Роксадустат (Roxadustat)

## 9.1. Механизм действия Роксадустат представляет собой синтетический ингибитор пролилгидроксилазы фактора, индуцируемого гипоксией (HIF-PH inhibitor, HIF-PHI). Активность ферментов HIF-PH контролирует внутриклеточные уровни содержания HIF (hypoxia-inducible factor) — фактора транскрипции, который регулирует экспрессию генов, участвующих в эритропоэзе. Активация механизма HIF важна для адаптивного ответа на гипоксию, ведущего к увеличению производства эритроцитов. За счёт обратимого ингибирования HIF-PH роксадустат активирует скоординированную реакцию усиления эритропоэза, которая включает:

• повышение уровня эндогенного эритропоэтина (ЭПО) в плазме;
• увеличение активности белков-переносчиков железа;
• снижение уровня гепсидина (белка-регулятора концентрации железа, содержание которого повышается при воспалении во время ХБП).

Это приводит к повышению биодоступности железа, увеличению выработки гемоглобина и увеличению количества эритроцитов. ## 9.2. Фармакодинамические эффекты Влияние на интервал QTc и частоту сердечных сокращений В исследовании с акцентом на оценку интервала QT (TQT) у здоровых добровольцев, принимавших роксадустат в разовой терапевтической дозе 2,75 мг/кг и разовой дозе, превышающей терапевтическую (5 мг/кг, до 510 мг), не было показано удлинения интервала QTc. В том же исследовании продемонстрировано увеличение частоты сердечных сокращений с коррекцией относительно плацебо до 9–10 ударов в минуту через 8–12 часов после приёма в дозе 2,75 мг/кг и до 15–18 ударов в минуту через 6–12 часов после приёма в дозе 5 мг/кг. Влияние на гемоглобин Роксадустат эффективен в достижении и поддержании целевого гемоглобина (10–12 г/дл) у пациентов с ХБП и анемией как не находящихся на диализе, так и находящихся на диализе, независимо от предшествующего лечения ЭСП. Среди пациентов, не находящихся на диализе, нуждавшихся в лечении анемии, доля пациентов, достигших ответа по уровню гемоглобина в течение первых 24 недель, в группе лечения роксадустатом (80,2 %) была выше, чем в группе плацебо (8,7 %). Повышение уровня гемоглобина не менее чем на 1 г/дл достигалось с медианой времени 4,1 недели. Влияние на обмен железа и гепсидин Роксадустат снижал уровень гепсидина, что приводило к увеличению мобилизации железа: снижению уровня ферритина, повышению уровня железа в сыворотке крови и стабильным значениям насыщения трансферрина. Влияние на холестерин ЛПНП У пациентов, получавших роксадустат, в отличие от пациентов, получавших плацебо или ЭСП, отмечалось снижение среднего уровня холестерина ЛПНП. Такое изменение наблюдалось независимо от применения статинов. Влияние на потребность в переливании крови Лечение роксадустатом привело к снижению частоты переливания эритроцитарной массы и внутривенного введения препаратов железа по сравнению с терапией ЭСП. ## 9.3. Клиническая эффективность и безопасность Эффективность и безопасность роксадустата оценивали в течение не менее 52 недель в рамках международной программы фазы 3, состоявшей из 8 многоцентровых рандомизированных исследований с участием пациентов с ХБП и анемией:

• не находящихся на диализе (НТД) — в сравнении с плацебо и дарбэпоэтином альфа;
• находящихся на диализе (ТД) — в сравнении с ЭСП.

