Сарилумаб (Sarilumab)

Механизм действия. Сарилумаб — человеческое моноклональное антитело (подтип IgG1) к рецептору интерлейкина-6 (ИЛ-6). Сарилумаб специфически связывается как с растворимыми, так и с мембранными рецепторами ИЛ-6 (IL-6Rα), и подавляет ИЛ-6-опосредованную передачу сигнала с вовлечением убиквитарного сигнального белка гликопротеина 130 (gp130) и STAT-3 белков (трансдукторы сигналов и активаторы транскрипции-3). В функциональных исследованиях на человеческих клетках было показано, что сарилумаб способен блокировать сигнальный путь ИЛ-6, измеряемый по степени подавления STAT-3 белков, только в присутствии ИЛ-6. ИЛ-6 — это плейотропный цитокин, который стимулирует различные клеточные ответы, такие как пролиферация, дифференцировка, выживаемость и апоптоз клеток; активирует высвобождение белков острой фазы воспаления в гепатоцитах, включая С-реактивный белок (СРБ) и сывороточный амилоид А. Повышенный уровень ИЛ-6, выявляемый в синовиальной жидкости у пациентов с ревматоидным артритом, играет важную роль как в развитии патологического воспаления, так и в развитии деструкции суставов, которые являются отличительными признаками ревматоидного артрита. ИЛ-6 участвует в различных физиологических процессах, таких как миграция и активация Т- и В-лимфоцитов, моноцитов и остеокластов, приводя к развитию системного воспаления, воспаления синовиальной оболочки суставов и развитию костных эрозий у пациентов с ревматоидным артритом. Действие сарилумаба приводит к уменьшению воспаления и сопровождается изменениями лабораторных показателей, такими как снижение абсолютного числа нейтрофилов (АЧН) и повышение концентрации липидов.

Фармакодинамические эффекты. После подкожного введения сарилумаба в разовых дозах 150 мг и 200 мг у пациентов с ревматоидным артритом наблюдалось быстрое снижение уровня СРБ. Уровень СРБ снижался до нормальных значений уже через 4 дня после начала лечения. У пациентов с ревматоидным артритом после введения разовой дозы сарилумаба АЧН снижалось до минимального значения в течение 3–4 дней, а затем восстанавливалось до исходного уровня. Лечение сарилумабом приводило к снижению уровня фибриногена и сывороточного амилоида А, а также к повышению уровней гемоглобина и альбумина сыворотки крови.

Клиническая эффективность и безопасность. Эффективность и безопасность препарата были оценены в 3 рандомизированных двойных слепых контролируемых многоцентровых исследованиях.

Плацебо-контролируемые исследования. В исследовании MOBILITY принимали участие 1197 пациентов с ревматоидным артритом с недостаточным клиническим ответом на терапию метотрексатом. Пациенты получали препарат в дозах 200 мг, 150 мг или плацебо каждые 2 недели одновременно с метотрексатом. В исследовании TARGET принимали участие 546 пациентов с ревматоидным артритом с недостаточным клиническим ответом на терапию одним или несколькими антагонистами ФНО-α или в случае их непереносимости. Пациенты получали препарат в дозах 200 мг или 150 мг или плацебо в сочетании с традиционными болезнь-модифицирующими антиревматическими препаратами (тБМАРП) каждые 2 недели. Клинический ответ: на 24-й неделе терапии в обоих исследованиях у пациентов, получавших препарат в дозе 200 мг или 150 мг в сочетании с тБМАРП 1 раз каждые 2 недели, частота ответа ACR20, ACR50 и ACR70 была выше, чем у пациентов, получавших плацебо. В открытой продлённой фазе исследования эти результаты сохранялись в течение 3 лет терапии. В исследовании MOBILITY к 52-й неделе большая часть пациентов, получавших препарат в дозе 200 мг или 150 мг 1 раз каждые 2 недели в сочетании с метотрексатом, достигла DAS28-СРБ < 2,6 (Индекс активности болезни по 28 суставам — С-реактивный белок) по сравнению с группой пациентов, получавших плацебо в сочетании с метотрексатом. В исследованиях MOBILITY и TARGET в группе активного лечения более высокая частота ответа по критериям ACR20 по сравнению с группой плацебо наблюдалась уже через 2 недели; результаты сохранялись на протяжении всего исследования. Результаты исследования MOBILITY через 52 недели терапии были сходны с результатами исследования TARGET через 24 недели. Рентгенологический ответ: в исследовании MOBILITY эффективность обеих доз препарата в сочетании с метотрексатом превосходила эффективность комбинации плацебо и метотрексата в отношении структурных повреждений суставов, оцениваемых по изменению модифицированного счёта Шарпа/ван дер Хейде по сравнению с исходным уровнем через 24 и через 52 недели. Через 52 недели терапии препаратом в дозе 200 мг и в дозе 150 мг в сочетании с метотрексатом было отмечено уменьшение прогрессирования структурных повреждений на 91% и 68% соответственно по сравнению с комбинацией плацебо и метотрексата. Изменения функционального статуса: в исследованиях MOBILITY и TARGET к 16-й и 12-й неделе терапии соответственно было продемонстрировано более выраженное улучшение функционального статуса по HAQ-DI в группах препарата по сравнению с плацебо, которое сохранялось до 52 недели в исследовании MOBILITY. Исследование с использованием активного препарата в качестве контроля. Исследование MONARCH — 24-недельное рандомизированное двойное слепое, двойное маскированное исследование, в котором сравнивали монотерапию препаратом в дозе 200 мг с монотерапией адалимумабом в дозе 40 мг. Препарат в дозе 200 мг превосходил адалимумаб в дозе 40 мг в отношении снижения активности заболевания и улучшения функционального статуса.

