Рупатадин (Rupatadine)

Механизм действия и фармакодинамические эффекты Рупатадин относится ко второму поколению антигистаминных препаратов и представляет собой длительно и избирательно действующий блокатор периферических Н₁-гистаминовых рецепторов. Некоторые из его метаболитов (дезлоратадин и его гидроксилированные производные) сохраняют антигистаминную активность и могут вносить свой вклад в общую эффективность препарата. Рупатадин демонстрирует высокое сродство к Н₁-гистаминовым рецепторам. Исследования рупатадина in vitro в высокой концентрации показали подавление дегрануляции тучных клеток, вызванной иммунологическими и неиммунологическими раздражителями, подавление хемотаксиса эозинофилов и нейтрофилов, а также высвобождения цитокинов (интерлейкина-5, интерлейкина-6, интерлейкина-8, гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора), в частности, фактора некроза опухоли альфа, из тучных клеток и моноцитов человека. Кроме того, рупатадин вызывал дозозависимое подавление экспрессии молекул адгезии нейтрофилов. В клинических исследованиях на здоровых добровольцах (n=375) и у пациентов с аллергическим ринитом и хронической идиопатической крапивницей (n=2650) не выявлено значимого влияния рупатадина на результаты электрокардиограммы в диапазоне доз от 2 до 100 мг. Поскольку выброс гистамина является ключевым звеном патогенеза всех видов крапивницы, ожидается, что при назначении рупатадина в соответствии с клиническими рекомендациями он сможет эффективно уменьшать выраженность симптомов не только хронической идиопатической, но и других видов крапивницы.

Всасывание. В подгруппе детей 2–5 и 6–11 лет рупатадин быстро всасывался, а средняя максимальная концентрация (Cmax) составила 1,9 и 2,5 нг/мл после повторного приема внутрь соответственно. С точки зрения экспозиции среднее значение общей площади под кривой «концентрация-время» (AUC) составило 10,4 нг·ч/мл у детей 2–5 лет и 10,7 нг·ч/мл у детей 6–11 лет. Все эти значения аналогичны значениям, полученным у взрослых и подростков.

Влияние приема пищи не изучалось для перорального раствора рупатадина. У взрослых и подростков при приеме рупатадина в таблетках по 10 мг прием пищи усиливал системное действие (AUC) рупатадина примерно на 23 %, воздействие на активный и основной неактивный метаболиты снижалось примерно на 5 % и 3 % соответственно, Tmax удлинялся на 1 час, Cmax в плазме не изменялась; эти различия не имели клинического значения.

Биотрансформация. Рупатадин подвергается значительному пресистемному метаболизму при приеме внутрь и почти полностью метаболизируется; количество неизмененного действующего вещества, обнаруженное в моче и кале, было незначительным. Исследования метаболизма in vitro в микросомах печени человека указывают на то, что рупатадин метаболизируется преимущественно цитохромом Р450 (изофермент CYP3A4). На активные метаболиты, такие как дезлоратадин и другие гидроксилированные производные, приходилось 27 % и 48 % от общего системного воздействия активных веществ.

Элиминация. При исследовании экскреции у взрослых (меченный ¹⁴С-рупатадин, 40 мг) установлено, что 34,6 % препарата выводится почками, а 60,9 % — через кишечник в течение 7 дней.

Особые группы. Средний период полувыведения рупатадина у детей в возрасте 2–5 лет составил 15,9 ч, а у детей в возрасте 6–11 лет — 12,3 ч, что дольше, чем сообщалось о таблетках у взрослых и подростков.

• Симптоматическое лечение аллергического ринита (включая персистирующий аллергический ринит) у взрослых и детей старше 2 лет (Раствор для приема внутрь)
• Симптоматическое лечение крапивницы у взрослых и детей старше 2 лет (Раствор для приема внутрь)

• Гиперчувствительность к рупатадину

• Известный удлиненный интервал QT, нескорректированная гипокалиемия, стойкие предрасполагающие к аритмии состояния (клинически значимая брадикардия, острая ишемия миокарда)
• Нарушение функции почек и/или печени (клинический опыт применения рупатадина у данной категории пациентов отсутствует, применение в настоящее время не рекомендуется)
• Дети в возрасте до 2 лет (безопасность и эффективность в этой группе не установлены)

Беременность. Применение препарата при беременности противопоказано в связи с отсутствием достаточного опыта применения у данной категории пациентов. Данные об ограниченном количестве беременных, подвергшихся воздействию, указывают на отсутствие неблагоприятного воздействия рупатадина на течение беременности или на здоровье плода/новорожденного ребенка. На сегодняшний день другие соответствующие эпидемиологические данные отсутствуют. Исследования на животных не выявили прямого или косвенного вредного воздействия на беременность, развитие эмбриона/плода, роды или постнатальное развитие.

Грудное вскармливание. Применение препарата в период грудного вскармливания противопоказано в связи с отсутствием опыта применения у данной категории пациентов. При необходимости применения препарата в период грудного вскармливания необходимо прекратить грудное вскармливание.

