Ротиготин (Rotigotine)

• 7.5 Дофаминомиметики
• 9.11 Противопаркинсонические средства

Механизм действия. Ротиготин является неэрголиновым агонистом D2/D3-дофаминовых рецепторов (АДР), применяемым для симптоматического лечения болезни Паркинсона. Терапевтический эффект ротиготина обусловлен активацией D3-, D2- и D1-рецепторов каудато-путаменального (базальных ядер — хвостатого и скорлупы) комплекса головного мозга. Ротиготин ослабляет выраженность клинических проявлений идиопатической болезни Паркинсона (ИБП).

Относительно функциональной активности на различных подтипах рецепторов и их распределения в головном мозге ротиготин является агонистом рецепторов D2 и D3, действуя также на рецепторы D1, D4 и D5. В отношении недофаминергических рецепторов ротиготин продемонстрировал антагонизм в отношении альфа2B-адренорецепторов и агонизм в отношении 5-HT1A-рецепторов, которые также могут влиять на его профиль эффективности in vivo. Ротиготин не проявляет активности в отношении рецептора 5-HT2B.

Данные клинических исследований. Эффективность ротиготина для лечения больных ИБП подтверждена результатами 4 рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований.

В 2 исследованиях препарат назначали пациентам без сопутствующей терапии агонистами дофаминовых рецепторов, которые не получали препараты леводопы или получали их не более 6 месяцев. В качестве главного критерия оценки эффективности терапии использовали сумму баллов по II (повседневная активность) и III (двигательная активность) частям «Унифицированной шкалы оценки болезни Паркинсона» (УШОБП). В обоих исследованиях начальная доза ротиготина составляла 2 мг/24 ч, её еженедельно повышали на 2 мг/24 ч до достижения оптимальной дозы, которая оставалась неизменной в течение 6 месяцев.

В первом двойном слепом исследовании 177 пациентов принимали ротиготин и 96 пациентов — плацебо. В конце лечения оптимальная доза составила 6 мг/24 ч, у 91% пациентов она совпала с максимальной разрешённой дозой. Улучшение на 20% наблюдалось у 48% пациентов в группе ротиготина и у 19% — в группе плацебо, преимущество ротиготина составило 29% (р<0,0001). Улучшение по УШОБП в группе ротиготина составляло 3,98 балла (сумма баллов до лечения — 29,9), тогда как в группе плацебо наблюдалось ухудшение на 1,31 балла (сумма баллов до лечения — 30,0). Разница между ротиготином и плацебо составила 5,28 балла и являлась статистически значимой (р<0,0001).

Во втором двойном слепом исследовании 213 пациентов принимали ротиготин, 227 пациентов — ропинирол и 117 пациентов — плацебо. Пациентам, принимавшим ротиготин, подбиралась оптимальная доза в течение 4 недель, начиная от 2 мг/24 ч до максимальной дозы 8 мг/24 ч. У пациентов, принимавших ропинирол, максимальная доза достигалась в течение 13 недель и составила 8 мг/24 ч. Пациенты находились на оптимальной дозе в течение 6 месяцев. В конце лечения в группе ротиготина оптимальная доза совпадала с максимальной разрешённой дозой 8 мг/24 ч у 92% пациентов. Улучшение на 20% наблюдалось у 52% пациентов в группе ротиготина, 68% — в группе ропинирола и у 30% — в группе плацебо. Различие между группами ротиготина и плацебо составило 21,7%, между ропиниролом и плацебо — 38,4%, а между ропиниролом и ротиготином — 16,6%. Улучшение по УШОБП достигло 6,83 балла в группе ротиготина, 10,78 балла — в группе ропинирола и 2,33 балла — у пациентов, принимавших плацебо (все различия были статистически значимы).

В 2 других исследованиях ротиготин назначали пациентам, получавшим сопутствующую терапию препаратами леводопы. Начальная доза ротиготина 4 мг/24 ч еженедельно повышалась на 2 мг/24 ч до достижения оптимальной дозы. В качестве первичного критерия эффективности использовали продолжительность периода «выключения» (в часах).