Фармакокинетика сарилумаба исследовалась у 2186 пациентов с ревматоидным артритом, из которых 751 пациент получал препарат в дозе 150 мг и 891 пациент — в дозе 200 мг подкожно 1 раз каждые 2 недели в течение до 52 недель. Медиана максимальной концентрации достигалась через 2–4 дня после введения препарата.

Всасывание. В равновесном состоянии концентрация сарилумаба в интервалах между введениями, которая измерялась с помощью площади под кривой зависимости концентрации от времени (AUC), увеличивалась в 2 раза при повышении дозы со 150 мг до 200 мг при введении 1 раз каждые 2 недели. Равновесное состояние достигалось через 12–16 недель с 2–3-кратным накоплением по сравнению с концентрацией после введения разовой дозы. При введении дозы 150 мг 1 раз каждые 2 недели расчётные средние значения (± стандартное отклонение) в равновесном состоянии AUC, минимальная концентрация (Cmin) и максимальная концентрация (Cmax) сарилумаба составили 210 ± 115 мг·сут/л, 6,95 ± 7,6 мг/л и 20,4 ± 8,27 мг/л соответственно. При введении дозы 200 мг 1 раз каждые 2 недели расчётные средние значения (± стандартное отклонение) в равновесном состоянии AUC, Cmin и Cmax сарилумаба составили 396 ± 194 мг·сут/л, 16,7 ± 13,5 мг/л и 35,4 ± 13,9 мг/л соответственно.

Распределение. У пациентов с ревматоидным артритом кажущийся объём распределения в равновесном состоянии составил 8,3 л.

Биотрансформация. Метаболизм сарилумаба не изучен. Предполагается, что сарилумаб, как и другие моноклональные антитела, распадается на небольшие пептиды и аминокислоты через катаболизм таким же образом, как и эндогенный иммуноглобулин (IgG).

Элиминация. Выведение сарилумаба происходит одновременно двумя путями: линейным и нелинейным. При высоких концентрациях выведение осуществляется преимущественно посредством линейного ненасыщаемого протеолитического пути, в то время как при более низких концентрациях преобладает нелинейное, насыщаемое, опосредованное мишенями выведение. Эти параллельные пути определяют начальный период полувыведения от 8 до 10 дней и терминальный период полувыведения, зависящий от концентрации, от 2 до 4 дней. После достижения равновесного состояния при введении последней дозы сарилумаба 150 мг и 200 мг медиана времени до неопределяемых концентраций составляет 30 и 49 дней соответственно. Моноклональные антитела не выводятся почками и печенью.

Линейность/нелинейность. У пациентов с ревматоидным артритом наблюдалась более чем дозозависимое увеличение фармакокинетической экспозиции. В равновесном состоянии концентрация в перерывах между введениями препарата измерялась AUC, которая увеличивалась примерно в 2 раза с повышением дозы в 1,33 раза от 150 до 200 мг при введении препарата 1 раз каждые 2 недели.

