Секукинумаб (Secukinumab)

Механизм действия. Секукинумаб представляет собой полностью человеческое антитело (иммуноглобулин G1, IgG1), которое селективно связывается и нейтрализует провоспалительный цитокин — интерлейкин-17A (ИЛ-17A). Секукинумаб оказывает направленное действие на ИЛ-17А и ингибирует его взаимодействие с рецептором ИЛ-17, который экспрессируется разными типами клеток, включая кератиноциты и синовиоциты. В результате этого секукинумаб ингибирует высвобождение провоспалительных цитокинов, хемокинов и медиаторов повреждения тканей, снижает вклад ИЛ-17A в аутоиммунные и воспалительные заболевания. Секукинумаб в клинически значимых концентрациях достигает кожи и снижает концентрацию воспалительных маркеров. Прямым следствием лечения секукинумабом является уменьшение выраженности покраснения, уплотнения и шелушения кожи, что наблюдается в очагах поражения при бляшечном псориазе.

ИЛ-17A является естественным цитокином, который участвует в нормально протекающих реакциях воспаления и иммунного ответа. ИЛ-17A играет ключевую роль в патогенезе бляшечного псориаза, гнойного гидраденита, псориатического артрита и аксиального спондилоартрита (анкилозирующего спондилита и нерентгенологического аксиального спондилоартрита). В крови у пациентов с бляшечным псориазом, псориатическим артритом и аксиальным спондилоартритом, а также в клетках пораженных участков кожи у пациентов с бляшечным псориазом обнаружено увеличение концентрации ИЛ-17А, а также увеличение количества лимфоцитов и клеток врожденного иммунитета, продуцирующих ИЛ-17А. Продукция ИЛ-17А существенно повышена в пораженных участках по сравнению со здоровыми участками кожи у пациентов с бляшечным псориазом. У пациентов с псориатическим артритом в синовиальной жидкости отмечается увеличение количества клеток, продуцирующих ИЛ-17А. ИЛ-17А значительно повышен в очагах поражения при гнойном гидрадените по сравнению с пациентами с псориазом или здоровыми добровольцами. У пациентов с аксиальным спондилоартритом значительное увеличение количества клеток, продуцирующих ИЛ-17А, отмечается в субхондральном костном мозге фасеточных суставов. ИЛ-17A также способствует развитию воспаления тканей, инфильтрации нейтрофилами, деструкции костей и тканей, а также ремоделированию тканей, включая ангиогенез и фиброз. Фармакодинамические эффекты. Концентрация общего ИЛ-17А (свободного и связанного с секукинумабом) в сыворотке крови увеличивается в пределах 2–7 дней вследствие замедления клиренса ИЛ-17А, связанного с секукинумабом, что свидетельствует о селективном связывании секукинумаба со свободным ИЛ-17А. В исследовании у пациентов с бляшечным псориазом после одной-двух недель лечения секукинумабом значительно снижались инфильтрация эпидермиса нейтрофилами и количество различных ассоциированных с ними маркеров. На фоне терапии секукинумабом у пациентов с псориатическим артритом и аксиальным спондилоартритом в течение 1–2 недель отмечалось снижение концентрации С-реактивного белка, являющегося маркером воспаления.

Фармакокинетические параметры секукинумаба у пациентов с псориатическим артритом, аксиальным спондилоартритом (анкилозирующим спондилитом и нерентгенологическим аксиальным спондилоартритом) и бляшечным псориазом одинаковы.

Всасывание. При бляшечном псориазе после однократной дозы 150 мг или 300 мг (две инъекции по 150 мг) подкожно максимальная концентрация секукинумаба в сыворотке крови составляла соответственно 13,7±4,8 мкг/мл или 27,3±9,5 мкг/мл в интервале между 5 и 6 днем после введения. После первоначального еженедельного введения во время первого месяца максимальная концентрация достигалась между 31 и 34 днем. Максимальная концентрация в равновесном состоянии (Cmax,ss) после п/к введения 150 мг или 300 мг составила 27,6 мкг/мл и 55,2 мкг/мл соответственно. Равновесная концентрация достигается после 20 недель при ежемесячном режиме введения. Секукинумаб всасывается со средним показателем абсолютной биодоступности 73 %.

