Руфинамид (Rufinamid)

Механизм действия. Руфинамид модулирует активность натриевых каналов, пролонгируя их неактивное состояние. Руфинамид активен в различных животных моделях эпилепсии.

Клиническая эффективность и безопасность. Препарат Иновелон (руфинамид в форме таблеток) применялся в ходе двойного-слепого, плацебо-контролируемого клинического исследования в дозах до 45 мг/кг/день в течение 84 дней у 139 пациентов с адекватно неконтролируемыми эпилептическими приступами, ассоциированными с синдромом Леннокса-Гасто (включая атипичные абсансы и дроп-атаки). Пациенты мужского и женского пола (в возрасте от 4 до 30 лет) включались в исследование, если в анамнезе у них были множественные типы приступов, включая атипичные абсансы и дроп-атаки (например, тонико-атонические или астатические приступы); получали от 1 до 3-х сопутствующих ПЭП в фиксированных дозах; имели не менее 90 приступов в месяц за предшествующий 28-дневный исходный период; при наличии паттерна комплекса «острая-медленная волна» (2,5 Гц) на ЭЭГ в течение 6 месяцев после включения в исследование; при массе тела не менее 18 кг; а также при отсутствии прогрессирующего очага поражения, подтверждённого с помощью компьютерной томографии или МРТ. Все приступы были классифицированы в соответствии с пересмотренной классификацией приступов Международной лиги борьбы с эпилепсией. Поскольку опекунам трудно точно разделить тонические и атонические приступы, международная экспертная группа детских неврологов согласилась объединить эти типы приступов и назвать их тонико-атоническими приступами или «дроп-атаками». Поэтому в качестве одной из первичных конечных точек использовались дроп-атаки. Клинически значимое улучшение наблюдалось по всем трём первичным конечным точкам: снижение общей частоты приступов в % за 28 дней в течение периода поддерживающей терапии в сравнении с исходным уровнем (-35,8 % в группе руфинамида против –1,6 % в группе плацебо, p=0,0006), частота тонико-атонических приступов (-42,9 % в группе руфинамида против 2,2 % в группе плацебо, p=0,0002) и степень тяжести приступов по Глобальной оценке, проведённой родителем/опекуном в конце двойной слепой фазы исследования (значительное или весьма значительное улучшение у 32,2 % пациентов в группе руфинамида против 14,5 % в группе плацебо, p=0,0041). Кроме того, Иновелон (руфинамид в форме суспензии для приёма внутрь) применялся в многоцентровом открытом исследовании дополнительной терапии руфинамидом в сравнении с дополнительной терапией любым другим ПЭП по выбору исследователя при добавлении к существующему режиму от 1 до 3 ПЭП у детей (в возрасте от 1 до 4 лет) с адекватно неконтролируемым синдромом Леннокса-Гасто. В этом исследовании 25 пациентов подвергались воздействию руфинамида в качестве дополнительной терапии в течение 24 недель в дозе до 45 мг/кг/день, разделённой на 2 равные дозы. В общей сложности 12 пациентов получали любые другие ПЭП по усмотрению исследователя в контрольной группе. Это исследование было в основном разработано для исследования безопасности и оказалось недостаточно мощным, чтобы показать разницу в отношении переменных эффективности в отношении эпилептических приступов. Профиль безопасности препарата был аналогичен профилю безопасности у пациентов в возрасте старше 4 лет, подростков и взрослых. Кроме того, в исследовании изучалось когнитивное развитие, поведение и языковое развитие испытуемых, получавших руфинамид, по сравнению с испытуемыми, получавшими любой другой ПЭП; клинически значимых различий по этим показателям не установлено. Популяционное фармакокинетическое/фармакодинамическое моделирование продемонстрировало, что уменьшение общей частоты приступов, а также частоты тонико-атонических приступов, улучшение глобальной оценки тяжести приступов и повышение вероятности снижения частоты приступов зависело от концентрации руфинамида в плазме крови.

Всасывание. Максимальные концентрации руфинамида в плазме крови достигались примерно через 6 часов после его приёма. У здоровых добровольцев и пациентов с эпилепсией как натощак, так и после приёма пищи, максимальная концентрация руфинамида в плазме крови (Cmax) и площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) повышались непропорционально увеличению дозы, вероятно, вследствие дозолимитирующей абсорбции. После однократного приёма препарата пища повышает биодоступность (AUC) руфинамида примерно на 34 %, а Cmax — на 56 %.

