Сатрализумаб (Satralizumab)

Механизм действия. Сатрализумаб представляет собой гуманизированное моноклональное антитело из подкласса иммуноглобулинов G2 (IgG2), которое связывается как с растворимым, так и с мембранным человеческим рецептором интерлейкина-6 (IL-6R) и таким образом предотвращает передачу сигнала по нисходящему пути через эти рецепторы.

IL-6 является многофункциональным цитокином, который продуцируется различными типами клеток и участвует в различных воспалительных процессах, таких как активация B-клеток, дифференцировка B-клеток в плазмобласты и выработка аутоантител, Th17-клеточная активация и дифференцировка, ингибирование регуляторных Т-клеток, изменение проницаемости гематоэнцефалического барьера. Уровни IL-6 повышаются у пациентов с оптиконевромиелитом и заболеваниями спектра оптиконевромиелита в спинномозговой жидкости и сыворотке крови в периоды активности заболевания. Некоторые функции IL-6 вовлечены в патогенез оптиконевромиелита и заболеваний спектра оптиконевромиелита, включая выработку патологических аутоантител к AQP4 (аквапорин-4, белок семейства водных каналов, который главным образом экспрессируется астроцитами в ЦНС).

Фармакодинамические эффекты. В клинических исследованиях у пациентов с оптиконевромиелитом и заболеваниями спектра оптиконевромиелита на фоне терапии сатрализумабом отмечалось снижение показателей C-реактивного белка, фибриногена и комплемента (C3, C4 и CH50), отражающее подавление передачи сигнала IL-6.

Клиническая эффективность. Эффективность и безопасность сатрализумаба оценивали в двух опорных клинических исследованиях фазы III (BN40898 и BN40900) у пациентов с оптиконевромиелитом с антителами к аквапорину-4 (AQP4-IgG) или без них и у пациентов с заболеваниями спектра оптиконевромиелита с AQP4-IgG или без них. Сатрализумаб изучали у взрослых пациентов (в обоих исследованиях) и у подростков от 12 до 18 лет (в исследовании BN40898). Первичным показателем эффективности было время до возникновения первого признанного рецидива, подтверждённого независимым комитетом по оценке клинических конечных точек (CEC). Исследование BN40898 (SAkuraSky) — рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование терапии сатрализумабом в комбинации с базисной иммуносупрессивной терапией (пероральные глюкокортикостероиды, азатиоприн или микофенолата мофетил) у 83 пациентов. Исследование BN40900 (SAkuraStar) — аналогичное исследование монотерапии сатрализумабом у 95 взрослых пациентов. Терапия сатрализумабом привела к статистически значимому снижению риска возникновения признанного рецидива на 62 % (ОР 0,38; 95 % ДИ 0,16–0,88; p = 0,0184) при применении в комбинации с базисной иммуносупрессивной терапией (BN40898) и на 55 % (ОР 0,45; 95 % ДИ 0,23–0,89; p = 0,0184) при применении в виде монотерапии (BN40900) по сравнению с плацебо. При объединении данных двух исследований снижение риска составило 58 % (ОР 0,42; 95 % ДИ 0,25–0,71; p = 0,0008). Наибольший эффект наблюдался в подгруппе пациентов с AQP4-IgG: объединённое снижение риска составило 75 % (ОР 0,25; 95 % ДИ 0,12–0,50). У пациентов без AQP4-IgG статистически значимых различий по сравнению с плацебо не наблюдалось (ОР 0,97; 95 % ДИ 0,41–2,33). Терапия сатрализумабом также привела к снижению среднегодовой частоты признанных рецидивов (на 74 % в BN40898 и на 73 % в BN40900), к снижению риска возникновения тяжёлого рецидива (увеличение по шкале EDSS на 2 пункта) на 84 % и 74 % соответственно и к снижению необходимости в неотложной терапии рецидивов (глюкокортикостероиды, внутривенный иммуноглобулин, аферез) на 51–55 %. В расширенном открытом периоде наблюдения у 57–73 % пациентов рецидивы отсутствовали через 120 недель терапии. Из-за малого размера подгруппы у 7 подростков, включённых в исследование BN40898, количественная оценка отношения рисков для первичной конечной точки не проводилась; профиль фармакокинетики, эффективности и безопасности у подростков соответствовал таковому у взрослых.