Данные о влиянии рупатадина на фертильность в доступных источниках не приведены.

Раствор для приема внутрь 1 мг/мл:

Только для перорального применения, независимо от приема пищи. Для измерения доз использовать мерную ложку, вложенную в упаковку.

Взрослые и дети старше 12 лет: по 10 мл (10 мг рупатадина) 1 раз в сутки. Взрослым и детям старше 12 лет целесообразно назначение препарата в таблетированной лекарственной форме.

Дети от 2 до 11 лет с массой тела более 25 кг: 5 мл (5 мг рупатадина) 1 раз в сутки.

Дети от 2 до 11 лет с массой тела от 10 кг до 25 кг: 2,5 мл (2,5 мг рупатадина) 1 раз в сутки.

Детям до 2 лет препарат не рекомендуется, так как безопасность и эффективность в этой группе не установлены.

Пациентам с нарушением функции почек и/или печени применение в настоящее время не рекомендуется в связи с отсутствием клинического опыта.

Нарушения со стороны нервной системы

Сонливость, головная боль, головокружение, усталость, астения — часто

Снижение концентрации внимания, раздражительность — нечасто

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Носовое кровотечение, сухость слизистой оболочки носа, фарингит, кашель, сухость в горле, боли в глотке и в гортани, ринит — нечасто

Желудочно-кишечные нарушения

Сухость во рту — часто

Тошнота, диарея, диспепсия, рвота, боли в животе, запор — нечасто

Нарушения метаболизма и питания

Повышение аппетита — нечасто

Нарушения со стороны иммунной системы*

Реакции гиперчувствительности (включая анафилактоидные реакции, ангионевротический отек и крапивницу) — редко

Нарушения со стороны сердца*

Тахикардия, ощущение сердцебиения — нечасто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Сыпь — нечасто

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Боль в спине, артралгия, миалгия — нечасто

Общие нарушения и реакции в месте введения

Жажда, недомогание, лихорадка, увеличение массы тела — нечасто

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение аланинаминотрансферазы, повышение аспартатаминотрансферазы; изменение показателей функциональных печеночных проб — нечасто

Лабораторные и инструментальные данные

Повышение креатинфосфокиназы — нечасто

Классификация частот: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100), редко (≥1/10000, но <1/1000), очень редко (<1/10000) и частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

В литературе не описаны случаи передозировки препаратом. В исследовании по изучению клинической безопасности рупатадин хорошо переносился в суточной дозе 100 мг в течение 6 суток.

Симптомы. Самой распространенной нежелательной реакцией является сонливость.

Лечение. Вызвать рвоту у пациента с последующим приемом активированного угля. Если данная манипуляция оказывается невозможной или неэффективной, необходимо промыть желудок изотоническим раствором натрия хлорида.

Ингибиторы CYP3A4

Совместного приема рупатадина с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 цитохрома P450 (например, итраконазолом, кетоконазолом, вориконазолом, позаконазолом, ингибиторами протеазы ВИЧ, кларитромицином, нефазодоном) следует избегать, а назначать препарат одновременно с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (эритромицином, флуконазолом, дилтиаземом) следует с осторожностью. Совместное применение рупатадина в дозе 20 мг и кетоконазола или эритромицина усиливает системное воздействие рупатадина в 10 раз и последних — в 2–3 раза. Эти комбинации не сопровождаются изменениями QT интервала или увеличением частоты нежелательных реакций по сравнению с раздельным применением указанных препаратов. Однако рупатадин необходимо применять с осторожностью совместно с этими лекарственными препаратами и с другими ингибиторами изофермента CYP3A4.

Мидазолам

После приема 10 мг рупатадина в сочетании с мидазоламом в дозе 7,5 мг нарастание экспозиции (Cmax и AUC) мидазолама было немного выше обычного. В связи с этим рупатадин можно отнести к умеренным ингибиторам CYP3A4.

Статины

В связи с тем, что некоторые из статинов, так же как и рупатадин, метаболизируются изоферментом CYP3A4 цитохрома Р450, нельзя исключить возможность повышения уровня креатининфосфокиназы при их совместном применении. По указанным причинам рупатадин следует с осторожностью применять одновременно со статинами.

Средства, угнетающие центральную нервную систему (ЦНС)

Нельзя исключить возможность взаимодействия рупатадина с другими антигистаминными препаратами и средствами, угнетающими ЦНС.

Безопасность и эффективность перорального раствора рупатадина у детей в возрасте до 2 лет не установлены.

Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с известным удлиненным интервалом QT, нескорректированной гипокалиемией, стойкими предрасполагающими к аритмии состояниями, такими как клинически значимая брадикардия, острая ишемия миокарда.

При применении препарата в дозе 10 мг не было отмечено влияния на способность к управлению автомобилем и другими механизмами. В то же время имеются сообщения о сонливости, отмечавшейся во время лечения рупатадином. В связи с этим рекомендуется проявлять осторожность при вождении автомобиля или занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, пока не будет установлена индивидуальная реакция пациента на рупатадин.