селперкатиниба на 30 % и 130 % соответственно в сравнении с монотерапией. При необходимости одновременного применения селперкатиниба с мощными ингибиторами изофермента CYP3A и/или P-gp, в том числе с кетоконазолом, итраконазолом, вориконазолом, ритонавиром, саквинавиром, кларитромицином, позаконазолом и нефазодоном, текущую дозу селперкатиниба следует уменьшить на 50 %; после прекращения применения ингибитора дозу следует увеличить (по истечении 3–5 периодов полувыведения ингибитора) до дозы, применявшейся до начала его приема. В условиях in vitro селперкатиниб является субстратом P-гликопротеина (P-gp) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP), однако данные транспортеры, по всей видимости, не ограничивают абсорбцию селперкатиниба при пероральном приеме (биодоступность составляет 73 %, а повышение экспозиции при совместном применении с ингибитором P-gp рифампицином минимально: увеличение AUC0-24 и Cmax на 6,5 % и 19 % соответственно).

Мощные индукторы изофермента CYP3A4

Одновременный прием селперкатиниба с рифампицином, мощным индуктором изофермента CYP3A4, приводил к снижению AUC и Cmax селперкатиниба примерно на 87 % и 70 % соответственно в сравнении с монотерапией, в связи с чем следует избегать одновременного применения мощных индукторов изофермента CYP3A4, в том числе карбамазепина, фенобарбитала, фенитоина, рифабутина, рифампицина и зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum), из-за риска снижения эффективности селперкатиниба.

Чувствительные субстраты изофермента CYP2C8

Селперкатиниб увеличивал Cmax и AUC репаглинида (субстрата изофермента CYP2C8) приблизительно на 91 % и 188 % соответственно. Следовательно, следует избегать одновременного применения селперкатиниба с чувствительными субстратами изофермента CYP2C8 (такими как энзалутамид, паклитаксел, репаглинид, торасемид, сорафениб, росиглитазон, бупренорфин, селексипаг, дасабувир и монтелукаст).

Чувствительные субстраты изофермента CYP3A4

Селперкатиниб увеличивал Cmax и AUC мидазолама (субстрата изофермента CYP3A4) приблизительно на 39 % и 54 % соответственно. В связи с этим следует избегать одновременного применения селперкатиниба с чувствительными субстратами изофермента CYP3A4 (такими как аванафил, буспирон, дарифенацин, дарунавир, эбастин, ловастатин, мидазолам, саквинавир, симвастатин, варденафил).

Ингибиторы протонной помпы

Селперкатиниб обладает pH-зависимой растворимостью: при повышении pH растворимость препарата уменьшается. Одновременное применение селперкатиниба с многократными суточными дозами омепразола (ингибитора протонной помпы) снижало AUC0-∞ и Cmax селперкатиниба при его приеме натощак; при приеме селперкатиниба во время еды омепразол незначительно изменял AUC0-∞ и Cmax. При одновременном применении с ингибитором протонной помпы селперкатиниб следует принимать вместе с едой.

Блокаторы гистаминовых H2-рецепторов

Не было отмечено клинически значимых различий в фармакокинетике селперкатиниба при его совместном применении с многократными суточными дозами ранитидина (блокатора гистаминовых H2-рецепторов), применявшегося спустя 2 часа после приема селперкатиниба. Селперкатиниб следует принимать за 2 часа до или спустя 10 часов после приема блокаторов гистаминовых H2-рецепторов.

Чувствительные субстраты P-гликопротеина (P-gp)

Селперкатиниб является ингибитором P-gp и BCRP в условиях in vitro. В условиях in vivo селперкатиниб увеличивал Cmax и AUC дабигатрана (субстрата P-gp) на 43 % и 38 % соответственно. Следует проявлять осторожность при применении чувствительных субстратов P-gp (таких как фексофенадин, дабигатрана этексилат, колхицин, саксаглиптин) и особенно препаратов с узким терапевтическим индексом (таких как дигоксин).

Субстраты MATE1 (в том числе креатинин)

Селперкатиниб ингибирует почечный транспортер MATE1 (белок множественной резистентности и выведения токсинов 1). В условиях in vivo может происходить взаимодействие селперкатиниба с клинически значимыми субстратами MATE1, такими как креатинин.

Левотироксин

Селперкатиниб может ингибировать дейодиназу D2 и тем самым уменьшать превращение левотироксина (Т4) в трийодтиронин (Т3). Таким образом, у пациентов может быть недостаточный ответ на заместительную терапию левотироксином, и может потребоваться добавление лиотиронина.