Согласно оценкам, риск сердечно-сосудистых явлений и смерти в ходе лечения роксадустатом сопоставим с риском при применении ЭСП (по результатам прямых сравнительных исследований). ## 9.4. Доклинические данные Токсичность многократных доз: в 26-недельных исследованиях на крысах роксадустат в дозе, в 4–6 раз превышающей общую AUC при MRHD, приводил к гистопатологическим явлениям — вальвулопатиям аортальных и атриовентрикулярных клапанов (не в полной мере обратимым). Отмечался патологически усиленный фармакодинамический эффект с чрезмерным эритропоэзом. Гематологические изменения: снижение числа циркулирующих тромбоцитов, повышение АЧТВ и ПВ — у крыс при уровне, в 2 раза большем общей AUC при MRHD. Сердечно-сосудистая безопасность: роксадустат снижает общее периферическое сопротивление с последующим рефлекторным увеличением ЧСС при экспозиции ≈ 6 × MRHD. Влияние на ген hERG и ЭКГ отсутствовало. Канцерогенность: в двухлетних исследованиях на мышах отмечалось значимое увеличение частоты бронхоальвеолярной карциномы лёгких и подкожной фибросаркомы у самок. В исследованиях на крысах значимое увеличение частоты аденомы молочной железы на среднем дозовом уровне не было дозозависимым. Схожих результатов в клинических исследованиях не наблюдалось. Репродуктивная токсичность: роксадустат не повлиял на спаривание и фертильность самцов и самок крыс при экспозиции ≈ 4 × MRHD. Однако наблюдалось снижение массы эпидидимиса и семенных пузырьков у самцов, а также повышенная гибель эмбрионов при токсичной для материнского организма дозе. В исследованиях на беременных крысах и кроликах: снижение средней массы плода и детёнышей, увеличение средней массы плаценты, выкидыши и смертность детёнышей.

## 11.1. Абсорбция

Роксадустат принимают перорально. Максимальная концентрация в плазме (C_max) обычно достигается через 2 часа после приёма натощак. Приём с пищей приводит к снижению C_max на 25 %, однако значение AUC не изменяется. Таким образом, роксадустат можно принимать независимо от приёма пищи.

## 11.2. Распределение

Роксадустат в значительной степени связывается с белками плазмы крови человека (приблизительно 99 %), преимущественно с альбумином. Соотношение содержания в цельной крови и плазме составляет 0,6. Кажущийся объём распределения в равновесном состоянии равен 24 л.

## 11.3. Биотрансформация

Роксадустат является субстратом для ферментов CYP2C8 и UGT1A9, а также для транспортёров BCRP, OATP1B1, OAT1 и OAT3. Роксадустат не является субстратом для OATP1B3 или P-gp. Преимущественно метаболизируется до гидрокси-роксадустата и роксадустата-O-глюкуронида. Неизменённый роксадустат — основной циркулирующий в плазме компонент; ни один из обнаруживаемых метаболитов не составлял более 10 % от общей экспозиции.

## 11.4. Элиминация

Средний эффективный период полувыведения (t½) у пациентов с ХБП составляет приблизительно 15 часов. Кажущийся общий клиренс (CL/F) составляет 1,1 л/ч у пациентов с ХБП, не находящихся на диализе, и 1,4 л/ч — у пациентов с ХБП на диализе. При гемодиализе выводится незначительное количество роксадустата и его метаболитов.

После приёма внутрь радиоактивно меченного препарата средняя степень извлечения радиоактивности у здоровых добровольцев составляла 96 % (50 % с фекалиями, 46 % с мочой); с фекалиями выводилось 28 % дозы в виде неизменённого роксадустата; с мочой в виде неизменённого роксадустата — менее 2 %.

## 11.5. Особые группы пациентов

Возраст, пол, масса тела, раса: клинически значимых различий в фармакокинетике не наблюдалось у пациентов ≥ 18 лет вне зависимости от возраста, пола, расы, массы тела, функции почек (рСКФ) или статуса диализа.

Нарушение функции печени: после однократного приёма 100 мг средняя AUC роксадустата была на 23 % выше, а C_max на 16 % ниже у пациентов с умеренным нарушением функции печени (класс B по Чайлду-Пью); AUC несвязанного роксадустата была на 70 % выше. У пациентов с тяжёлым нарушением функции печени (класс C) фармакокинетика не изучалась.

Гемодиализ: у пациентов с ХБП, нуждающихся в диализе, не наблюдалось заметных различий в фармакокинетических параметрах при введении за 2 часа до или через 1 час после гемодиализа.