Особые группы пациентов. Популяционный анализ фармакокинетики у взрослых пациентов с ревматоидным артритом (возраст от 18 до 88 лет; 14% пациентов в возрасте старше 65 лет) показал, что возраст, пол и этническая принадлежность не оказывают значимого влияния на фармакокинетику сарилумаба. У пациентов с массой тела более 100 кг применение сарилумаба в обеих дозах 150 мг и 200 мг продемонстрировало эффективность; однако пациенты с массой тела более 100 кг получили большую терапевтическую пользу при применении дозы 200 мг. Каких-либо официальных исследований влияния почечной недостаточности на фармакокинетику сарилумаба не проводилось. Почечная недостаточность лёгкой и средней степени тяжести не влияет на фармакокинетику сарилумаба; коррекция дозы не требуется. Применение сарилумаба у пациентов с почечной недостаточностью тяжёлой степени не изучалось. Каких-либо официальных исследований влияния печёночной недостаточности на фармакокинетику сарилумаба не проводилось.

• Повышенная чувствительность к сарилумабу.
• Активные серьёзные инфекционные заболевания.
• Детский возраст до 18 лет (в связи с неустановленными эффективностью и безопасностью у детей с ревматоидным артритом).

• Хроническая или рецидивирующая инфекция.
• Серьёзные или оппортунистические инфекции в анамнезе.
• Сопутствующие заболевания, предрасполагающие к развитию инфекций.
• Контакт с больными туберкулёзом в анамнезе.
• Проживание или посещение регионов, эндемичных по туберкулёзу или микозам.
• ВИЧ-инфекция.
• Повышенный риск развития перфорации желудочно-кишечного тракта.
• Пожилой возраст (в связи с более высокой частотой развития инфекций у данной категории пациентов).

Женщины детородного возраста. Женщины детородного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции во время терапии препаратом и в течение 3 месяцев после её окончания.

Беременность. Данные по применению сарилумаба у беременных женщин ограничены или отсутствуют. Известно, что моноклональные антитела проникают через плаценту, при этом большее количество антител проникает через плаценту в III триместре. Исследования на животных не дают прямых или косвенных указаний на негативное влияние сарилумаба с точки зрения репродуктивной токсичности. Препарат не следует применять во время беременности, за исключением тех случаев, когда потенциальная польза применения для матери превышает потенциальный риск для плода.

Период грудного вскармливания. Неизвестно, экскретируется ли сарилумаб в грудное молоко или подвергается ли системной абсорбции у новорождённого после грудного вскармливания. Информация относительно влияния сарилумаба на ребёнка, находящегося на грудном вскармливании, или продукцию грудного молока отсутствует. Поскольку IgG1 в небольших количествах могут экскретироваться в грудное молоко, следует с учётом пользы грудного вскармливания для ребёнка и пользы терапии для женщины принять решение либо о прекращении грудного вскармливания, либо об отмене сарилумаба.

Данные о воздействии сарилумаба на фертильность у людей отсутствуют. Исследования на животных показали отсутствие негативного влияния на фертильность самок и самцов.

Общие положения. Лечение препаратом должно назначаться и проводиться под контролем специалистов, имеющих опыт диагностики и лечения ревматоидного артрита. Рекомендуемая доза препарата составляет 200 мг 1 раз каждые 2 недели. Препарат вводят подкожно. При развитии нейтропении, тромбоцитопении, повышении активности «печёночных» ферментов рекомендуется уменьшить дозу с 200 мг 1 раз каждые 2 недели до 150 мг 1 раз каждые 2 недели.

Коррекция дозы. При развитии серьёзных инфекций следует прекратить лечение препаратом до установления контроля над инфекционным процессом. Не рекомендуется начинать лечение препаратом у пациентов со снижением абсолютного числа нейтрофилов (АЧН) менее чем 2 × 10⁹/л. Не рекомендуется начинать лечение препаратом у пациентов со снижением количества тромбоцитов ниже 150 × 10³/мкл.

Таблица 1. Низкое значение абсолютного числа нейтрофилов.

Таблица 2. Снижение количества тромбоцитов.

Таблица 3. Повышение активности «печёночных» ферментов (по значению активности аланинаминотрансферазы, АЛТ).

*ВГН — верхняя граница нормы.

Пропуск дозы. Если введение препарата пропущено и с момента пропуска введения прошло 3 дня или менее, то следующую дозу необходимо ввести как можно скорее; следующую очередную дозу вводят в обычное запланированное время. Если с момента пропуска введения препарата прошло 4 дня или более, то следующую дозу вводят в следующее обычное запланированное время; дозу нельзя удваивать.

Особые группы пациентов.