Лекарственные препараты, удлиняющие интервал QT

У пациентов, нуждающихся в применении сопутствующих лекарственных препаратов, удлиняющих интервал QT, следует чаще проводить мониторинг интервала QT с помощью электрокардиографии.

Исследования взаимодействия проводились только у взрослых.

Интерстициальные заболевания легких (ИЗЛ) / пневмонит. Сообщалось о тяжелых, угрожающих жизни или смертельных случаях ИЗЛ/пневмонита у пациентов, получавших селперкатиниб. Необходимо контролировать появление легочных симптомов ИЗЛ/пневмонита. Прием селперкатиниба следует отменить, а пациентов следует немедленно обследовать на ИЗЛ, если у них наблюдаются острые или ухудшающиеся респираторные симптомы, которые могут указывать на ИЗЛ (например, одышка, кашель и лихорадка), и лечить в соответствии с медицинскими показаниями. В зависимости от тяжести ИЗЛ/пневмонита прием селперкатиниба следует приостановить, уменьшить дозу или полностью отменить.

Гепатотоксичность (повышение показателей АЛТ/АСТ). Сообщалось о случаях повышения показателей АЛТ и АСТ ≥ 3 степени тяжести у пациентов, получавших селперкатиниб. Уровень АЛТ и АСТ следует контролировать до начала терапии селперкатинибом, а также каждые 2 недели в течение первых 3 месяцев лечения, ежемесячно на протяжении последующих 3 месяцев терапии или с иной частотой по клиническим показаниям. В зависимости от степени повышения показателей АЛТ или АСТ может потребоваться коррекция дозы селперкатиниба (приостановка приема, снижение дозы, при повторном повышении до 3–4 степени на фоне коррекции дозы — отмена). По данным лабораторных исследований повышение показателя АЛТ и АСТ было зарегистрировано у 59,4 % и 61 % пациентов соответственно; повышение АЛТ и АСТ 3 или 4 степени — у 14,1 % и 9,5 % пациентов соответственно. В исследовании LIBRETTO-001 медиана времени до развития первого эпизода повышения уровня АСТ составила 4,7 недели (диапазон: 0,7–227,9), АЛТ — 4,4 недели (диапазон: 0,9–186,1); в LIBRETTO-431 — 5,1 недели (диапазон: 0,7–88,1) для АСТ и 5,1 недели (диапазон: 0,7–110,9) для АЛТ; в LIBRETTO-531 — 6,1 недели (диапазон: 0,1–85,1) для АСТ и АЛТ. Повышение показателя АЛТ и АСТ входило в число серьезных НЛР (по 1,0 %) и наиболее частых причин полной отмены препарата (АЛТ — 0,7 %, АСТ — 0,4 %, повышение концентрации билирубина в крови — 0,3 %). У пациентов с нарушением функции печени необходимо тщательное наблюдение; при тяжелой степени печеночной недостаточности (класс С по шкале Чайлд–Пью) селперкатиниб следует принимать в дозе 80 мг два раза в день.

Артериальная гипертензия. Сообщалось о случаях развития артериальной гипертензии у пациентов, получавших селперкатиниб. Необходимо удостовериться в контролируемости артериального давления до начала лечения селперкатинибом, отслеживать его уровень в ходе терапии, а также при необходимости проводить лечение с помощью стандартной гипотензивной терапии. В зависимости от степени повышения артериального давления может потребоваться коррекция дозы селперкатиниба. Прием селперкатиниба следует полностью отменить, если клинически значимая артериальная гипертензия не поддается контролю при помощи гипотензивной терапии. У 837 пациентов в исследовании LIBRETTO-001, у которых имелись результаты измерения артериального давления, среднее максимальное повышение систолического давления по сравнению с исходным составило 32 мм рт. ст. (диапазон: –15; +100); результаты для диастолического давления были аналогичными, но увеличение было меньшим. Только у 10,3 % пациентов во время лечения сохранялся исходный уровень, у 40,7 % наблюдалось повышение до 1 степени, у 38,5 % — до 2 степени, у 9,8 % — до 3 степени. Нежелательные явления артериальной гипертензии были зарегистрированы у 44,8 % пациентов с артериальной гипертензией в анамнезе (28,2 % со степенью 3, 4) и у 41,7 % пациентов без артериальной гипертензии в анамнезе (14,1 % со степенью 3, 4). В LIBRETTO-431 (154 пациента) исходный уровень сохранялся у 23,4 %, повышение до 1 степени — у 49,4 %, до 2 степени — у 22,7 %, до 3 степени — у 3,3 %; в LIBRETTO-531 (192 пациента) — у 20,8 %, 43,8 %, 27,6 % и 6,8 % соответственно. Возникшая во время лечения артериальная гипертензия 3 степени (максимальное систолическое давление выше 160 мм рт. ст.) отмечена у 19,8 % пациентов в LIBRETTO-001, у 20,3 % в LIBRETTO-431 и у 19,2 % в LIBRETTO-531; гипертензия 4 степени — у 0,1 % пациентов в LIBRETTO-001 и ни в одном случае в LIBRETTO-431 и LIBRETTO-531. Терапию полностью отменили в связи с артериальной гипертензией двум пациентам (0,2 %) в LIBRETTO-001; в LIBRETTO-431 и LIBRETTO-531 отмен не было.

