Розувастатин + Фенофибрат (Rosuvastatinum + Fenofibratum)

Розувастатин является селективным конкурентным ингибитором HMG-CoA редуктазы, фермента, который превращает HMG-CoA в мевалонат, предшественник холестерина. Основной мишенью розувастатина является печень, где происходит синтез холестерина и катаболизм ЛПНП. Розувастатин увеличивает количество печеночных рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, увеличивает абсорбцию и катаболизм ЛПНП, что приводит к ингибированию синтеза ЛПОНП и, таким образом, к снижению общих ЛПНП и ЛПОНП. Повышает холестерин ЛПВП, а также снижает уровень аполипопротеина B (ApoV), отличного от холестерина ЛПВП, холестерина ЛПОНП, ТГ ЛПОНП и повышает уровень аполипопротеина А-1 (Аполипопротеин А-1).

Фенофибрат представляет собой производное фиброевой кислоты, способность которого изменять концентрацию липидов в организме человека опосредуется активацией PPAR-альфа. Воздействие фенофибрата на липопротеины, описанные выше, приводит к снижению концентрации ЛПНП и ЛПОНП, которые включают апопротеин В, и увеличению концентрации ЛПВП, которые включают апопротеины AI и AII. Активируя PPAR-альфа, фенофибрат увеличивает липолиз и выведение атерогенных липопротеинов с высоким уровнем триглицеридов из плазмы крови за счет активации липопротеинлипазы и снижения синтеза апопротеина CIII. Активация PPAR-альфа также приводит к усилению синтеза апопротеинов AI и AII. Кроме того, за счет коррекции нарушений синтеза и катаболизма ЛПОНП фенофибрат увеличивает клиренс ЛПНП и снижает концентрацию плотных и мелких частиц ЛПНП, что наблюдается у пациентов с атерогенным липидным фенотипом и является обычным заболеванием у пациентов с риском коронарных артерий. заболевание артерий. Фенофибрат снижает агрегацию тромбоцитов, снижает повышенный уровень фибриногена в плазме, способен незначительно снижать уровень глюкозы в крови у больных сахарным диабетом; снижает уровень мочевой кислоты в крови.

Сmax розувастатина в плазме крови достигается приблизительно через 5 ч после приема внутрь. Абсолютная биодоступность составляет примерно 20%. Связь с белками плазмы составляет около 90%. Метаболизм розувастатина происходит преимущественно в печени. Около 90% дозы выводится в неизмененном виде через кишечник (включая абсорбированный и неабсорбированный розувастатин). Оставшаяся часть выводится почками. Плазменный T1/2 составляет примерно 19 ч.

После перорального приема фенофибрат быстро гидролизуется эстеразами. В плазме крови обнаруживается только основной активный метаболит фенофибрата - фенофибриновая кислота. Фенофибрат не является субстратом изофермента CYP3A4 и не участвует в микросомальном метаболизме. Исходный фенофибрат в плазме крови не обнаруживается. Cmax в плазме достигается через 2-4 часа после приема внутрь. При длительном применении концентрации в плазме остаются стабильными вне зависимости от индивидуальных особенностей пациента. Связывание с белками плазмы (альбумином) высокое - более 99%. Выводится преимущественно почками в виде конъюгата фенофиброевой кислоты и глюкуронида. В течение 6 дней фенофибрат практически полностью выводится.

Взрослым пациентам, которым показан одновременный прием розувастатина и фенофибрата в соответствующих дозах, при первичной гиперхолестеринемии (тип IIа по классификации Фредриксона) или смешанной гиперхолестеринемии (тип IIb по классификации Фредриксона) в качестве дополнения к диете, когда диета и другие немедикаментозные методы лечения (например, снижение массы тела, физические упражнения) оказываются недостаточными; при гипертриглицеридемии (тип IV по классификации Фредриксона) в качестве дополнения к диете.