В первом из этих двойных слепых исследований сравнивали эффективность ротиготина в дозе 8 мг/24 ч (113 пациентов) и 12 мг/24 ч (109 пациентов) с плацебо (119 пациентов). Пациенты находились на оптимальной дозе в течение 6 месяцев. В конце лечения улучшение на 30% наблюдалось у 57% и 55% пациентов соответственно на фоне приёма 8 мг и 12 мг ротиготина в день и у 34% больных в группе плацебо. Среднее уменьшение продолжительности периода «выключения» в период лечения ротиготином составило соответственно 2,7 ч и 2,1 ч, а в группе плацебо — 0,9 ч (различия статистически значимы).

Во втором двойном слепом исследовании 201 пациент принимал ротиготин, 200 пациентов — прамипексол и 100 пациентов — плацебо. В группе ротиготина начальная доза составляла 4 мг/24 ч и увеличивалась до максимальной дозы 16 мг/24 ч. В группе прамипексола начальная доза составляла 0,375 мг/день в течение первой недели, 0,75 мг/день в течение второй недели и в дальнейшем увеличивалась на 0,75 мг/день в неделю до максимальной дозы 4,5 мг/день. В каждой группе лечение продолжалось в течение 4 месяцев. В конце лечения улучшение не менее чем на 30% наблюдалось у 60% пациентов, принимавших ротиготин, у 67% пациентов, принимавших прамипексол, и у 35% пациентов в контрольной группе. Среднее уменьшение продолжительности периода «выключения» на фоне лечения ротиготином составило 2,5 ч, прамипексолом — 2,8 ч, плацебо — 0,9 ч (все различия между исследуемыми препаратами и плацебо были статистически значимы).

Всасывание. После наклеивания пластыря трансдермального (ПТ) ротиготин непрерывно высвобождается и абсорбируется через кожу. Равновесные концентрации ротиготина достигаются через 1–2 дня после аппликации ПТ и поддерживаются в течение 24 ч в пределах тех же значений при однократном ежедневном применении ПТ. Пропорциональный дозе рост концентрации ротиготина в плазме наблюдается в диапазоне от 1 мг/сутки до 24 мг/сутки. Примерно 45% ротиготина высвобождается из ПТ за 24 ч. Абсолютная биодоступность ротиготина при трансдермальном применении составляет около 37%. Чередование участков аппликации ПТ может сопровождаться суточными колебаниями концентрации ротиготина в плазме крови. Различия в биодоступности ротиготина составляют от 2% (между плечом и боковой поверхностью туловища) до 46% (между плечом и бедром). Клинической значимости это не имеет.

Распределение. Связывание ротиготина с белками плазмы крови in vitro составляет около 92%. Кажущийся объём распределения равен примерно 84 л/кг.

Биотрансформация. В организме ротиготин подвергается экстенсивному метаболизму, в основном за счёт N-дезалкилирования, а также прямой и опосредованной конъюгации. Данные исследований in vitro показывают, что катализировать N-дезалкилирование ротиготина способны различные изоферменты цитохрома Р450. Основные метаболиты биологически неактивны.

Элиминация. Примерно 71% активного вещества ротиготина выводится через почки, меньшая часть (около 23%) — с калом. Клиренс ротиготина при трансдермальном применении составляет около 10 л/мин, период полувыведения — 5–7 ч. Выведение имеет двухфазный характер с первоначальным периодом полувыведения 2–3 ч. Поскольку ротиготин из ПТ абсорбируется через кожу, влияние приёма пищи и состояния желудочно-кишечного тракта на клинические характеристики ротиготина маловероятно.

Особые группы. Поскольку терапия ротиготином начинается с низкой дозы и постепенно повышается в соответствии с клинической переносимостью для достижения оптимального терапевтического эффекта, коррекция дозы в зависимости от пола, массы тела или возраста не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени. У пациентов с умеренной печёночной недостаточностью и почечной недостаточностью различной степени тяжести не наблюдалось значительного повышения концентрации ротиготина в плазме крови.