Удлинение интервала QT. Сообщалось о случаях удлинения интервала QT у пациентов, получавших селперкатиниб. Селперкатиниб следует применять с осторожностью у пациентов с такими состояниями, как врожденный или приобретенный синдром удлиненного интервала QT, а также другими клиническими состояниями, предрасполагающими к развитию аритмий. До начала лечения длительность интервала QTcF должна составлять ≤ 470 мс, а показатели электролитов сыворотки крови должны быть в пределах нормы. У всех пациентов следует контролировать показатели электрокардиограммы (ЭКГ) и концентрацию электролитов сыворотки крови через 1 неделю после начала лечения, не реже одного раза в месяц на протяжении первых 6 месяцев терапии или с иной частотой по клиническим показаниям с учетом факторов риска, включая диарею, рвоту и/или тошноту. До начала лечения и в ходе терапии следует корректировать гипокалиемию, гипомагниемию и гипокальциемию. У пациентов, нуждающихся в применении сопутствующих лекарственных препаратов, удлиняющих интервал QT, следует чаще проводить мониторинг интервала QT с помощью ЭКГ. Может потребоваться приостановка терапии селперкатинибом или коррекция его дозы. По результатам изучения данных ЭКГ у 837 пациентов в исследовании LIBRETTO-001 максимальное значение интервала QTcF после исходного уровня > 500 мс было зарегистрировано у 8,1 % пациентов, а максимальное увеличение данного интервала более чем на 60 мс от исходного уровня — у 21,6 %. В LIBRETTO-431 (156 пациентов) максимальное значение QTcF > 500 мс отмечено у 5,1 %, увеличение > 60 мс — у 16,7 %; в LIBRETTO-531 (191 пациент) — у 3,7 % и 17,8 % соответственно. В исследованиях LIBRETTO-001, LIBRETTO-431 и LIBRETTO-531 не было зарегистрировано случаев полиморфной желудочковой тахикардии («пируэтной тахикардии»), случаев степени ≥ 3 или клинически значимых аритмий, желудочковой тахикардии, фибрилляции желудочков или желудочкового трепетания, возникших на фоне лечения селперкатинибом. Сообщалось о летальных исходах в виде внезапной смерти и остановки сердца у пациентов со значительными заболеваниями сердечно-сосудистой системы в анамнезе. Во всех исследованиях два пациента (0,2 %) прекратили лечение селперкатинибом из-за удлинения интервала QT. В рамках исследования интервала QT с положительным контролем у 32 здоровых добровольцев при концентрациях, сходных с наблюдаемыми при терапевтическом режиме дозирования, значимых изменений QTcF (> 20 мс) выявлено не было; сверхтерапевтические концентрации могут привести к увеличению интервала QTc более чем на 20 мс.

Гипотиреоз. Сообщалось о гипотиреозе у пациентов, получавших селперкатиниб. Всем пациентам рекомендуется проводить лабораторную оценку функции щитовидной железы. Пациентов с уже имеющимся гипотиреозом до начала лечения следует лечить в соответствии со стандартной медицинской практикой. Во время лечения следует тщательно наблюдать за появлением признаков и симптомов дисфункции щитовидной железы и периодически проверять ее функцию. Пациентов, у которых развивается дисфункция щитовидной железы, следует лечить в соответствии со стандартной медицинской практикой, однако у пациентов может быть недостаточный ответ на заместительную терапию левотироксином (Т4), поскольку селперкатиниб может ингибировать превращение левотироксина в трийодтиронин (Т3), и может потребоваться добавление лиотиронина.

