Роксадустат (Roxadustat)

Роксадустат — ингибитор пролилгидроксилазы HIF (HIF-PH), активирует транскрипционный фактор HIF, регулирующий эритропоэз. В результате: ↑ эндогенного эритропоэтина, ↑ белков-переносчиков железа, ↓ гепсидина → ↑ биодоступности железа, ↑ гемоглобина и эритроцитов.

Фармакодинамические эффекты

• QTc и ЧСС: не удлиняет QTc; вызывает дозозависимое увеличение ЧСС (до +9–10 уд/мин при 2,75 мг/кг, до +15–18 при 5 мг/кг).

• Гемоглобин: эффективен для достижения и поддержания целевого уровня 10–12 г/дл у пациентов с ХБП (на диализе и без). У недиализных пациентов ответ за 24 нед — 80,2% против 8,7% плацебо; медиана достижения роста ≥1 г/дл — 4,1 нед.

• Обмен железа: снижает гепсидин, ↓ ферритин, ↑ сывороточное железо, стабильное насыщение трансферрина.

• Холестерин ЛПНП: снижает (независимо от приёма статинов).

• Переливания: снижает частоту трансфузий и в/в введения железа по сравнению с ЭСП.

Фармакологический эффект:

• Ингибирование пролилгидроксилазы фактора, индуцируемого гипоксией (HIF-PH ингибирующий эффект)
• Стимуляция эритропоэза (эритропоэтическое действие)
• Мобилизация железа (снижение уровня гепсидина, повышение активности белков-переносчиков железа)
• Стимуляция эндогенного синтеза эритропоэтина

Абсорбция
Роксадустат принимают внутрь. Cmax достигается через ~2 ч натощак. Приём с пищей снижает Cmax на 25%, но AUC не меняется → можно принимать независимо от еды.

Распределение
Связывание с белками плазмы ~99% (в основном с альбумином). Соотношение кровь/плазма — 0,6. Кажущийся Vd в равновесии — 24 л.

Биотрансформация
Субстрат CYP2C8, UGT1A9, транспортёров BCRP, OATP1B1, OAT1/3 (не OATP1B3 и P-gp). Основные метаболиты — гидрокси-роксадустат и O-глюкуронид. Неизменённый роксадустат — главный циркулирующий компонент; метаболиты <10% экспозиции.

Элиминация
Эффективный t½ у пациентов с ХБП ~15 ч. Клиренс: 1,1 л/ч (не на диализе), 1,4 л/ч (на диализе). Гемодиализ выводит незначительно. Радиоактивная метка выводится на 96% (50% с фекалиями, 46% с мочой). В виде неизменённого роксадустата: 28% с фекалиями, <2% с мочой.

• Лечение анемии у взрослых пациентов с хронической болезнью почек (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 20, 50, 70, 100, 150 мг)

• Гиперчувствительность к роксадустату, арахису, сое или к любому из вспомогательных веществ (включая лактозу, лецитин).
• Беременность.
• Период грудного вскармливания.
• Тяжёлые нарушения функции печени (класс C по классификации Чайлда-Пью).
• Пациенты с редкими наследственными состояниями: непереносимость галактозы, врождённая недостаточность лактазы, нарушение всасывания глюкозы-галактозы (в связи с содержанием лактозы в составе).
• Аллергия на арахис или сою (препарат содержит следы соевого лецитина).

Функция почек: специальной коррекции дозы не требуется у пациентов с ХБП как на диализе, так и без диализа. Подбор дозы — по уровню гемоглобина.

Функция печени: тяжёлое нарушение (класс C по Чайлду-Пью) — противопоказание. Умеренное нарушение (класс B): снизить стартовую дозу вдвое; применять с осторожностью.

Беременность

Роксадустат противопоказан при беременности и у женщин, планирующих беременность. Данные о применении у человека, позволяющие оценить риск для плода, отсутствуют. В исследованиях на животных установлен потенциальный вред плоду: снижение массы плода, повышенная гибель эмбрионов, скелетные аномалии.

Если беременность наступает во время лечения — немедленно прекратить и при необходимости начать альтернативную терапию.

Женщины с детородным потенциалом должны использовать высокоэффективные методы контрацепции во время лечения и как минимум в течение 1 недели после последней дозы.

Лактация

Применение роксадустата в период грудного вскармливания противопоказано. Роксадустат выделяется с молоком у животных; у детёнышей кормящих самок, получавших роксадустат, наблюдались снижение прибавки массы тела и летальные исходы. Неизвестно, выделяется ли роксадустат с грудным молоком у человека.

В исследованиях на животных роксадустат не повлиял на способность к зачатию самцов и самок. Однако у самцов крыс наблюдались морфологические изменения репродуктивных органов (снижение массы эпидидимиса и семенных пузырьков). Потенциальное влияние на мужскую фертильность у человека неизвестно.