• Нарушения функции почек: у пациентов с почечной недостаточностью лёгкой и средней степени тяжести коррекции дозы препарата не требуется; применение у пациентов с почечной недостаточностью тяжёлой степени не изучалось.
• Нарушения функции печени: безопасность и эффективность препарата не изучались у пациентов с нарушениями функции печени, включая пациентов с положительными результатами серологических исследований на вирус гепатита B (HBV) или вирус гепатита C (HCV).
• Пожилые пациенты: у пациентов в возрасте старше 65 лет коррекции дозы не требуется.
• Дети: не следует применять препарат у детей в возрасте до 18 лет (безопасность и эффективность препарата при ревматоидном артрите не установлены).

Способ применения. Препарат вводят подкожно. Всё содержимое (1,14 мл) предварительно заполненного шприца/предварительно заполненной шприц-ручки следует вводить подкожно. Места инъекций (область живота, наружная поверхность бедра, наружная поверхность плеча) следует чередовать при каждой инъекции; не следует вводить препарат в болезненную и повреждённую кожу, а также в места с кровоподтёками и рубцами. Пациент может самостоятельно выполнять подкожную инъекцию препарата, или её может выполнять лицо, осуществляющее уход за пациентом, после соответствующего обучения подготовке и введению препарата.

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1 000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1 000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).

Симптомы. Имеются ограниченные данные по передозировке препарата.

Лечение. Специфического лечения при передозировке препарата не существует. В случае передозировки следует тщательно контролировать состояние пациента, проводить симптоматическую и поддерживающую терапию.

Применение с другими препаратами для лечения ревматоидного артрита. Одновременное применение с метотрексатом не влияло на экспозицию сарилумаба. Не ожидается также влияния сарилумаба на экспозицию метотрексата при их одновременном применении, клинические данные отсутствуют. Одновременное применение препарата с ингибиторами янус-киназы (ингибиторами JAK) или другими биологическими БМАРП, такими как антагонисты ФНО, антагонисты рецептора интерлейкина-1 (ИЛ-1Rα), анти-CD20 моноклональные антитела, селективные ко-стимулирующие модуляторы, не изучалось. Следует избегать одновременного применения препарата с биологическими БМАРП.

Взаимодействие с препаратами, являющимися субстратами цитохрома Р450. Различные исследования in vitro и ограниченное количество исследований in vivo на человеке показали, что цитокины и модуляторы цитокинов могут влиять на экспрессию и активность специфических изоферментов цитохрома Р450 (CYP) (CYP1A2, CYP2C19, CYP3A4) и, таким образом, имеют возможность изменять фармакокинетику одновременно принимаемых препаратов, являющихся субстратами для этих изоферментов. Повышение концентрации ИЛ-6 может снижать активность цитохрома Р450 у пациентов с ревматоидным артритом и, следовательно, повышать у них концентрацию препаратов, являющихся субстратами цитохрома Р450, по сравнению с пациентами без ревматоидного артрита. Блокада сигнального пути ИЛ-6 антагонистами рецепторов ИЛ-6Rα, такими как сарилумаб, может устранить ингибирующее действие ИЛ-6 и восстановить активность цитохрома Р450, приводя к изменению концентрации лекарственных препаратов. Изменение влияния ИЛ-6 на изоферменты цитохрома Р450 под действием сарилумаба может быть клинически значимо для субстратов цитохрома Р450 с узким терапевтическим диапазоном концентраций, для которых доза корректируется индивидуально. После начала применения или отмены препарата пациентам, получающим лечение лекарственными препаратами, являющимися субстратами цитохрома Р450, следует проводить мониторинг терапевтического эффекта (например, для варфарина) или концентрации лекарственного препарата (например, для теофиллина) и корректировать дозу лекарственного препарата по мере необходимости. Следует соблюдать осторожность при начале терапии препаратом у пациентов, принимающих препараты, которые являются субстратами изофермента 3А4 цитохрома Р450 (CYP3A4) (например, оральные контрацептивы или статины), так как сарилумаб может устранить ингибирующий эффект ИЛ-6 и восстанавливать активность изофермента CYP3A4, приводя к снижению экспозиции и активности субстратов CYP3A4. Взаимодействие сарилумаба с субстратами других изоферментов CYP (CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6) не изучалось.