Мощные индукторы изофермента CYP3A4. Следует избегать сопутствующего применения мощных индукторов изофермента CYP3A4 в связи с риском снижения эффективности селперкатиниба.

Гиперчувствительность. Сообщалось о случаях развития гиперчувствительности у пациентов, получавших селперкатиниб, при этом большинство таких явлений наблюдалось у пациентов с НМРЛ, ранее получавших препараты анти-PD-1/PD-L1 иммунотерапии. Признаки и симптомы гиперчувствительности включали лихорадку, сыпь и артралгию или миалгию с сопутствующим снижением уровня тромбоцитов или повышением показателей аминотрансфераз; реакции характеризовались развитием макулопапулезной сыпи, появлению которой зачастую предшествовала лихорадка с сопутствующей артралгией/миалгией, при прохождении пациентом первого цикла лечения (как правило, на 7–21-е сутки). При развитии гиперчувствительности следует временно отменить прием селперкатиниба и начать терапию кортикостероидами; в зависимости от степени тяжести может потребоваться коррекция дозы. Лечение кортикостероидами следует продолжать до тех пор, пока доза селперкатиниба не достигнет изначального уровня, после чего дозу кортикостероидов следует постепенно уменьшать. При повторном развитии гиперчувствительности прием селперкатиниба следует полностью отменить. В исследовании LIBRETTO-001 гиперчувствительность была отмечена у 5,7 % (48/837) пациентов, включая гиперчувствительность 3 степени у 1,9 % (16/837); 54,2 % (26/48) пациентов с гиперчувствительностью имели диагноз НМРЛ и ранее получали иммунотерапию анти-PD-1/PD-L1; гиперчувствительность 3 степени наблюдалась у 3,5 % (7/201) пациентов, ранее получавших такую иммунотерапию. Медиана времени до развития гиперчувствительности составила 1,9 недели (диапазон от 0,7 до 203,9): 1,7 недели у пациентов, ранее получавших иммунотерапию анти-PD-1/PD-L1, и 4,4 недели у ранее не получавших. В LIBRETTO-431 (НМРЛ) гиперчувствительность наблюдалась у 1,9 % (3/158) пациентов, в т. ч. 3 степени — у 0,6 % (1/158); при комплексном анализе пациентов с НМРЛ, ранее получавших анти-PD-1/PD-L1 терапию (LIBRETTO-001 и LIBRETTO-431; N = 205), гиперчувствительность возникала у 16,6 %, в том числе ≥ 3 степени — у 5,9 %. В LIBRETTO-531 (МРЩЖ) гиперчувствительность 3 степени наблюдалась у 1 пациента (0,5 %, 1/193).

Геморрагические явления. Сообщалось о случаях развития серьезных геморрагических явлений, в том числе с летальным исходом, у пациентов, получавших селперкатиниб. Прием селперкатиниба следует полностью отменить при развитии угрожающих жизни или рецидивирующих тяжелых геморрагических явлений. Геморрагические явления ≥ 3 степени зарегистрированы у 2,5 % пациентов, в т. ч. в LIBRETTO-001 у 4 (0,5 %) пациентов с летальными исходами (два случая кровоизлияния в головной мозг и по одному случаю кровотечения из трахеостомы и кровохарканья); в LIBRETTO-431 и LIBRETTO-531 геморрагических явлений с летальным исходом не было. Медиана времени до развития составила 34,1 недели (диапазон: от 0,1 до 234,6) в LIBRETTO-001, 16,8 недели (диапазон: от 1,1 до 94,1) в LIBRETTO-431 и 10,7 недели (диапазон: от 1,0 до 124,1) в LIBRETTO-531.

Синдром лизиса опухоли (СЛО). Наблюдались случаи СЛО у пациентов, получавших селперкатиниб. Факторы риска СЛО включают высокую опухолевую нагрузку, хроническую почечную недостаточность в анамнезе, олигурию, обезвоживание, гипотензию и кислую реакцию мочи. Такие пациенты должны находиться под пристальным наблюдением и получать терапию в соответствии с клиническими показаниями, а также следует рассмотреть соответствующую профилактику, включая гидратацию.