Режим дозирования

• Лечение назначает врач с опытом; перед началом и при повышении дозы исключить другие причины анемии.

• Приём внутрь 3 раза в неделю (не подряд). Доза индивидуальна для достижения гемоглобина 10–12 г/дл. Если через 24 нед нет клинического ответа — лечение прекратить.

Стартовая доза (без предшествующих ЭСП):

• масса тела <100 кг — 70 мг;

• ≥100 кг — 100 мг (3 раза/нед).

Перевод с ЭСП — по таблице в зависимости от средней дозы за 4 нед:

• дарбэпоэтин <25 мкг/нед, эпоэтин <5000 МЕ/нед, МПЭ <80 мкг/мес → 70 мг;

• 25–40 / 5000–8000 / 80–120 → 100 мг;

• 40–80 / 8000–16000 / 120–200 → 150 мг;

• 80 / >16000 / >200 → 200 мг.

Поддерживающая доза: 20–400 мг 3 раза/нед.
Максимальная доза: не на диализе — 3 мг/кг или 300 мг (меньше); на диализе — 3 мг/кг или 400 мг (меньше). Ступени: 20–400 мг.

Коррекция — не чаще 1 раза/4 нед, кроме роста гемоглобина >2 г/дл (снижение немедленно на 1 шаг). Контроль гемоглобина: каждые 2 нед до стабилизации, затем каждые 4 нед.

Пропуск дозы: если до следующей >1 дня — принять; если ≤1 дня — пропустить, вернуться к графику.

Особые группы

• Печень: лёгкая (A) — без коррекции; умеренная (B) — стартовая доза вдвое, с осторожностью; тяжёлая (C) — противопоказано.

• Почки, пожилые — коррекции не требуется.

• Дети <18 лет — данные отсутствуют, не рекомендуется.

Приём — внутрь независимо от еды, таблетки целиком (не разжёвывать, не делить). Принимать не ранее чем через 1 ч после фосфатсвязывающих (кроме карбоната лантана) или препаратов с поливалентными катионами. При сопутствующем приёме сильных ингибиторов/индукторов CYP2C8 или UGT1A9 — контролировать гемоглобин и корректировать дозу.

¹ НЛР связана с пациентами с ХБП, находившимися на диализе во время применения роксадустата

Симптомы: применение роксадустата в дозе выше терапевтической 5 мг/кг (до 510 мг) у здоровых добровольцев было связано с преходящим увеличением ЧСС, учащением случаев слабых и умеренных скелетно-мышечных болей, головных болей, синусовой тахикардии и, реже, низкого артериального давления (все явления несерьёзные).

Лечение: передозировка может привести к повышению гемоглобина выше желаемого (10–12 г/дл). Необходимы отмена или снижение дозы, тщательный мониторинг и лечение по клиническим показаниям. Роксадустат и его метаболиты не выводятся при гемодиализе в существенной степени.

Фосфатсвязывающие препараты и средства, содержащие поливалентные катионы

Роксадустат может образовывать хелатные соединения с многовалентными катионами (кальций, железо, магний, алюминий). При одновременном приёме роксадустата с севеламером карбонатом — AUC снижается на 67 %, Cmax — на 66 %; с кальция ацетатом — AUC снижается на 46 %, Cmax — на 52 %. Применение с интервалом не менее 1 часа устраняет клинически значимое взаимодействие. Ограничение не распространяется на карбонат лантана (клинически значимого взаимодействия нет).

Рекомендация: принимать роксадустат не менее чем через 1 час после приёма фосфатсвязывающих препаратов и средств, содержащих поливалентные катионы. Одновременный приём не рекомендован.

Гемфиброзил (ингибитор CYP2C8)

Гемфиброзил (ингибитор CYP2C8 и OATP1B1) увеличивает AUC роксадустата в 2,3 раза, Cmax — в 1,4 раза. При начале или прекращении терапии гемфиброзилом — регулярный контроль гемоглобина и коррекция дозы по алгоритму.

Рекомендация: допустимо с мониторингом гемоглобина и коррекцией дозы роксадустата.

Пробенецид (ингибитор UGT1A9)

Пробенецид (ингибитор UGT и OAT1/OAT3) увеличивает AUC роксадустата в 2,3 раза, Cmax — в 1,4 раза. При начале или прекращении терапии — мониторинг гемоглобина.

Рекомендация: допустимо с мониторингом гемоглобина и коррекцией дозы роксадустата.

Рифампицин (индуктор CYP2C8)

При применении рифампицина (мощный индуктор CYP2C8) — возможно снижение концентраций роксадустата и ослабление эффекта. При начале или прекращении — контроль гемоглобина и коррекция дозы.