Иммуногенность. Антитела к препарату (АтП) наблюдались у 41 % пациентов в комбинации с иммуносупрессивной терапией и у 71 % пациентов при монотерапии. Экспозиция сатрализумаба у пациентов с АтП была ниже, однако значимого влияния на безопасность, эффективность или фармакодинамику, указывающего на таргетное связывание, не отмечено; коррекция дозы или прерывание лечения у пациентов с АтП не требуются.

Всасывание. Фармакокинетика сатрализумаба у пациентов с оптиконевромиелитом и заболеваниями спектра оптиконевромиелита при применении в рекомендованной дозе описана двухкамерной популяционной фармакокинетической моделью с параллельным линейным и мишень-опосредованным (Михаэлис-Ментен) выведением и подкожным всасыванием первого порядка. Константа скорости всасывания составила 0,251 1/сутки (95 % ДИ 0,216–0,285), что соответствует полупериоду всасывания около 3 суток. Биодоступность была высокой — 85,4 % (95 % ДИ 79,5–95,3 %). Равновесное состояние показателей фармакокинетики достигалось после введения нагрузочной дозы в течение 8 недель и составило: минимальная концентрация (Cmin) — 19,7 (12,2) мкг/мл; максимальная концентрация (Cmax) — 31,5 (14,9) мкг/мл; AUC — 737 (386) мкг·мл/сутки. Применение фоновой иммунотерапии не влияло на фармакокинетику препарата.

Распределение. Сатрализумаб подвергается двухфазному распределению. Центральный объём распределения составил 3,46 л (95 % ДИ 3,21–3,97), периферический объём распределения — 2,07 л (95 % ДИ 1,78–2,59), интеркомпартментный клиренс — 0,336 л/сутки (95 % ДИ 0,261–0,443). Параметры клиренса и объёма распределения аллометрически масштабировались в зависимости от массы тела: у пациентов с массой тела 123 кг (97,5 процентиль) клиренс и центральный объём распределения были выше на 71,3 % и 105 % соответственно по сравнению с пациентом массой 60 кг.

Биотрансформация. Биотрансформация сатрализумаба специально не изучалась, поскольку моноклональные антитела выводятся преимущественно посредством катаболизма.

Элиминация. Общий клиренс сатрализумаба зависит от концентрации. Линейный клиренс составляет 0,0601 л/сутки (95 % ДИ 0,0524–0,0695) — приблизительно половина общего клиренса в равновесном состоянии при применении в рекомендованной дозе. Терминальный период полувыведения составляет приблизительно 30 суток (диапазон 22–37 суток) по объединённым данным опорных клинических исследований фазы III.

Особые группы.

• Возраст, пол и раса значимого влияния на фармакокинетику сатрализумаба не оказывают; масса тела оказывает влияние на фармакокинетику, однако коррекция дозы с учётом демографических факторов не рекомендуется.
• Специальных исследований влияния нарушения функции почек или печени на фармакокинетику сатрализумаба не проводилось; у пациентов с нарушением функции почек лёгкой степени тяжести (клиренс креатинина <80 и ≥50 мл/мин), принимавших участие в опорных исследованиях, влияния на фармакокинетику не отмечено, коррекции дозы не требуется.
• У пациентов от 65 до 74 лет, принимавших участие в опорных исследованиях, возраст не оказывал влияния на фармакокинетику.
• У 8 подростков (13–17 лет) популяционные фармакокинетические параметры значимо не отличались от таковых у взрослых; коррекция дозы не требуется.

• Гиперчувствительность к сатрализумабу.

• Язвенное поражение кишечника или дивертикулит в анамнезе (повышенный риск перфорации дивертикула/кишечника, отмечавшийся при применении других ингибиторов рецепторов IL-6).

Беременность. Данные о применении сатрализумаба у беременных женщин отсутствуют. Исследования репродуктивной токсичности на животных не свидетельствуют о наличии репродуктивной токсичности. Применение сатрализумаба беременными женщинами противопоказано.