Распределение. Связывание руфинамида с белками сыворотки крови in vitro составляло 34 %. При этом примерно 80 % руфинамида связывалось альбумином. Это указывает на минимальный риск лекарственных взаимодействий путём вытеснения из связи с белками при применении с другими препаратами. Руфинамид в равной степени распределялся в плазме крови и эритроцитах.

Биотрансформация. Руфинамид практически полностью метаболизируется в организме. Основным путём метаболизма является гидролиз карбоксиламидной группы до фармакологически неактивного кислотного производного CGP 47292. Изоферменты цитохрома Р450 вовлечены в метаболизм руфинамида в незначительной степени. Нельзя полностью исключить формирование небольших количеств конъюгатов с глутатионом. Способность действовать in vitro как конкурентный или основанный на механизме действия ингибитор изоферментов цитохрома Р450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 или CYP4A9/11-2 была выражена у руфинамида незначительно или отсутствовала вовсе.

Элиминация. Период полувыведения из плазмы крови составляет примерно 6–10 часов у здоровых добровольцев и пациентов с эпилепсией. При приёме 2 раза в сутки с 12-часовым интервалом руфинамид кумулируется до концентрации, которая прогнозируется его периодом полувыведения, демонстрируя независимость фармакокинетики от времени (то есть аутоиндукция метаболизма отсутствует). Радиоизотопные исследования на трёх здоровых добровольцах показали, что руфинамид был основным радиоактивным компонентом в плазме крови (80 %), а содержание метаболита CGP 47292 составило 15 %. Почечная экскреция была основным путём выведения активного вещества (примерно 84,7 % от принятой дозы препарата).

Линейность. Биодоступность руфинамида зависит от дозы. По мере увеличения дозы препарата его биодоступность снижается.

Особые группы. Пол не оказывает клинически значимого влияния на параметры фармакокинетики руфинамида (по результатам популяционного фармакокинетического моделирования). Параметры фармакокинетики руфинамида в однократной дозе 400 мг не менялись у пациентов с хронической и тяжёлой почечной недостаточностью по сравнению с параметрами у здоровых добровольцев; концентрации руфинамида в плазме крови снижались примерно на 30 % при проведении сеанса гемодиализа после приёма руфинамида — гемодиализ можно использовать при передозировке препарата. Исследования руфинамида у пациентов с печёночной недостаточностью не проводились, поэтому пациентам с тяжёлой печёночной недостаточностью назначение препарата не рекомендуется. При сравнении параметров фармакокинетики руфинамида у пожилых и молодых здоровых добровольцев существенных различий не выявлено. Клиренс руфинамида у детей ниже, чем у взрослых; это различие связано с массой тела, причём клиренс руфинамида линейно увеличивается с ростом массы тела. Популяционный анализ фармакокинетики на 139 пациентах (включая 83 ребёнка с синдромом Леннокса-Гасто) показал, что при расчёте дозы в мг/кг/сутки у пациентов в возрасте от 1 до 4 лет экспозиция сопоставима с таковой у пациентов старше 4 лет. Исследования руфинамида у новорождённых, младенцев и детей в возрасте до 1 года не проводились.

• В составе дополнительной терапии эпилептических приступов, ассоциированных с синдромом Леннокса-Гасто, у пациентов в возрасте 1 года и старше (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100 мг; 200 мг; 400 мг)

• Гиперчувствительность к руфинамиду или производным триазола.
• Тяжёлая печёночная недостаточность (исследования руфинамида у пациентов с печёночной недостаточностью не проводились).

• Печёночная недостаточность лёгкой и умеренной степени тяжести (препарат титруют и применяют с осторожностью).
• Пациенты с риском дополнительного укорочения интервала QTc (например, с врождённым синдромом короткого интервала QT или с таким синдромом в семейном анамнезе).
• Пациенты пожилого возраста (информация о применении ограничена).

Беременность. Частота возникновения пороков развития у детей, рождённых женщинами с эпилепсией, в 2–3 раза выше, чем в общей популяции (частота пороков ~ 3 %). Частота пороков развития у детей увеличивалась у пациенток, получавших политерапию; однако не установлена степень взаимосвязи терапии и/или заболевания с возникновением таких пороков. Эффективную противоэпилептическую терапию не следует прерывать, так как обострение заболевания губительно как для матери, так и для плода; противоэпилептическую терапию при беременности следует подробно обсудить с лечащим врачом.