Эпифизеолиз головки бедренной кости у пациентов детского возраста. Сообщалось об эпифизеолизе головки бедренной кости у детей (< 18 лет), получавших селперкатиниб; он наблюдался часто (6,4 %; n = 47). Пациентов следует наблюдать на предмет симптомов, указывающих на эпифизеолиз головки бедренной кости, и проводить терапевтическую и хирургическую терапию. В клинических исследованиях участвовали 3 пациента младше 18 лет (15–17 лет) с МРЩЖ с мутацией RET (LIBRETTO-001), 8 пациентов (12–17 лет) с РЩЖ со слиянием RET (LIBRETTO-121) и 1 пациент в возрасте 12 лет с МРЩЖ (LIBRETTO-531). Безопасность селперкатиниба не была определена у детей младше 18 лет. В исследованиях на ювенильных животных наблюдались гипертрофия, гиперплазия и дисплазия хрящей пластинки роста (у ювенильных крыс необратимая, с уменьшением длины бедренной кости и снижением минеральной плотности костной ткани) при уровнях экспозиции, эквивалентных таковым у взрослых пациентов; у ювенильных крыс в возрасте до 21 дня экспозиция, в 0,5–2 раза превышающая экспозицию у взрослых людей, вызывала смертность.

Женщины с детородным потенциалом, контрацепция и фертильность. Женщины с детородным потенциалом должны использовать высокоэффективные средства контрацепции во время лечения селперкатинибом и в течение как минимум одной недели после приема последней дозы препарата. Мужчины, половые партнерши которых обладают детородным потенциалом, должны использовать эффективные средства контрацепции в тот же срок. Согласно доклиническим данным по безопасности, лечение селперкатинибом может нарушать фертильность у мужчин и женщин; до начала лечения мужчины и женщины должны проконсультироваться о сохранении фертильности со специалистами.

Профиль безопасности. Наиболее частыми (≥ 1,0 %) серьезными нежелательными реакциями являются пневмония (5,3 %), геморрагические явления (2,4 %), боль в животе (2,1 %), гипонатриемия (2,0 %), диарея (1,5 %), гиперчувствительность (1,4 %), рвота (1,3 %), повышение концентрации креатинина в крови (1,3 %), лихорадка (1,3 %), инфекции мочевыводящих путей (1,3 %), повышение показателя АЛТ (1,0 %) и повышение показателя АСТ (1,0 %). Случаи полной отмены препарата в связи с нежелательными реакциями зарегистрированы у 8,8 % пациентов; наиболее частыми НЛР, которые приводили к полной отмене препарата (у 3 или более пациентов), были повышение показателя АЛТ (0,7 %), утомляемость (0,5 %), повышение показателя АСТ (0,4 %), повышение концентрации билирубина в крови (0,3 %), пневмония (0,3 %), тромбоцитопения (0,3 %), геморрагические явления (0,3 %) и гиперчувствительность (0,3 %).

Пациенты пожилого возраста. Частота серьезных нежелательных явлений в исследовании LIBRETTO-001 была выше у пациентов в возрасте 65–74 года (58,0 %), 75–84 года (62,5 %) и ≥ 85 лет (100,0 %), чем у пациентов младше 65 лет (46,7 %); в LIBRETTO-431 — 38,1 %, 46,7 % и 50,0 % против 31,3 %; в LIBRETTO-531 — выше у пациентов 75–84 лет (50 %), чем у пациентов младше 65 лет (20,8 %) и 65–74 лет (17,9 %). Частота нежелательных явлений, приводивших к отмене селперкатиниба, в LIBRETTO-001 составила 10,1 %, 19,4 % и 37,5 % у пациентов 65–74 лет, 75–84 лет и ≥ 85 лет против 7,6 % у пациентов младше 65 лет; в LIBRETTO-431 — 14,3 % и 20,0 % у пациентов 65–74 и 75–84 лет против 7,1 % у пациентов младше 65 лет (у пациентов ≥ 85 лет отмен не было); в LIBRETTO-531 — 10 % (75–84 года) и 7,7 % (65–74 года) против 3,5 % у пациентов младше 65 лет. В целом различий в отношении эффективности между пациентами 65 лет и старше и более молодыми пациентами не отмечалось; данные по применению у пациентов в возрасте 75 лет и старше ограничены.

Селперкатиниб может оказывать несущественное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Пациентам должно быть рекомендовано проявлять осторожность при управлении транспортными средствами или работе с механизмами в случае возникновения утомляемости или головокружения в ходе применения селперкатиниба.