Лактация. Неизвестно, выводится ли сатрализумаб с грудным молоком у человека или подвергается системной абсорбции после проглатывания с молоком. Поскольку IgG выводятся с грудным молоком у человека и существуют данные о выведении сатрализумаба с грудным молоком у животных, применение сатрализумаба в период грудного вскармливания противопоказано.

Данные клинических исследований по влиянию сатрализумаба на фертильность у человека отсутствуют. Результаты изучения препарата у животных показали отсутствие влияния на фертильность самцов и самок.

Раствор для подкожного введения (взрослые и подростки от 12 до 18 лет). Сатрализумаб можно применять как в виде монотерапии, так и в комбинации с пероральными глюкокортикостероидами, азатиоприном (AZA) или микофенолата мофетилом (ММФ). Замена препарата на другой препарат биологического происхождения должна быть согласована с лечащим врачом.

Нагрузочная доза. 120 мг подкожно каждые 2 недели (введение на неделе 0, 2 и 4) — всего 3 инъекции.

Поддерживающая доза. 120 мг подкожно каждые 4 недели. Препарат предназначен для долгосрочной терапии.

Задержка введения или пропуск дозы. При пропуске дозы по любой причине, кроме повышения активности ферментов печени: в поддерживающем периоде — ввести 120 мг как можно скорее, не дожидаясь следующего планового введения, далее скорректировать график на «каждые 4 недели»; при пропуске 2-й нагрузочной дозы — ввести её как можно скорее, затем 3-ю нагрузочную дозу через 2 недели; при пропуске 3-й нагрузочной дозы — ввести её как можно скорее, затем первую поддерживающую дозу через 4 недели. При задержке от 8 до менее 12 недель после последней дозы — 120 мг на неделе 0 и 2, затем каждые 4 недели. При задержке 12 недель и более — 120 мг на неделе 0, 2 и 4, затем каждые 4 недели.

Коррекция дозы при отклонениях лабораторных показателей функции печени. При повышении активности АЛТ или АСТ >5×ВГН с одновременным повышением уровня билирубина (любым) — лечение прекратить, возобновление не рекомендуется. При повышении активности АЛТ или АСТ >5×ВГН без повышения билирубина — терапию прекратить; лечение можно возобновить (120 мг подкожно каждые 4 недели) после нормализации АЛТ и АСТ, на основании оценки пользы и риска: при задержке возобновления менее 12 недель — возобновить введение 120 мг каждые 4 недели; при 12 неделях и более — возобновить по схеме недели 0, 2, 4, далее каждые 4 недели. При любом последующем повышении активности АЛТ/АСТ и/или билирубина после возобновления — лечение прекратить окончательно.

Коррекция дозы при нейтропении. При числе нейтрофилов <1,0×10⁹/л, подтверждённом повторным тестированием, применение препарата следует прервать до тех пор, пока число нейтрофилов не станет >1,0×10⁹/л.

Особые группы пациентов.

• Пациенты ≥65 лет: коррекции дозы не требуется.
• Пациенты с нарушением функции почек: коррекции дозы не требуется (специально не изучалось).
• Пациенты с нарушением функции печени: безопасность и эффективность не установлены.
• Дети <12 лет: безопасность и эффективность не установлены, данные отсутствуют.

Способ применения. Вводится в виде подкожной инъекции в область живота или бёдер, с чередованием мест инъекций; не вводить в родимые пятна, ткани рубцов, гематомы, участки с уплотнением, повреждением или повышенной чувствительностью кожи. Первое введение — под наблюдением квалифицированного медицинского специалиста; в дальнейшем, по решению лечащего врача, может выполняться пациентом/лицом, осуществляющим уход, при условии владения техникой инъекции. Шприц предназначен для однократного введения; не использовать при наличии посторонних включений, помутнении, изменении окраски раствора либо трещин/повреждений шприца; не встряхивать; не замораживать.

Классификация частот: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100), редко (≥1/10000, но <1/1000), очень редко (<1/10000).