Дети: безопасность и эффективность применения у детей до 18 лет не установлены; данные отсутствуют.

Пожилые пациенты: коррекция стартовой дозы не требуется.

## 11.6. Параметры при режиме дозирования 3 раза в неделю

При режиме дозирования три раза в неделю стабильные концентрации достигаются в течение одной недели с минимальным накоплением. Площадь под кривой и C_max пропорциональны дозе в пределах рекомендованного диапазона. Фармакокинетика не меняется со временем.

• Лечение анемии у взрослых пациентов с хронической болезнью почек (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 20, 50, 70, 100, 150 мг)

• Гиперчувствительность к роксадустату, арахису, сое или к любому из вспомогательных веществ (включая лактозу, лецитин).
• Беременность.
• Период грудного вскармливания.
• Тяжёлые нарушения функции печени (класс C по классификации Чайлда-Пью).
• Пациенты с редкими наследственными состояниями: непереносимость галактозы, врождённая недостаточность лактазы, нарушение всасывания глюкозы-галактозы (в связи с содержанием лактозы в составе).
• Аллергия на арахис или сою (препарат содержит следы соевого лецитина).

Функция почек: специальной коррекции дозы не требуется у пациентов с ХБП как на диализе, так и без диализа. Подбор дозы — по уровню гемоглобина.

Функция печени: тяжёлое нарушение (класс C по Чайлду-Пью) — противопоказание. Умеренное нарушение (класс B): снизить стартовую дозу вдвое; применять с осторожностью.

## 17.1. Беременность

Роксадустат противопоказан при беременности и у женщин, планирующих беременность. Данные о применении у человека, позволяющие оценить риск для плода, отсутствуют. В исследованиях на животных установлен потенциальный вред плоду: снижение массы плода, повышенная гибель эмбрионов, скелетные аномалии.

Если беременность наступает во время лечения — немедленно прекратить и при необходимости начать альтернативную терапию.

Женщины с детородным потенциалом должны использовать высокоэффективные методы контрацепции во время лечения и как минимум в течение 1 недели после последней дозы.

## 17.2. Лактация

Применение роксадустата в период грудного вскармливания противопоказано. Роксадустат выделяется с молоком у животных; у детёнышей кормящих самок, получавших роксадустат, наблюдались снижение прибавки массы тела и летальные исходы. Неизвестно, выделяется ли роксадустат с грудным молоком у человека.

В исследованиях на животных роксадустат не повлиял на способность к зачатию самцов и самок. Однако у самцов крыс наблюдались морфологические изменения репродуктивных органов (снижение массы эпидидимиса и семенных пузырьков). Потенциальное влияние на мужскую фертильность у человека неизвестно.

## 18.1. Режим дозирования

Лечение должно начинаться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения анемии. Перед началом и при повышении дозы необходимо исключить иные причины анемии.

Соответствующую дозу принимают внутрь три раза в неделю, но не два дня подряд. Дозу подбирают индивидуально для достижения и поддержания целевого уровня гемоглобина от 10 до 12 г/дл. Лечение не следует продолжать после 24 недель, если не достигнуто клинически значимое повышение гемоглобина.

Стартовая доза у пациентов, не получавших ЭСП:

• Масса тела менее 100 кг: 70 мг три раза в неделю
• Масса тела 100 кг и более: 100 мг три раза в неделю

Перевод с терапии ЭСП: стартовая доза роксадустата определяется по таблице, исходя из средней назначенной дозы ЭСП за предшествующие 4 недели:

Поддерживающая доза: 20–400 мг три раза в неделю.

Максимальная доза:

• Пациенты не на диализе: 3 мг/кг или 300 мг (меньшее из двух).
• Пациенты на диализе: 3 мг/кг или 400 мг (меньшее из двух).

Доступные ступени дозирования: 20–40–50–70–100–150–200–250–300–400 мг.

Коррекция дозы проводится не чаще одного раза в 4 недели (за исключением роста гемоглобина более 2 г/дл — снижение немедленно на 1 шаг) в соответствии с текущим уровнем гемоглобина и скоростью его изменения.