Распределение. Средний объем распределения в терминальной фазе (Vz) после однократного внутривенного введения варьировал между 7,10 и 8,60 л у пациентов с бляшечным псориазом, что позволяет предположить, что секукинумаб ограниченно распределяется на периферии. Концентрация секукинумаба в межклеточной жидкости кожи у пациентов с бляшечным псориазом варьировала от 28 % до 39 % от таковой в сыворотке крови на 1–2 неделе после однократного п/к введения в дозе 300 мг.

Биотрансформация. Секукинумаб является терапевтическим моноклональным антителом класса IgG1; как и эндогенные иммуноглобулины, он, как ожидается, метаболизируется до небольших пептидов и аминокислот путем катаболизма. Метаболизм при участии изоферментов системы цитохрома P450 не имеет значения.

Элиминация. Средний системный клиренс (CL) у пациентов с бляшечным псориазом составил 0,19 л/сутки. Клиренс был дозо- и время-зависимым, как и предполагалось для терапевтического IgG1 моноклонального антитела, взаимодействующего с растворимой цитокиновой мишенью, такой как ИЛ-17А. Средний период полувыведения у пациентов с бляшечным псориазом составлял 27 дней (от 17 до 41 дня). У пациентов с гнойным гидраденитом средний общий клиренс составлял 0,26 л/день, средний период полувыведения — 23 дня. Фармакокинетические параметры были пропорциональны дозе при всех режимах дозирования.

Особые группы. У пациентов старше 65 лет клиренс был сходным с таковым у более молодых пациентов. Данных по фармакокинетике секукинумаба у пациентов с нарушениями функции печени и почек нет. У детей и подростков в возрасте ≥6 и ≤18 лет, получавших препарат в дозе, рассчитанной на основании массы тела, концентрация секукинумаба в сыворотке крови в целом соответствовала аналогичному показателю у взрослых пациентов с псориазом.

• Лечение псориаза среднетяжелой и тяжелой степени у взрослых пациентов, которым показана системная терапия; у детей и подростков в возрасте старше 6 лет, которым показана системная терапия (Раствор для подкожного введения 150 мг/мл)
• Лечение активного псориатического артрита в монотерапии или в комбинации с метотрексатом у взрослых пациентов при недостаточном ответе на предшествующую терапию базисными препаратами (Раствор для подкожного введения 150 мг/мл)
• Лечение активного анкилозирующего спондилита у взрослых пациентов при недостаточном ответе на стандартную терапию (Раствор для подкожного введения 150 мг/мл)
• Лечение активного нерентгенологического аксиального спондилоартрита у взрослых пациентов с объективными признаками воспаления (Раствор для подкожного введения 150 мг/мл)
• Лечение ювенильного идиопатического артрита (активный энтезит-ассоциированный артрит и активный ювенильный псориатический артрит) у детей и подростков в возрасте старше 6 лет (Раствор для подкожного введения 150 мг/мл)
• Лечение гнойного гидраденита (acne inversa) средней и тяжелой степени тяжести у взрослых пациентов (Раствор для подкожного введения 150 мг/мл)

• Гиперчувствительность к секукинумабу.
• Клинически значимые инфекции в стадии обострения, например активный туберкулез.
• Беременность.

• Пациенты с хронической инфекцией или с рецидивирующей инфекцией в анамнезе.
• Пациенты с латентным или активным туберкулёзом в анамнезе.
• Пациенты с положительными серологическими тестами на вирусный гепатит В (риск реактивации).
• Пациенты с воспалительными заболеваниями кишечника (болезнь Крона, язвенный колит) — риск возникновения или обострения.
• Пациенты с гиперчувствительностью к латексу (для предварительно заполненного шприца 75 мг и 150 мг и автоинжектора 150 мг — колпачок содержит производные натурального каучукового латекса).

Женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует использовать надежные методы контрацепции во время лечения препаратом и как минимум в течение 20 недель после прекращения терапии.