Исследования, проведённые на животных, не выявили тератогенного воздействия, но обнаружили фетотоксичность, вызванную токсическим влиянием препарата на организм беременной самки. Потенциальный риск для человека неизвестен. Клинические данные о применении руфинамида во время беременности отсутствуют. Учитывая эти данные, руфинамид не следует применять во время беременности, а также у женщин детородного возраста, не использующих методы контрацепции, за исключением случаев крайней необходимости. Женщины с сохранённым детородным потенциалом должны применять надёжные методы контрацепции во время лечения руфинамидом; при применении пероральных контрацептивов врачу следует удостовериться в адекватности доз их компонентов для конкретной клинической ситуации. Если женщина, получающая терапию руфинамидом, планирует беременность, следует тщательно взвесить необходимость продолжения терапии, поскольку прерывание эффективной противоэпилептической терапии может быть губительно как для матери, так и для плода при обострении заболевания.

Лактация. Неизвестно, выделяется ли руфинамид в грудное молоко человека. Из-за потенциальных неблагоприятных эффектов для младенца грудное вскармливание следует прекратить во время приёма матерью руфинамида.

Данные о влиянии руфинамида на фертильность отсутствуют.

Терапию руфинамидом должен назначать педиатр или невролог с опытом лечения эпилепсии. Препарат предназначен для приёма внутрь, принимается 2 раза в день (утром и вечером) в равных дозах, запивая водой, во время еды. Если пациенту трудно глотать, таблетки можно измельчить и принять, добавив измельчённую таблетку в половину стакана воды; также таблетку можно разделить на две равные половины по линии риски.

Дети в возрасте от 1 до 4 лет, не принимающие вальпроевую кислоту: лечение начинают с суточной дозы 10 мг/кг, разделённой на 2 равных приёма примерно через каждые 12 часов; в соответствии с клиническим ответом и переносимостью дозу можно повышать каждый третий день на 10 мг/кг/сутки до целевой дозы 45 мг/кг/сутки (максимальная рекомендованная доза для данной группы).

Дети в возрасте от 1 до 4 лет, принимающие вальпроевую кислоту: так как вальпроевая кислота значительно снижает клиренс руфинамида, рекомендуется меньшая максимальная доза. Лечение начинают с суточной дозы 10 мг/кг, разделённой на 2 равных приёма; дозу можно повышать каждый третий день на 10 мг/кг/сутки до целевой дозы 30 мг/кг/сутки (максимальная рекомендованная доза для данной группы). Если рассчитанная доза недостижима, её округляют до кратной 100 мг.

Дети в возрасте 4 лет и старше с массой тела менее 30 кг, не принимающие вальпроевую кислоту: лечение начинают с суточной дозы 200 мг; дозу можно повышать каждый третий день на 200 мг/сутки до максимальной рекомендованной дозы 1000 мг/сутки (дозы до 3600 мг/сутки исследовались у ограниченного числа пациентов).

Дети в возрасте 4 лет и старше с массой тела менее 30 кг, принимающие вальпроевую кислоту: лечение начинают с суточной дозы 200 мг; дозу можно повышать не ранее чем через 2 дня на 200 мг/сутки до максимальной рекомендованной дозы 600 мг/сутки.

Взрослые, подростки и дети в возрасте 4 лет и старше с массой тела 30 кг и более, не принимающие вальпроевую кислоту: лечение начинают с суточной дозы 400 мг; дозу можно повышать через день на 400 мг/сутки до максимальной рекомендованной дозы: 1800 мг/сутки при массе тела 30,0–50,0 кг; 2400 мг/сутки при массе тела 50,1–70,0 кг; 3200 мг/сутки при массе тела ≥ 70,1 кг (дозы до 4000 мг/сутки при массе тела 30–50 кг или 4800 мг/сутки при массе тела более 50 кг исследовались у ограниченного числа пациентов).

Взрослые, подростки и дети в возрасте 4 лет и старше с массой тела 30 кг и более, принимающие вальпроевую кислоту: лечение начинают с суточной дозы 400 мг; дозу можно повышать через день на 400 мг/сутки до максимальной рекомендованной дозы: 1200 мг/сутки при массе тела 30,0–50,0 кг; 1600 мг/сутки при массе тела 50,1–70,0 кг; 2200 мг/сутки при массе тела ≥ 70,1 кг.

Пациенты пожилого возраста: коррекция дозы не требуется (параметры фармакокинетики руфинамида у пожилых пациентов не изменяются); данные ограничены.

Пациенты с нарушением функции почек: коррекция дозы не требуется, в том числе при тяжёлой почечной недостаточности.

Пациенты с нарушением функции печени: при печёночной недостаточности лёгкой и умеренной степени тяжести препарат титруют и применяют с осторожностью; при тяжёлой печёночной недостаточности применение руфинамида не рекомендуется.