Наиболее частыми нежелательными реакциями были головная боль, артралгия, лейкопения и реакции, связанные с инъекцией. Реакции, связанные с инъекцией, наблюдались как при монотерапии, так и в комбинации с иммуносупрессивной терапией, были преимущественно лёгкой-умеренной степени тяжести, большинство развивались в течение 24 часов после инъекции; ни одна не потребовала прерывания или прекращения лечения. Наиболее частыми системными симптомами были диарея и головная боль; наиболее частыми локальными реакциями — гиперемия, эритема, зуд, сыпь и боль в месте инъекции.

Помимо перечисленных в таблице реакций, возможны также (не могут быть исключены на основании ограниченных клинических данных): перфорация кишечника, оппортунистические инфекции (включая туберкулёз), реактивация гепатита B, повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний, активация системы комплемента, демиелинизирующие заболевания ЦНС и злокачественные новообразования.

В клинических исследованиях снижение числа нейтрофилов наблюдалось у 31,7 % пациентов (у 9,6 % — до уровня <1×10⁹/л), снижение числа тромбоцитов — у 24,0 % пациентов (без связи с кровотечениями, минимальное значение не ниже 75×10⁹/л), повышение активности АЛТ или АСТ — у 27,9 % и 18,3 % пациентов соответственно (в большинстве случаев <3×ВГН, преходящее). Увеличение массы тела ≥15 % от исходного уровня отмечалось у 3,8 % пациентов. Повышение показателя общего холестерина >7,75 ммоль/л отмечалось у 10,6 % пациентов, повышение триглицеридов >3,42 ммоль/л — у 20,2 % пациентов.

Симптомы. Случаев передозировки у пациентов с оптиконевромиелитом и заболеваниями спектра оптиконевромиелита не зарегистрировано. В исследовании фазы I у здоровых добровольцев при однократном подкожном введении в дозе ≤240 мг серьёзных или тяжёлых нежелательных явлений не отмечалось.

Лечение. В случае передозировки следует тщательно наблюдать за пациентом и при необходимости проводить симптоматическую или поддерживающую терапию.

Отдельных исследований лекарственных взаимодействий для сатрализумаба не проводилось.

Иммуносупрессивная терапия (азатиоприн, глюкокортикостероиды, микофенолата мофетил). Популяционный фармакокинетический анализ не выявил какого-либо влияния азатиоприна, глюкокортикостероидов или микофенолата мофетила на клиренс сатрализумаба.

Субстраты цитохрома CYP450 (CYP1A2, CYP3A4, CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9). Возможное влияние блокады сигнального пути IL-6 на экспозицию совместно применяемых препаратов, метаболизирующихся изоферментами цитохрома CYP450, изучали методами физиологически обоснованного фармакокинетического (PBPK) моделирования. Подавление передачи сигнала IL-6 от низких исходных уровней, отмечавшихся в исследованиях фазы III, оказывает лишь небольшое влияние на экспозицию субстратов CYP450 (≤15 % снижение AUC для субстратов CYP1A2, CYP3A4, CYP2D6, CYP2C19). Риск лекарственного взаимодействия расценён как низкий, однако у пациентов, одновременно получающих субстраты CYP450 с узким терапевтическим индексом (например, аторвастатин, блокаторы кальциевых каналов, теофиллин, варфарин, фенитоин, циклоспорин или бензодиазепины — субстраты CYP3A4, CYP1A2 или CYP2C9), следует соблюдать осторожность и проводить наблюдение при начале и окончании терапии, при необходимости корректируя дозу этих препаратов. Учитывая длительный период полувыведения, влияние на активность ферментов CYP450 может сохраняться в течение нескольких недель после прекращения лечения.

Живые и живые ослабленные вакцины. Не следует одновременно применять сатрализумаб с живыми, в том числе ослабленными, вакцинами — клиническая безопасность такого сочетания не установлена. Интервал между введением живых вакцин и началом терапии определяется действующими руководствами по вакцинации при применении иммуномодулирующих/иммуносупрессивных препаратов. Данные о влиянии вакцинации на пациентов, получающих сатрализумаб, отсутствуют; рекомендуется завершить все мероприятия по иммунизации перед началом терапии.