Серьёзные инфекции. В период лечения препаратом следует тщательно контролировать пациентов на предмет развития симптомов и признаков инфекций. Поскольку среди пациентов пожилого возраста частота развития инфекций выше, следует с осторожностью проводить лечение данной категории пациентов. Препарат не следует применять у пациентов с активным течением инфекционного заболевания, включая локализованные инфекции. Необходимо оценить соотношение пользы и риска перед началом применения препарата у пациентов: с хронической или рецидивирующей инфекцией; с серьёзными или оппортунистическими инфекциями в анамнезе; с ВИЧ-инфекцией; с сопутствующими заболеваниями, предрасполагающими к развитию инфекций; после контакта с больными туберкулёзом; проживавших или посещавших регионы, эндемичные по туберкулёзу или микозам. Следует прервать лечение препаратом, если у пациента отмечается развитие серьёзной или оппортунистической инфекции. Пациент, у которого в период лечения препаратом развилась инфекция, должен незамедлительно пройти полное диагностическое обследование, предусмотренное для лиц с ослабленным иммунитетом; затем ему должна быть назначена адекватная антибактериальная терапия с последующим тщательным наблюдением. У пациентов, получавших иммунодепрессивные препараты для лечения ревматоидного артрита, включая препарат, были зарегистрированы серьёзные инфекции, иногда с летальным исходом, вызванные бактериальными, микобактериальными, инвазивными грибковыми, вирусными и другими оппортунистическими патогенами. Наиболее часто наблюдавшимися серьёзными инфекциями при применении препарата были пневмония и целлюлит (воспаление подкожной жировой клетчатки). Из оппортунистических инфекций при применении препарата были зарегистрированы туберкулёз, кандидоз и пневмоцистоз. В единичных случаях наблюдались диссеминированные, а не локализованные инфекции у пациентов, часто получающих сопутствующую терапию иммунодепрессивными препаратами, такими как метотрексат или глюкокортикостероиды, что в сочетании с ревматоидным артритом может предрасполагать к развитию инфекции.

Туберкулёз. До начала лечения препаратом у пациентов необходимо оценить наличие факторов риска туберкулёза и провести обследование на латентную инфекцию. Пациентам с латентным или активным туберкулёзом следует до начала лечения препаратом провести стандартную противотуберкулёзную терапию. У пациентов с латентным или активным туберкулёзом в анамнезе, у которых невозможно подтвердить, проводился ли необходимый курс терапии, и у пациентов с отрицательным результатом анализа на латентный туберкулёз, но имеющих факторы риска развития туберкулёзной инфекции, следует рассмотреть возможность проведения противотуберкулёзной терапии до начала лечения препаратом. При решении вопроса о проведении противотуберкулёзной терапии целесообразно проконсультироваться с фтизиатром. Следует тщательно контролировать пациентов на предмет развития признаков и симптомов туберкулёза, включая пациентов, чей результат обследования на латентный туберкулёз до начала терапии был отрицательным.

Реактивация вирусной инфекции. При применении иммунодепрессивных биологических препаратов сообщалось о реактивации вирусных инфекций. В клинических исследованиях препарата отмечались случаи опоясывающего герпеса. В клинических исследованиях случаи реактивации вируса гепатита В зарегистрированы не были, однако из исследований были исключены пациенты, имеющие риск реактивации инфекции.

Лабораторные показатели.

• Количество нейтрофилов: при лечении препаратом отмечалась более высокая частота снижения АЧН. Снижение АЧН не сопровождалось более высокой частотой развития инфекций, включая серьёзные инфекции. Не рекомендуется начинать лечение препаратом у пациентов с АЧН < 2 × 10⁹/л. У пациентов со снижением АЧН < 0,5 × 10⁹/л лечение препаратом следует отменить. Следует контролировать число нейтрофилов через 4–8 недель после начала терапии препаратом и далее — в зависимости от клинических показаний. При изменении дозы препарата следует ориентироваться на показатели, полученные в конце интервала между введениями препарата.
• Количество тромбоцитов: в клинических исследованиях при лечении препаратом отмечалось снижение количества тромбоцитов, которое не сопровождалось развитием кровотечения. Не рекомендуется начинать лечение препаратом у пациентов с количеством тромбоцитов < 150 × 10³/мкл. При снижении количества тромбоцитов < 50 × 10³/мкл терапию препаратом следует отменить. Следует контролировать количество тромбоцитов через 4–8 недель после начала терапии и далее — в зависимости от клинических показаний.
• Ферменты печени: при лечении препаратом отмечалась более высокая частота повышения активности «печёночных» ферментов, что в клинических исследованиях носило транзиторный характер и не приводило к появлению каких-либо клинически выраженных симптомов повреждения печени. Увеличение частоты и выраженности повышения активности «печёночных» ферментов наблюдалось при применении препарата в комбинации с потенциально гепатотоксичными препаратами (например, метотрексатом). Не рекомендуется начинать лечение препаратом у пациентов с повышением активности «печёночных» трансаминаз АЛТ или АСТ > 1,5 × ВГН. При повышении активности АЛТ > 5 × ВГН терапию препаратом следует отменить. Следует контролировать активность АЛТ и АСТ через 4–8 недель после начала терапии и далее — каждые 3 месяца. В случае клинической необходимости следует рассмотреть возможность исследования других показателей функции печени, таких как билирубин.