Гемоглобин контролируют каждые 2 недели до достижения стабильного целевого уровня, затем каждые 4 недели.

## 18.2. Пропуск дозы

Если до следующей дозы остаётся более 1 дня — принять пропущенную дозу как можно скорее. Если до следующей дозы остаётся 1 день или менее — пропущенную дозу не принимать, возобновить обычный режим.

## 18.3. Особые группы пациентов

Нарушение функции печени:

• Лёгкое (класс A): коррекция не требуется.
• Умеренное (класс B): снизить стартовую дозу вдвое; с осторожностью.
• Тяжёлое (класс C): противопоказано.

Нарушение функции почек: специальной коррекции не требуется; подбор по уровню гемоглобина.

Пожилые: коррекция стартовой дозы не требуется.

Дети (до 18 лет): безопасность и эффективность применения роксадустата у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены. Клинические данные отсутствуют. Применение не рекомендуется.

## 18.4. Способ применения

Принимать внутрь независимо от приёма пищи. Таблетки глотать целиком, не разжёвывая, не разламывая, не измельчая (защита ядра от фотодеградации).

Принимать не менее чем через 1 час после приёма фосфатсвязывающих веществ (кроме карбоната лантана) или других препаратов, содержащих поливалентные катионы (кальций, железо, магний, алюминий).

При начале или прекращении сопутствующего лечения мощными ингибиторами/индукторами CYP2C8 (гемфиброзил, рифампицин) или ингибиторами UGT1A9 (пробенецид) — регулярно контролировать гемоглобин и корректировать дозу по алгоритму.

## 18.5. Одновременное применение с ЭСП

Одновременное применение роксадустата с ЭСП не рекомендуется (комбинация не изучалась).

Инфекции и инвазии

Сепсис — Часто [1]

Эндокринные нарушения

Вторичный гипотиреоз — Частота неизвестна [1]

Нарушения метаболизма и питания

Гиперкалиемия — Очень часто [1]

Психические нарушения

Бессонница — Часто [1]

Нарушения со стороны нервной системы

Судороги — Часто [1]

Головная боль — Часто [1]

Нарушения со стороны сосудов

Артериальная гипертензия — Очень часто [1]

Тромбоз сосудистого доступа (ТСД)¹ — Очень часто [1]

Тромбоз глубоких вен (ТГВ) — Часто [1]

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Тромбоэмболия лёгочной артерии — Нечасто [1]

Желудочно-кишечные нарушения

Тошнота — Очень часто [1]

Диарея — Очень часто [1]

Запор — Часто [1]

Рвота — Часто [1]

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Гипербилирубинемия — Нечасто [1]

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Генерализованный эксфолиативный дерматит (ГЭД) — Частота неизвестна [1]

Общие нарушения и реакции в месте введения

Периферический отёк — Очень часто [1]

Лабораторные и инструментальные данные

Снижение уровня тиреотропного гормона (ТТГ) в крови — Частота неизвестна [1]

Классификация частот: очень часто — ≥ 1/10; часто — ≥ 1/100, но < 1/10; нечасто — ≥ 1/1 000, но < 1/100; редко — ≥ 1/10 000, но < 1/1 000; частота неизвестна — на основании имеющихся данных оценить невозможно.

Симптомы: применение роксадустата в дозе выше терапевтической 5 мг/кг (до 510 мг) у здоровых добровольцев было связано с преходящим увеличением ЧСС, учащением случаев слабых и умеренных скелетно-мышечных болей, головных болей, синусовой тахикардии и, реже, низкого артериального давления (все явления несерьёзные).

Лечение: передозировка может привести к повышению гемоглобина выше желаемого (10–12 г/дл). Необходимы отмена или снижение дозы, тщательный мониторинг и лечение по клиническим показаниям. Роксадустат и его метаболиты не выводятся при гемодиализе в существенной степени.