Рекомендация: допустимо с мониторингом гемоглобина и коррекцией дозы роксадустата.

Клопидогрел

Не влияет на экспозицию роксадустата у пациентов с ХБП.

Рекомендация: совместное применение допустимо без ограничений.

Омепразол

Не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику роксадустата.

Рекомендация: совместное применение допустимо без ограничений.

Активированный уголь

Не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику роксадустата.

Рекомендация: совместное применение допустимо без ограничений.

Статины (субстраты OATP1B1 и BCRP)

Роксадустат является ингибитором BCRP и OATP1B1. При совместном применении роксадустата 200 мг:

– Симвастатин: AUC × 1,8; Cmax × 1,9; AUC симвастатиновой кислоты × 1,9; Cmax × 2,8. Взаимодействие сохраняется при введении симвастатина за 2 часа до или через 4–10 часов после роксадустата.

– Розувастатин: AUC × 2,9; Cmax × 4,5.

– Аторвастатин: AUC × 2,0; Cmax × 1,3.

Ожидаются взаимодействия с другими статинами. Необходимо: мониторинг нежелательных реакций статинов (миопатия, рабдомиолиз), рассмотреть снижение дозы статинов.

Рекомендация: допустимо с мониторингом признаков миопатии/рабдомиолиза; рассмотреть снижение дозы статина.

Симвастатин

AUC × 1,8; Cmax × 1,9; AUC симвастатиновой кислоты × 1,9; Cmax × 2,8. Взаимодействие сохраняется при введении за 2 часа до или через 4–10 часов после роксадустата.

Рекомендация: допустимо с мониторингом; рассмотреть снижение дозы симвастатина.

Розувастатин

AUC × 2,9; Cmax × 4,5.

Рекомендация: допустимо с мониторингом; рассмотреть снижение дозы розувастатина.

Аторвастатин

AUC × 2,0; Cmax × 1,3.

Рекомендация: допустимо с мониторингом; рассмотреть снижение дозы аторвастатина.

Другие субстраты BCRP и OATP1B1

Роксадустат может увеличить экспозицию других препаратов-субстратов BCRP или OATP1B1. Контроль нежелательных реакций и коррекция дозы по необходимости.

Рекомендация: мониторинг нежелательных реакций субстрата; коррекция дозы по необходимости.

Росиглитазон

Одновременное применение роксадустата не оказывало влияния на фармакокинетику росиглитазона (умеренно чувствительный субстрат CYP2C8).

Рекомендация: совместное применение допустимо без ограничений.

Эритропоэз-стимулирующие препараты (ЭСП)

Одновременное применение роксадустата с ЭСП не изучалось и не рекомендуется.

Рекомендация: не рекомендовано

Сердечно-сосудистый риск и смертность
Риск СС событий и смерти при роксадустате сопоставим с ЭСП. Перевод с ЭСП на роксадустат у стабильных пациентов на диализе — только при веских клинических причинах. При отсутствии ответа терапию не продолжать >24 нед.

Тромботические осложнения
Оценивать риск у пациентов с ожирением, ТГВ/ТЭЛА в анамнезе. Контроль гемоглобина: цель ≤12 г/дл, рост ≤2 г/дл за 4 нед.

Судороги
С осторожностью при эпилепсии, судорогах в анамнезе, инфекциях ЦНС. Решение о прекращении — по оценке польза/риск.

Серьёзные инфекции и сепсис
Наиболее частые: пневмония, ИМВП; сепсис — с летальными исходами. При признаках инфекции — немедленное обследование и лечение.

Вторичный гипотиреоз
Сообщалось об обратимых случаях при отмене. Мониторинг функции щитовидной железы по показаниям.

Недостаточный ответ
Искать причины: дефицит нутриентов, инфекции, кровопотеря, гемолиз, алюминиевая токсичность, фиброз костного мозга. При ретикулоцитопении — биопсия костного мозга. При отсутствии устранимых причин терапию не продолжать >24 нед.

Печень
С осторожностью при умеренном нарушении (B); противопоказан при тяжёлом (C).

Беременность и контрацепция
Противопоказан при беременности и планировании. Женщины детородного возраста — высокоэффективная контрацепция во время лечения и ≥1 нед после.

Неправильное применение (допинг)
Может вызвать опасное повышение гематокрита и жизнеугрожающие СС осложнения.

Вспомогательные вещества
Содержит лактозу и следы соевого лецитина. Противопоказан при непереносимости галактозы, лактазной недостаточности, мальабсорбции глюкозы-галактозы, аллергии на арахис или сою.

Дополнительный мониторинг
▼ Препарат подлежит дополнительному мониторингу безопасности; сообщать о подозреваемых НЛР.

Роксадустат оказывает несущественное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Однако следует соблюдать осторожность, поскольку во время лечения сообщалось о возникновении судорог.