Отмена руфинамида: отмену следует проводить постепенно. В ходе клинических исследований при отмене терапии дозу препарата понижали примерно на 25 % каждые два дня. В случае пропуска одного или более приёмов требуется индивидуальная клиническая оценка случая.

Дети младше 1 года: безопасность и эффективность руфинамида у новорождённых, младенцев и детей младше 1 года не установлены; данные отсутствуют.

Инфекции и инвазии

Пневмония, грипп, назофарингит, инфекция уха, синусит, ринит — Часто

Нарушения со стороны иммунной системы

Гиперчувствительность — Очень часто

Нарушения метаболизма и питания

Анорексия, расстройство пищевого поведения — Очень часто

Снижение аппетита — Часто

Психические нарушения

Тревога, бессонница — Часто

Нарушения со стороны нервной системы

Сонливость, головная боль, головокружение — Очень часто

Нистагм, психомоторная гиперактивность, тремор — Часто

Эпилептический статус, судороги, нарушение координации — Нечасто

Нарушения со стороны органа зрения

Диплопия, нечёткость зрительного восприятия — Часто

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта

Вертиго — Часто

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Эпистаксис — Часто

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Тошнота, рвота — Очень часто

Диспепсия, диарея — Часто

Боль в верхней части живота, запор — Нечасто

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение активности «печёночных» ферментов — Часто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Сыпь — Очень часто

Акне — Часто

Нарушения со стороны мышечной, костной и соединительной ткани

Боль в спине — Часто

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желёз

Олигоменорея — Часто

Общие нарушения и реакции в месте введения

Утомляемость — Очень часто

Нарушение походки — Нечасто

Лабораторные и инструментальные данные

Снижение массы тела — Часто

Травмы, интоксикации и осложнения процедур

Травма головы, контузия — Часто

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, но < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100).

Симптомы. При многократном приёме суточной дозы до 7200 мг значимых симптомов передозировки не зарегистрировано.

Лечение. При острой передозировке может быть показано промывание желудка или искусственное вызывание рвоты. Специфического антидота не существует. Рекомендована симптоматическая терапия, в том числе гемодиализ.

Вальпроевая кислота

У пациентов, получающих терапию препаратом Иновелон и начавших приём вальпроевой кислоты, может существенно повыситься концентрация руфинамида в плазме крови, так как вальпроевая кислота значительно снижает клиренс руфинамида. Следует рассмотреть возможность уменьшения дозы препарата Иновелон у пациентов, которые начинают приём вальпроевой кислоты; для пациентов, одновременно принимающих вальпроевую кислоту, установлены сниженные максимальные рекомендованные дозы руфинамида.

Другие противоэпилептические препараты

Совместное применение руфинамида с известными фермент-индуцирующими ПЭП не сопровождается клинически значимым влиянием на концентрацию руфинамида. Не наблюдалось значительных изменений концентрации руфинамида на фоне совместного применения с ламотриджином, топираматом или бензодиазепинами. Руфинамид не оказывал клинически значимого влияния на равновесные концентрации карбамазепина, ламотриджина, фенобарбитала, топирамата, фенитоина или вальпроевой кислоты. Добавление или отмена сопутствующих ПЭП, а также изменение их дозы на фоне терапии руфинамидом может потребовать коррекции дозы руфинамида.

Пероральные контрацептивы (гормональные)

При одновременном применении руфинамида в дозе 800 мг два раза в сутки и комбинированного перорального контрацептива (этинилэстрадиол 35 мкг и норэтистерон 1 мг) в течение 14 дней значения AUC0-24 этинилэстрадиола и норэтистерона снижались в среднем на 22 % и на 14 % соответственно. Исследования с другими пероральными или имплантируемыми контрацептивами не проводились. Женщины репродуктивного возраста, принимающие гормональные контрацептивы, должны применять дополнительный безопасный и эффективный метод контрацепции.

Субстраты изофермента CYP3A4

Руфинамид метаболизируется путём гидролиза, поэтому изоферменты цитохрома Р450 не принимают значительного участия в процессе метаболизма препарата; клинически значимые взаимодействия, опосредованные ингибированием изоферментов цитохрома Р450 руфинамидом, маловероятны. Вместе с тем руфинамид индуцирует изофермент CYP3A4 и может снижать плазменные концентрации веществ, которые метаболизируются с помощью этого изофермента; интенсивность эффекта — слабая или умеренная. Средняя активность CYP3A4, определяемая по клиренсу триазолама, увеличивалась на 55 % после 11 дней применения руфинамида в дозе 400 мг два раза в сутки, экспозиция триазолама понижалась на 36 %. Более высокие дозы руфинамида могут приводить к более выраженной индукции. Нельзя исключить вероятности снижения руфинамидом концентрации субстратов других изоферментов цитохрома Р450 или транспортных белков, например, Р-гликопротеина. Исследование на здоровых добровольцах не выявило влияния руфинамида на параметры фармакокинетики оланзапина (субстрат CYP1A2).