Пациенты с нарушением функции почек. При нарушении функции почек в плазме крови повышается концентрация метаболитов ротиготина, но клиническая значимость этого явления неизвестна. У больных с тяжёлой печёночной недостаточностью ротиготин не изучался.

• Гиперчувствительность к ротиготину.
• Детский возраст до 18 лет (нет данных по безопасности и эффективности).

• Пациенты, принимающие седативные лекарственные препараты или другие препараты, угнетающие ЦНС, в том числе бензодиазепины, нейролептики, антидепрессанты.
• Пациенты, употребляющие алкоголь (в связи с возможным взаимным усилением эффекта).
• Пациенты с тяжёлой печёночной недостаточностью (в связи с возможностью снижения клиренса ротиготина).

Беременность. Контролируемые исследования ротиготина у беременных не проводились. Результаты доклинических исследований не выявили признаков тератогенной активности препарата, тем не менее определённые дозы оказывали эмбриотоксическое действие. Потенциальный риск эмбриотоксического действия для человека остаётся неизвестным. Препарат не следует применять во время беременности.

Период грудного вскармливания. Ротиготин снижает секрецию пролактина и уменьшает количество грудного молока. Согласно данным доклинических исследований, ротиготин и/или его метаболиты экскретируются с грудным молоком. В связи с отсутствием данных об экскреции ротиготина с грудным молоком у человека грудное вскармливание следует прекратить.

Влияние ротиготина на репродуктивность исследовали у крыс, кроликов и мышей. Тератогенный эффект ротиготина не был обнаружен у всех трёх видов животных, но отмечалась эмбриотоксичность у крыс и мышей в дозах, токсичных для беременных самок. Ротиготин не влиял на фертильность особей мужского пола у мышей, но отчётливо уменьшал фертильность особей женского пола у крыс и мышей в результате влияния на уровень пролактина, который играет важную роль у грызунов.

У женщин с сохранённой детородной функцией на фоне лечения необходимо использовать адекватную контрацепцию с целью предотвращения беременности.

Способ применения. Препарат применяется 1 раз в сутки путём наклеивания пластыря трансдермального (ПТ) на чистый сухой неповреждённый, здоровый участок кожи живота, передней и наружной поверхности бедра, боковой поверхности туловища, плеча и надплечья. Ротиготин нельзя наносить на покрасневшую, раздражённую или повреждённую кожу. Рекомендуется чередовать места наклеивания пластыря каждый день и соблюдать 14-дневный интервал перед повторным наклеиванием на один и тот же участок кожи. Пластырь должен оставаться на коже в течение 24 ч, после чего его следует удалить и заменить новым на другом участке кожи. Пластырь нельзя разрезать на части.

Режим дозирования.

Начальная доза составляет 2 мг/24 ч. С учётом индивидуальной переносимости и терапевтической эффективности дозу еженедельно повышают на 2 мг/24 ч до достижения эффективной дозы или до максимальной дозы 8 мг/24 ч. Для некоторых больных доза 4 мг/24 ч может быть эффективной. Для большинства пациентов эффективная доза составляет 6 мг/24 ч или 8 мг/24 ч и достигается в течение 3–4 недель.

На поздних стадиях болезни Паркинсона с моторными флуктуациями лечение начинают с дозы 4 мг/24 ч, еженедельно повышая её на 2 мг/24 ч до достижения эффективной дозы или до максимальной дозы 16 мг/24 ч. Для некоторых больных доза 4 мг/24 ч или 6 мг/24 ч может быть эффективной. Для большинства пациентов этой группы эффективная доза достигается через 3–7 недель и составляет от 8 мг/24 ч до максимальной дозы 16 мг/24 ч. Для достижения дозы свыше 8 мг/24 ч следует использовать несколько пластырей одновременно (например, доза 10 мг/24 ч может быть достигнута комбинацией пластырей 6 мг/24 ч и 4 мг/24 ч).

Коррекция дозы в зависимости от пола, массы тела и возраста пациента не требуется.

Прекращение терапии: лечение нельзя прекращать резко. Отмену следует производить постепенно, снижая суточную дозу по 2 мг/24 ч через день до полного прекращения приёма препарата (см. раздел «Особые указания»).