## 21.1. Влияние других препаратов на роксадустат

Фосфатсвязывающие препараты и средства, содержащие поливалентные катионы

Роксадустат может образовывать хелатные соединения с многовалентными катионами (кальций, железо, магний, алюминий). При одновременном приёме роксадустата с севеламером карбонатом — AUC снижается на 67 %, Cmax — на 66 %; с кальция ацетатом — AUC снижается на 46 %, Cmax — на 52 %. Применение с интервалом не менее 1 часа устраняет клинически значимое взаимодействие. Ограничение не распространяется на карбонат лантана (клинически значимого взаимодействия нет).

Механизм: фармакокинетический (хелатообразование). Клиническая значимость: умеренная (Умеренная/ВЗЛКЗ ID 2). Рекомендация: принимать роксадустат не менее чем через 1 час после (ВЗЛВСИ ID 4 — не рекомендовано одновременно).

Ингибиторы CYP2C8 (гемфиброзил)

Гемфиброзил (ингибитор CYP2C8 и OATP1B1) увеличивает AUC роксадустата в 2,3 раза, Cmax — в 1,4 раза. При начале или прекращении терапии гемфиброзилом — регулярный контроль гемоглобина и коррекция дозы по алгоритму.

Механизм: фармакокинетический (ингибирование CYP2C8). Клиническая значимость: умеренная (ВЗЛКЗ ID 2). Рекомендация: допустимо с мониторингом (ВЗЛВСИ ID 2).

Ингибиторы UGT1A9 (пробенецид)

Пробенецид (ингибитор UGT и OAT1/OAT3) увеличивает AUC роксадустата в 2,3 раза, Cmax — в 1,4 раза. При начале или прекращении терапии — мониторинг гемоглобина.

Механизм: фармакокинетический (ингибирование UGT1A9). Клиническая значимость: умеренная (ВЗЛКЗ ID 2). Рекомендация: допустимо с мониторингом (ВЗЛВСИ ID 2).

Индукторы CYP2C8 (рифампицин)

При применении рифампицина (мощный индуктор CYP2C8) — возможно снижение концентраций роксадустата и ослабление эффекта. При начале или прекращении — контроль гемоглобина и коррекция дозы.

Механизм: фармакокинетический (индукция CYP2C8). Клиническая значимость: умеренная (ВЗЛКЗ ID 2). Рекомендация: допустимо с мониторингом (ВЗЛВСИ ID 2).

Клопидогрел

Не влияет на экспозицию роксадустата у пациентов с ХБП.

Механизм: фармакокинетический (нет). Клиническая значимость: нет (ВЗЛКЗ ID 5). Рекомендация: рационально (ВЗЛВСИ ID 1).

Омепразол, адсорбирующий активированный уголь

Не оказывали клинически значимого влияния на фармакокинетику роксадустата.

## 21.2. Влияние роксадустата на другие препараты

Статины (субстраты OATP1B1 и BCRP)

Роксадустат является ингибитором BCRP и OATP1B1. При совместном применении роксадустата 200 мг:

• Симвастатин: AUC × 1,8; Cmax × 1,9; AUC симвастатиновой кислоты × 1,9; Cmax × 2,8. Взаимодействие сохраняется при введении симвастатина за 2 часа до или через 4–10 часов после роксадустата.
• Розувастатин: AUC × 2,9; Cmax × 4,5.
• Аторвастатин: AUC × 2,0; Cmax × 1,3.

Ожидаются взаимодействия с другими статинами. Необходимо: мониторинг нежелательных реакций статинов (миопатия, рабдомиолиз), рассмотреть снижение дозы статинов.

Механизм: фармакокинетический (ингибирование OATP1B1 и BCRP). Клиническая значимость: умеренная–существенная (ВЗЛКЗ ID 1–2). Рекомендация: допустимо с мониторингом и возможной коррекцией дозы статина (ВЗЛВСИ ID 2).

Другие субстраты BCRP и OATP1B1

Роксадустат может увеличить экспозицию других препаратов-субстратов BCRP или OATP1B1. Контроль нежелательных реакций и коррекция дозы по необходимости.