Лекарственные средства с узким терапевтическим диапазоном (варфарин, дигоксин)

Рекомендуется вести тщательное наблюдение за пациентами, принимающими вещества с узким терапевтическим диапазоном, такие как варфарин и дигоксин, в течение двух недель от начала или после завершения терапии руфинамидом или после любого значимого изменения дозировки. Может потребоваться коррекция дозы препарата сопутствующей терапии.

Эпилептический статус. Случаи эпилептического статуса наблюдались во время клинических исследований руфинамида, тогда как в группе плацебо они отсутствовали; эти явления привели к отмене терапии руфинамидом в 20 % случаев. Если у пациентов развиваются новые типы эпилептических приступов и/или увеличивается частота эпилептических статусов, отличная от исходного состояния пациента до начала лечения руфинамидом, следует вновь оценить соотношение пользы и риска терапии.

Отмена руфинамида. Руфинамид следует отменять постепенно для снижения возможности развития эпилептических приступов отмены; в ходе клинических исследований дозу препарата понижали примерно на 25 % каждые 2 дня. Недостаточно данных об отмене сопутствующих противоэпилептических препаратов, если контроль над приступами был достигнут только на фоне дополнительной терапии руфинамидом.

Реакции со стороны центральной нервной системы. Терапия руфинамидом сопровождалась развитием головокружения, сонливости, атаксии и нарушением походки, которые могли повысить частоту случайных падений. Пациенты и ухаживающие за ними люди должны проявлять осторожность, пока не ознакомятся с потенциальными эффектами этого лекарственного препарата.

Реакции гиперчувствительности. Терапия руфинамидом сопровождалась развитием тяжёлого синдрома гиперчувствительности к противоэпилептическим лекарственным препаратам, включая DRESS-синдром (лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями) и синдром Стивенса-Джонсона. Признаки и симптомы этого заболевания разнообразны; обычно, хотя и не исключительно, у пациентов развивается лихорадка и сыпь, сопровождающиеся вовлечением других органов и систем. Другие проявления включали лимфаденопатию, отклонения от нормы показателей функциональных «печёночных» тестов и гематурию. Синдром гиперчувствительности к противоэпилептическим препаратам развивался в тесной временной связи с началом терапии руфинамидом и у детей. При подозрении на развитие этой реакции необходимо прекратить приём руфинамида и начать альтернативную терапию. За всеми пациентами, у которых во время приёма руфинамида появилась сыпь, следует вести тщательное наблюдение.

Укорочение интервала QT. В исследовании влияния руфинамида на интервал QT отмечено укорочение QTc интервала пропорционально концентрации препарата. Хотя лежащий в основе этого явления механизм и значимость этих данных для безопасности пациентов не известны, врачи должны опираться на клинический опыт при решении вопроса о назначении руфинамида пациентам с риском дополнительного укорочения интервала QTc (например, пациентам с врождённым синдромом короткого интервала QT или пациентам с таким синдромом в семейном анамнезе).

Женщины с детородным потенциалом. Женщины детородного возраста во время лечения Иновелоном должны применять меры контрацепции. Врачи должны постараться обеспечить использование подходящих средств контрацепции и руководствоваться клиническим суждением при оценке адекватности пероральных контрацептивов или доз их компонентов, исходя из клинической ситуации конкретного пациента.

Суицидальное мышление. Суицидальное мышление и поведение отмечены у пациентов, принимавших противоэпилептические препараты по нескольким показаниям. Мета-анализ данных рандомизированных, плацебо-контролируемых исследований противоэпилептических лекарственных препаратов также показал наличие небольшого повышения риска суицидального мышления и поведения. Механизм этого явления не известен, и имеющиеся данные не исключают возможности повышения риска суицидального мышления при применении препарата Иновелон. Необходимо наблюдать за пациентами на предмет появления суицидальных мыслей и поведения, а также предусмотреть соответствующее лечение.

В зависимости от индивидуальной чувствительности руфинамид оказывает слабое или выраженное влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами. Руфинамид может вызывать головокружение, сонливость и нечёткость зрительного восприятия. Пациентам рекомендуется соблюдать осторожность при выполнении действий, требующих концентрации внимания, например, при управлении автомобилем или работе с механизмами.