Особые группы пациентов

Пациенты с печёночной и/или почечной недостаточностью: для пациентов с печёночной недостаточностью слабой или умеренной степени тяжести или со средней или тяжёлой почечной недостаточностью, в том числе для пациентов, которым показан гемодиализ, дополнительной коррекции дозы не требуется. У пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью приём препарата требует осторожности, поскольку клиренс ротиготина в данной группе может быть снижен; ротиготин в этой группе пациентов не изучался. В случае нарастания печёночной недостаточности может потребоваться снижение дозы.

Применение у детей и подростков: опыт применения у детей и подростков с болезнью Паркинсона отсутствует.

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); частота не известна (не может быть оценена по имеющимся данным).

Симптомы. Наиболее вероятные симптомы передозировки являются следствием фармакологического действия агонистов дофаминовых рецепторов и включают тошноту, рвоту, снижение артериального давления, непроизвольные движения, галлюцинации, спутанность сознания, судороги и другие признаки центральной дофаминергической стимуляции.

Лечение. Специфический антидот при передозировке отсутствует. При подозрении на передозировку необходимо решить вопрос об удалении пластыря с кожи; концентрация ротиготина в крови начинает снижаться после удаления пластыря. Если необходимо прекратить лечение, отмену препарата необходимо проводить постепенно из-за риска развития злокачественного нейролептического синдрома (см. раздел «Способ применения и дозы»). Контроль за состоянием пациента следует осуществлять в условиях стационара, проводя мониторинг сердечного ритма, частоты сердечных сокращений и артериального давления. В связи с тем, что ротиготин более чем на 90% связывается с белками, польза от гемодиализа сомнительна. Лечение передозировки симптоматическое и предполагает мониторирование и поддержание жизненно важных функций.

Антагонисты дофаминовых рецепторов (нейролептики и метоклопрамид)

Поскольку ротиготин относится к группе агонистов дофаминовых рецепторов, возможно снижение его эффективности при одновременном применении с антагонистами дофамина, например нейролептиками (производными фенотиазина, бутирофенона, тиоксантена и др.) или метоклопрамидом. В связи с этим необходимо избегать их совместного применения.

Средства, угнетающие ЦНС, и алкоголь

В связи с возможным взаимным усилением эффекта ротиготин следует с осторожностью назначать пациентам, принимающим седативные лекарственные препараты, бензодиазепины, антипсихотические средства, антидепрессанты, алкоголь.

Леводопа и карбидопа

Одновременное применение леводопы и карбидопы с ротиготином не оказывает воздействия на фармакокинетику ротиготина, а ротиготин не влияет на фармакокинетику леводопы и карбидопы. Количество дофаминергических побочных реакций, таких как галлюцинации, дискинезия и периферический отёк, как правило, выше при комбинации с леводопой.

Домперидон

При совместном применении домперидон не влияет на фармакокинетику ротиготина.

Ингибиторы CYP2C19 (омепразол)

Омепразол, ингибитор изофермента CYP2C19, в суточной дозе 40 мг не оказывал влияния на фармакокинетику, в частности метаболизм ротиготина, у здоровых добровольцев при одновременном приёме.

Гормональные контрацептивные средства

Совместное применение ротиготина (3 мг/24 ч) и пероральных контрацептивных средств (этинилэстрадиол 0,03 мг, левоноргестрел 0,15 мг) не изменяло фармакокинетику и фармакодинамику последних. Взаимодействие с другими лекарственными формами гормональных контрацептивных средств не изучено.

Магнитно-резонансная томография и кардиоверсия. Защитный слой пластыря содержит алюминий. Во избежание ожогов кожи перед проведением пациенту магнитно-резонансной томографии или кардиоверсии пластырь следует удалить.

Ортостатическая гипотензия. Агонисты дофаминовых рецепторов нарушают системную регуляцию артериального давления, вызывая постуральную/ортостатическую гипотензию. Этот эффект также наблюдался у пациентов, принимающих препарат, однако частота этих явлений была сопоставима с таковой при приёме плацебо. Рекомендуется контролировать артериальное давление, особенно в начале лечения.