Беременность. Нет достаточных данных по применению препарата у беременных женщин. Исследования у животных не показали прямого или косвенного негативного влияния секукинумаба на беременность, эмбриональное/фетальное развитие, роды или постнатальное развитие. Поскольку результаты исследований у животных не всегда позволяют предположить ответ у человека, препарат противопоказан к применению во время беременности.

Лактация. Неизвестно, проникает ли секукинумаб в грудное молоко у человека. Поскольку иммуноглобулины проникают в грудное молоко человека, не рекомендуется применять препарат в период грудного вскармливания.

Данные о влиянии секукинумаба на мужскую и женскую фертильность отсутствуют.

Препарат вводят путем подкожной инъекции. По возможности следует избегать для инъекции пораженных участков кожи при бляшечном псориазе. На усмотрение лечащего врача после соответствующего обучения технике подкожной инъекции пациент или лицо, ухаживающее за ним, могут самостоятельно вводить препарат. Рекомендуемые зоны для инъекций — передняя поверхность бедер, нижняя треть живота (избегая пятисантиметровой области вокруг пупка); при введении ухаживающим лицом — наружная поверхность плеча. Каждый раз меняют места инъекции.

Псориаз среднетяжелой и тяжелой степени (взрослые): рекомендуемая доза составляет 300 мг в виде подкожной инъекции в качестве начальной дозы на 0, 1, 2 и 3 неделе с последующим ежемесячным введением в качестве поддерживающей дозы, начиная с 4 недели. Каждую дозу 300 мг вводят в виде одной п/к инъекции по 300 мг или двух отдельных п/к инъекций по 150 мг. У некоторых пациентов при применении в дозе 300 мг каждые 2 недели возможно достижение дополнительного положительного эффекта.

Псориаз (дети и подростки 6 лет и старше): рекомендуемую дозу рассчитывают исходя из массы тела и вводят на 0, 1, 2 и 3 неделе с последующим ежемесячным введением, начиная с 4 недели: при массе тела < 25 кг — 75 мг; 25 – < 50 кг — 75 мг (с возможностью увеличения до 150 мг); ≥ 50 кг — 150 мг (с возможностью увеличения до 300 мг).

Активный псориатический артрит (взрослые): рекомендуемая доза составляет 150 мг в виде п/к инъекции в качестве начальной дозы на 0, 1, 2 и 3 неделе с последующим ежемесячным введением, начиная с 4 недели. В зависимости от клинического ответа дозу можно увеличить до 300 мг. Для пациентов с неадекватным ответом на терапию ингибиторами ФНОα или с сопутствующим псориазом средней и тяжелой степени рекомендуемая доза составляет 300 мг по той же схеме.

Анкилозирующий спондилит (взрослые): рекомендуемая доза составляет 150 мг в виде п/к инъекции на 0, 1, 2 и 3 неделе с последующим ежемесячным введением, начиная с 4 недели. В зависимости от клинического ответа дозу можно увеличить до 300 мг.

Нерентгенологический аксиальный спондилоартрит (взрослые): рекомендуемая доза составляет 150 мг в виде п/к инъекции на 0, 1, 2 и 3 неделе с последующим ежемесячным введением, начиная с 4 недели.

Ювенильный идиопатический артрит (дети и подростки старше 6 лет): рекомендуемая доза зависит от массы тела и составляет 75 мг для пациентов с массой тела < 50 кг и 150 мг для пациентов с массой тела ≥ 50 кг в виде п/к инъекции на 0, 1, 2 и 3 неделе с последующим ежемесячным введением, начиная с 4 недели.

Гнойный гидраденит (взрослые): рекомендуемая доза составляет 300 мг в виде п/к инъекции на 0, 1, 2 и 3 неделе с последующим ежемесячным введением, начиная с 4 недели. В зависимости от клинического ответа поддерживающая доза может быть увеличена до 300 мг каждые 2 недели.

Особые группы пациентов: для пациентов старше 65 лет коррекция дозы не требуется. Данные по применению у пациентов с нарушением функции почек и печени отсутствуют.