Отслеживаемость. В медицинской документации пациента следует указывать торговое наименование и номер серии применяемого препарата.

Инфекции. Введение сатрализумаба следует отложить у пациентов с активными инфекциями до взятия инфекции под контроль. Пациентам необходимо предоставить карточку-памятку.

Туберкулёз. Туберкулёз развивался у пациентов, получающих терапию другими антагонистами рецептора IL-6. Перед началом терапии всех пациентов следует проверить на факторы риска, связанные с туберкулёзом, и на наличие латентного туберкулёза; при активном или латентном туберкулёзе в анамнезе рассмотреть необходимость антитуберкулёзной терапии до начала лечения (консультация специалиста по инфекционным заболеваниям). Даже при отрицательном исходном тесте пациенты должны наблюдаться на предмет признаков и симптомов туберкулёза в течение всей терапии.

Лабораторные показатели функции печени. На фоне терапии наблюдалось лёгкое или умеренное повышение активности печёночных трансаминаз (в большинстве случаев <5×ВГН, без необходимости приостановки лечения). Следует мониторировать АЛТ и АСТ каждые 4 недели в течение первых трёх месяцев терапии, затем каждые 3 месяца в течение одного года, далее — по клиническим показаниям.

Реактивация гепатита B. При применении иммуносупрессивной терапии наблюдались случаи реактивации гепатита B. Перед началом терапии всем пациентам следует провести скрининг на вирус гепатита B. Пациентов с активным гепатитом B (положительный HBsAg и anti-HBV) не следует лечить сатрализумабом. Пациенты с отрицательным HBsAg и положительными антителами к коровому антигену (HBcAb+) либо с положительным носительством (HBsAg+) должны проконсультироваться с гепатологом перед началом лечения и наблюдаться в соответствии с местными стандартами для предотвращения реактивации.

Число нейтрофилов. На фоне терапии наблюдалось снижение числа нейтрофилов. Следует мониторировать число нейтрофилов через 4–8 недель после начала терапии, далее — по клиническим показаниям.

Злоупотребление препаратом или лекарственная зависимость. Специальные исследования не проводились; доступные данные не свидетельствуют о риске развития лекарственной зависимости.

Злокачественные новообразования. Иммуномодулирующие средства могут повышать риск развития злокачественных новообразований; влияние терапии сатрализумабом на развитие злокачественных новообразований неизвестно.

Активация системы комплемента. Терапия ингибиторами рецепторов IL-6 может приводить к активации системы комплемента. На основании имеющихся клинических данных такого влияния при применении сатрализумаба не наблюдалось, однако в связи с ограниченностью данных риск не может быть точно оценён.

Демиелинизирующие заболевания ЦНС. В ходе терапии ингибиторами рецепторов IL-6 отмечались случаи развития других воспалительных заболеваний ЦНС; следует обращать внимание на симптомы, указывающие на демиелинизирующее заболевание ЦНС.

Перфорация дивертикула/кишечника. В ходе терапии ингибиторами рецепторов IL-6 у пациентов с ревматоидным артритом отмечались случаи перфорации дивертикула и кишечника; повышенный риск не может быть исключён и при лечении сатрализумабом. В случае острой боли в животе пациентов следует незамедлительно обследовать для раннего выявления перфорации органов желудочно-кишечного тракта.

Особые группы пациентов.

• Безопасность и эффективность изучены у пациентов ≤74 лет; у пациентов >74 лет не изучались.
• У пациентов с нарушением функции почек лёгкой степени тяжести фармакокинетика не изменялась; коррекция дозы не ожидается, хотя специальных исследований не проводилось (сатрализумаб выводится преимущественно путём катаболизма, а не почками).
• Безопасность и эффективность у пациентов с нарушением функции печени не изучались.
• У подростков ≥12 лет профиль фармакокинетики, эффективности и безопасности соответствовал таковому у взрослых; у детей <12 лет безопасность и эффективность не изучались.

Исследований влияния сатрализумаба на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводилось. Доступные данные не свидетельствуют о наличии такого влияния.