Обмороки. При проведении клинических исследований наблюдались обмороки, но их частота была сопоставима с таковой при приёме плацебо. Пациенты с тяжёлыми сердечно-сосудистыми заболеваниями должны быть опрошены в отношении симптомов обморока и предобморочного состояния.

Эпизоды дневного засыпания и повышенной сонливости. Наблюдались повышенная сонливость и эпизоды внезапного засыпания, в том числе во время дневной активности, в некоторых случаях без каких-либо симптомов-предвестников. Врачи должны на протяжении всего курса терапии регулярно оценивать состояние пациентов в отношении повышенной сонливости. При наличии у пациента проявлений повышенной сонливости необходимо решить вопрос о снижении дозы или прекращении терапии.

Злокачественный нейролептический синдром. При резкой отмене препаратов из группы агонистов дофаминовых рецепторов наблюдалось развитие симптомов, напоминающих злокачественный нейролептический синдром. Снижение дозы и отмену рекомендуется проводить постепенно (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Патологическое мышление и поведение. Сообщалось о нарушении мышления и поведения, включая параноидальные идеи, бред, галлюцинации, спутанность сознания, психозоподобное поведение, дезориентацию, возбуждение или агрессивное поведение и делирий.

Фиброзные осложнения. У некоторых больных, получавших агонисты дофаминовых рецепторов из группы алкалоидов спорыньи, отмечались случаи развития лёгочных инфильтратов, поражения клапанного аппарата сердца, перикардита, плеврального выпота, утолщения плевры, ретроперитонеального фиброза. Считается, что развитие указанных эффектов связано с эрголиновой структурой производных спорыньи, однако неизвестно, могут ли агонисты дофаминовых рецепторов, не относящиеся к производным спорыньи (в том числе ротиготин), вызывать вышеуказанные эффекты.

Нейролептические средства. Пациентам, принимающим агонисты дофаминовых рецепторов, не следует назначать нейролептики в качестве противорвотных средств.

Наблюдение у офтальмолога. Рекомендуется регулярное наблюдение у офтальмолога, особенно при появлении расстройств зрения.

Реакции в месте нанесения препарата. Могут наблюдаться реакции в месте нанесения препарата, обычно слабой и умеренной степени выраженности. Рекомендуется менять место наклеивания пластыря каждый день и соблюдать 14-дневный интервал перед повторным наклеиванием на один и тот же участок кожи. Если реакции в месте наклеивания сохраняются в течение нескольких дней, усиливаются или распространяются за пределы пластыря, необходимо оценить пользу и риск дальнейшего применения препарата. При появлении генерализованной кожной реакции (например, аллергической сыпи или кожного зуда) препарат следует отменить.

Дофаминергические побочные реакции. При применении препарата в комбинации с леводопой увеличивается частота развития таких дофаминергических побочных реакций, как галлюцинации, дискинезия и периферические отёки.

Периферические отёки. В ходе клинических исследований у пациентов с болезнью Паркинсона уровень частоты периферических отёков составил около 4%, отмеченных за 6 месяцев исследования, и оставался неизменным на протяжении всего последующего периода наблюдения в течение 36 месяцев.

Расстройства побуждений. Необходимо мониторирование с целью выявления расстройств побуждений. Пациенты и лица, ухаживающие за пациентами, должны быть осведомлены, что поведенческие расстройства, такие как патологическое влечение к азартным играм, повышенное половое влечение, гиперсексуальность, компульсивные траты или покупки, неумеренная постоянная потребность в еде и компульсивное переедание, могут появиться у пациентов, принимающих агонисты дофамина, в том числе ротиготин. При появлении этих симптомов необходимо решить вопрос о снижении дозы или постепенном прекращении приёма препарата.

Ротиготин может существенно влиять на способность управлять автомобилем и работать с механизмами. Пациенты с повышенной сонливостью и/или эпизодами внезапного дневного сна должны быть информированы о необходимости исключить управление автомобилем и занятия видами деятельности, при выполнении которых снижение концентрации внимания может подвергнуть их самих или других людей риску получить серьёзную травму или повлечь смерть (например, управление производственными механизмами).