Инфекции и инвазии

Инфекции верхних дыхательных путей — Очень часто

Герпетическая инфекция полости рта — Часто

Кандидозная инфекция полости рта, наружный отит, инфекции нижних дыхательных путей, грибковое поражение кожи стоп — Нечасто

Кандидозная инфекция кожи и слизистых оболочек (включая поражение пищевода) — Частота неизвестна

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Нейтропения — Нечасто

Нарушения со стороны иммунной системы

Анафилактические реакции, ангионевротический отёк — Редко

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Часто

Нарушения со стороны органа зрения

Конъюнктивит — Нечасто

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Ринорея — Часто

Желудочно-кишечные нарушения

Диарея, тошнота — Часто

Воспалительное заболевание кишечника (в том числе болезнь Крона и язвенный колит) — Нечасто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Экзема — Часто

Крапивница, дисгидротическая экзема — Нечасто

Эксфолиативный дерматит, аллергический васкулит — Редко

Гангренозная пиодермия — Частота неизвестна

Общие нарушения и реакции в месте введения

Повышенная утомляемость — Часто

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10000, но <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна — на основании имеющихся данных оценить невозможно.

Симптомы. В клинических исследованиях препарата сообщений о случаях передозировки не зарегистрировано. В клинических исследованиях внутривенное введение в дозе до 30 мг/кг (т.е. приблизительно 2000–3000 мг) не сопровождалось развитием дозолимитирующей токсичности.

Лечение. В случае передозировки рекомендуется наблюдение пациента для выявления признаков и симптомов нежелательных реакций. При необходимости следует незамедлительно провести симптоматическое лечение.

Живые вакцины

Препарат нельзя применять одновременно с живыми вакцинами. На фоне терапии препаратом не следует проводить вакцинацию живыми вакцинами. У пациента, получающего терапию препаратом, следует применять инактивированные или убитые вакцины.

Метотрексат и глюкокортикостероиды

Не выявлено лекарственного взаимодействия секукинумаба с метотрексатом и/или глюкокортикостероидами при их одновременном применении у пациентов с артритами (включая псориатический артрит и аксиальный спондилоартрит).

Субстраты изофермента CYP3A4 (мидазолам)

В клинических исследованиях у взрослых пациентов с псориазом не отмечено лекарственного взаимодействия между секукинумабом и мидазоламом (субстратом изофермента CYP3A4).

Инфекции. Препарат может увеличивать риск развития инфекций. Следует соблюдать осторожность при решении вопроса о применении препарата у пациентов с хронической или рецидивирующей инфекцией в анамнезе. При развитии тяжелой инфекции терапию следует отложить вплоть до разрешения инфекционного процесса.

Туберкулёз. Перед началом лечения пациенту следует пройти диагностику туберкулёза. Препарат не следует применять у пациентов с активной формой туберкулеза. У пациентов с латентной формой туберкулёза следует рассмотреть возможность проведения противотуберкулезной терапии перед началом лечения.

Реактивация гепатита В. Перед началом терапии следует провести диагностику вирусного гепатита В. Препарат не следует применять у пациентов с активным вирусным гепатитом В. В случае реактивации гепатита В терапию следует отменить.

Воспалительные заболевания кишечника. Следует соблюдать осторожность у пациентов с болезнью Крона и язвенным колитом. В случае появления симптомов воспалительного заболевания кишечника впервые или его обострения применение секукинумаба следует прекратить.

Реакции гиперчувствительности. При возникновении анафилактических или других серьезных аллергических реакций применение препарата следует немедленно прекратить и начать соответствующую терапию.

Экзематозные высыпания. В пострегистрационном периоде сообщалось о тяжелых случаях экзематозных высыпаний (дерматиты, дисгидротическая экзема, эритродермия), некоторые потребовали госпитализации; возможно потребуется прекращение лечения.

Вакцинация. На фоне терапии не следует проводить вакцинацию живыми вакцинами. Перед началом терапии у детей следует провести вакцинацию согласно одобренному календарю прививок.

Отсутствуют данные о влиянии препарата на способность управлять транспортными средствами и/или механизмами.