Повышенная чувствительность к розувастатину или фенофибрату; тяжелые нарушения функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью), включая билиарный цирроз и персистирующее нарушение функции печени неясной этиологии; заболевания печени в активной фазе, включая стойкое повышение сывороточной активности трансаминаз и любое повышение активности трансаминаз в сыворотке крови (более чем в 3 раза по сравнению с ВГН); тяжелое и умеренное нарушение функции почек (КК ниже 60 мл/мин); миопатия; предрасположенность к развитию миотоксических осложнений; миотоксичность на фоне применения ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов в анамнезе; указание в анамнезе на фотосенсибилизацию или фототоксичность при лечении фибратами или кетопрофеном; заболевания желчного пузыря в анамнезе; хронический или острый панкреатит, за исключением случаев острого панкреатита, обусловленного выраженной гипертриглицеридемией; одновременное применение циклоспорина, других фибратов или других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (правастатин, аторвастатин, симвастатин и т.д.); беременность, период грудного вскармливания, отсутствие адекватных методов контрацепции; возраст до 18 лет.

Почечная недостаточность легкой степени; одновременный прием пероральных антикоагулянтов; состояния, при которых отмечено повышение плазменной концентрации розувастатина; заболевания печени в анамнезе; сепсис; артериальная гипотензия; обширные хирургические вмешательства, травмы; тяжелые метаболические, эндокринные или электролитные нарушения, или неконтролируемые судорожные припадки; возраст старше 65 лет; расовая принадлежность (азиатская раса).

Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания.

Внутрь, 1 раз/сут. Рекомендуемая начальная доза составляет 5 мг + 145 мг. При необходимости доза может быть увеличена через 4 недели до максимальной - 10 мг + 145 мг.

Со стороны эндокринной системы: часто - сахарный диабет 2 типа.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение.

Со стороны дыхательной системы: частота неизвестна - кашель, одышка, интерстициальное заболевание легких.

Со стороны пищеварительной системы: часто - боль в животе, тошнота, рвота, диарея, метеоризм, запор.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности сывороточных трансаминаз.

Со стороны костно-мышечной системы: часто – миалгия.

Прочие: часто – астения.

Данные лабораторных и инструментальных исследований: очень часто - повышение концентрации гомоцистеина в крови.

Фенофибрат усиливает эффект пероральных антикоагулянтов и может повысить риск кровотечений, что связано с вытеснением антикоагулянта из мест связывания с белками плазмы крови. В начале лечения данной комбинацией рекомендуется снизить дозу антикоагулянта приблизительно на треть с последующим постепенным подбором дозы. Подбор дозы рекомендуется проводить под контролем МНО.

Одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов увеличивает AUC этинилэстрадиола и AUC норгестрела на 26% и 34% соответственно. Такое увеличение плазменной концентрации должно учитываться при подборе дозы пероральных контрацептивных средств.

Пациенты, применяющие фенофибрат одновременно с лекарственными препаратами, метаболизируемыми изоферментами CYP2C19 и CYP2A6 и особенно CYP2C9 с узким терапевтическим индексом, должны находиться под тщательным наблюдением, при необходимости рекомендуется корректировать дозы этих препаратов.

Перед назначением данной комбинации следует провести лечение для устранения причины вторичной гиперхолестеринемии, например, при неконтролируемом сахарном диабете 2 типа, гипотиреозе, нефротическом синдроме, диспротеинемии, обструктивных заболеваниях печени, последствиях медикаментозной терапии, алкоголизме.

У пациентов с гиперлипидемией, принимающих эстрогены или гормональные контрацептивы, содержащие эстрогены, необходимо выяснить, имеет гиперхолестеринемия первичную или вторичную природу. В таких случаях повышение концентрации липидов может быть вызвано приемом эстрогенов.

При приеме фенофибрата и других гиполипидемических препаратов, описаны случаи токсического влияния на мышечную ткань, с или без почечной недостаточности, включая миалгии, миопатии и очень редкие случаи рабдомиолиза. Частота такого нарушения повышается в случае гипоальбуминемии и нарушений функции почек в анамнезе. Совместное применение фенофибрата и розувастатина допустимо только при отсутствии заболевания мышц в анамнезе и в условиях пристального контроля, направленного на выявление признаков развития токсического влияния на мышцы. Рекомендуется проводить определение показателей функции печени до начала терапии и через 3 месяца после начала. Применение розувастатина следует прекратить или уменьшить дозу, если активность трансаминаз в сыворотке крови в 3 раза превышает ВГН. У пациентов с гиперхолестеринемией вследствие гипотиреоза или нефротического синдрома терапию основных заболеваний необходимо проводить до начала лечения розувастатином.