Механизм: фармакокинетический (ингибирование транспортёров). Клиническая значимость: нет данных (ВЗЛКЗ ID 4). Рекомендация: информация отсутствует, мониторинг (ВЗЛВСИ ID 3).

Росиглитазон (умеренно чувствительный субстрат CYP2C8)

Одновременное применение роксадустата не оказывало влияния на фармакокинетику росиглитазона.

Механизм: фармакокинетический (нет). Клиническая значимость: нет (ВЗЛКЗ ID 5). Рекомендация: рационально (ВЗЛВСИ ID 1).

Эритропоэз-стимулирующие препараты (ЭСП)

Одновременное применение роксадустата с ЭСП не изучалось и не рекомендуется.

Механизм: фармакодинамический. Клиническая значимость: нет данных. Рекомендация: не рекомендовано (ВЗЛВСИ ID 4).

## 24.1. Риск сердечно-сосудистых явлений и смерти

Согласно оценкам, риск сердечно-сосудистых явлений и смерти при лечении роксадустатом сопоставим с риском при применении ЭСП (по результатам прямых сравнений). Перевод стабильных пациентов на диализе с терапии ЭСП на роксадустат следует рассматривать только при наличии веских клинических причин. При отсутствии ответа терапию не продолжать более 24 недель.

## 24.2. Тромботические сосудистые осложнения

Следует тщательно взвешивать риск ТСО, особенно у пациентов с предшествующими факторами риска: ожирением, историей ТГВ или ТЭЛА. Необходим тщательный контроль гемоглобина (целевой уровень не выше 12 г/дл, скорость роста не более 2 г/дл за 4 недели) для предотвращения ТСД у пациентов на гемодиализе.

## 24.3. Судороги

Сообщалось о частом возникновении судорог. Следует с осторожностью применять у пациентов с эпилепсией в анамнезе, ранее перенесёнными судорогами, инфекциями ЦНС. Решение о прерывании/прекращении терапии — на основании оценки «польза — риск».

## 24.4. Серьёзные инфекции и сепсис

Наиболее частые серьёзные инфекции — пневмония и инфекции мочевыводящих путей. Сепсис — наиболее часто регистрируемая серьёзная инфекция, в том числе приводившая к летальным исходам. При признаках инфекции/сепсиса — незамедлительное обследование и лечение.

## 24.5. Вторичный гипотиреоз

Сообщалось о случаях вторичного гипотиреоза (обратимых при отмене препарата). Рекомендуется мониторинг функции щитовидной железы по клиническим показаниям.

## 24.6. Недостаточный ответ на терапию

При недостаточном ответе необходимо провести поиск причинных факторов (дефицит нутриентов, инфекции, скрытая потеря крови, гемолиз, алюминиевая токсичность, фиброз костного мозга). Если причины не выявлены, а у пациента имеется ретикулоцитопения — рассмотреть анализ костного мозга. Применение не продолжать свыше 24 недель при отсутствии устранимых причин.

## 24.7. Нарушение функции печени

С осторожностью при умеренном нарушении (класс B); противопоказан при тяжёлом (класс C).

## 24.8. Беременность и контрацепция

Противопоказан при беременности и у женщин, планирующих беременность. Женщины с детородным потенциалом должны использовать высокоэффективные методы контрацепции во время лечения и минимум 1 неделю после последней дозы.

## 24.9. Неправильное применение

Неправильное применение (в т.ч. в целях допинга) может привести к чрезмерному повышению гематокрита и угрожающим жизни сердечно-сосудистым осложнениям.

## 24.10. Вспомогательные вещества

Препарат содержит лактозы моногидрат и следы соевого лецитина. Противопоказан при непереносимости галактозы, недостаточности лактазы, нарушении всасывания глюкозы-галактозы, а также при аллергии на арахис или сою.

## 24.11. Дополнительный мониторинг

▼ Данный препарат подлежит дополнительному мониторингу безопасности; медицинские работники должны сообщать о подозреваемых НЛР.

Роксадустат оказывает несущественное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Однако следует соблюдать осторожность, поскольку во время лечения сообщалось о возникновении судорог.