Изменение показателей липидного обмена. У пациентов с хроническими воспалительными заболеваниями концентрации липидов в крови могут быть снижены. Лечение препаратом сопровождалось повышением концентраций липидов, таких как холестерин ЛПНП, холестерин ЛПВП и/или триглицериды. Необходимо контролировать показатели липидного обмена приблизительно через 4–8 недель после начала терапии препаратом, затем — примерно через каждые 6 месяцев. Лечение пациентов осуществляется согласно клиническим руководствам по ведению пациентов с гиперлипидемией.

Перфорация желудочно-кишечного тракта и дивертикулит. Сообщалось о случаях перфорации желудочно-кишечного тракта и дивертикулита, связанных с применением сарилумаба. Также сообщалось о перфорации желудочно-кишечного тракта у пациентов с дивертикулитом и без него, включая сообщения об абсцессе. Следует с осторожностью применять препарат пациентам с повышенным риском перфорации желудочно-кишечного тракта. Большинство пациентов с развившейся перфорацией ЖКТ получали сопутствующую терапию нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), глюкокортикостероидами или метотрексатом; неизвестно, как дополнительно влияют эти препараты на развитие перфорации ЖКТ при одновременном применении с препаратом. Необходимо незамедлительно обращать внимание на появление у пациентов новых абдоминальных симптомов, таких как стойкая боль и повышение температуры.

Злокачественные новообразования. Лечение иммунодепрессивными препаратами может приводить к увеличению риска развития злокачественных новообразований. Влияние терапии препаратом на развитие злокачественных новообразований неизвестно, но в клинических исследованиях были зарегистрированы случаи злокачественных новообразований.

Реакции гиперчувствительности. Сообщалось о развитии реакций гиперчувствительности, связанных с приёмом препарата. Наиболее частыми реакциями гиперчувствительности были сыпь в месте введения препарата, кожная сыпь и крапивница. Пациента следует информировать о незамедлительном обращении к врачу в случае появления любых реакций гиперчувствительности. При развитии анафилактических реакций или реакций гиперчувствительности введение препарата следует прекратить немедленно. Препарат не назначают пациентам с известной гиперчувствительностью к сарилумабу.

Нарушение функции печени. Пациентам с активными заболеваниями печени или нарушениями функции печени лечение препаратом не рекомендуется.

Вакцинация. Следует избегать одновременного применения живых, а также живых аттенуированных вакцин во время лечения препаратом, поскольку клиническая безопасность данного взаимодействия не установлена. Отсутствуют данные о вторичной передаче возбудителей заболеваний от лиц, вакцинированных живыми вакцинами, пациентам, получающим препарат. Перед началом лечения препаратом рекомендуется, чтобы все пациенты были вакцинированы в соответствии с действующими рекомендациями по вакцинации. Интервал между вакцинацией живыми вакцинами и началом лечения препаратом должен соответствовать действующим рекомендациям по вакцинации в отношении одновременного применения иммунодепрессивных препаратов.

Кардиоваскулярный риск. Пациенты с ревматоидным артритом имеют повышенный риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. Факторы риска (например, артериальная гипертензия, гиперлипидемия) необходимо учитывать в рамках проведения стандартной терапии.

Применение у детей. Не следует применять препарат у детей в возрасте до 18 лет (в настоящий момент безопасность и эффективность препарата не установлены).

Несовместимость. Ввиду отсутствия исследований на совместимость препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами.

Пострегистрационные данные. При применении препарата в пострегистрационный период были выявлены дополнительные нежелательные реакции (дивертикулит; частота неизвестна). Поскольку сообщения о данных реакциях поступают на добровольной основе, не всегда возможно достоверно оценить частоту их развития или установить причинно-следственную связь с воздействием сарилумаба.

Препарат не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами.