Ропивакаин (Ropivacaine)

Ропивакаин — местный анестетик амидного типа длительного действия, являющийся чистым энантиомером (первый местный анестетик амидного типа длительного действия в виде чистого энантиомера) [1,2]. Обладает как анестезирующим, так и обезболивающим действием. Высокие дозы ропивакаина применяются для местной анестезии при хирургических вмешательствах, низкие дозы препарата обеспечивают анальгезию (сенсорный блок) с минимальным и непрогрессирующим моторным блоком. На длительность и интенсивность блокады, вызванной ропивакаином, добавление эпинефрина не влияет. Механизм действия: обратимо блокируя потенциалзависимые натриевые каналы, ропивакаин препятствует генерации импульсов в окончаниях чувствительных нервов и проведению импульсов по нервным волокнам. Как и другие местные анестетики, может оказывать влияние на другие возбудимые клеточные мембраны (например, в головном мозге и миокарде). Если избыточное количество местного анестетика достигает системного кровотока за короткий промежуток времени, возможно проявление признаков системной токсичности. Признаки токсичности со стороны ЦНС предшествуют признакам токсичности со стороны сердечно-сосудистой системы, так как наблюдаются при более низких концентрациях ропивакаина в плазме крови. Ропивакаин имеет широкий терапевтический диапазон (диапазон между дозами, оказывающими терапевтическое и токсическое действие). В исследованиях in vivo на животных показано, что ропивакаин оказывает меньшее токсическое действие на миокард по сравнению с бупивакаином [2]. Прямое действие местных анестетиков на сердце включает замедление проводимости, отрицательный инотропный эффект и, при выраженной передозировке, аритмии и остановку сердца. Внутривенное введение высоких доз ропивакаина приводит к таким же эффектам на сердце. Непрямые сердечно-сосудистые эффекты (снижение АД, брадикардия), которые могут возникать после эпидурального введения ропивакаина, обусловлены возникающей симпатической блокадой [1,2]. Внутривенные инфузии ропивакаина здоровым добровольцам показали его хорошую переносимость [1,2].

Всасывание. Концентрация ропивакаина в плазме крови зависит от дозы, пути введения и степени васкуляризации области инъекции. Фармакокинетика ропивакаина линейная, максимальная концентрация (Cmax) пропорциональна введенной дозе. После эпидурального введения ропивакаин полностью абсорбируется в кровь. Абсорбция носит двухфазный характер, период полувыведения (T1/2) для каждой фазы составляет соответственно 14 мин и 4 ч. Замедление элиминации ропивакаина определяется медленной абсорбцией, что объясняет более длительный T1/2 после эпидурального введения по сравнению с внутривенным введением [1,2].

Распределение. Ропивакаин интенсивно связывается с белками плазмы крови (главным образом с α1-кислыми гликопротеинами), несвязанная фракция ропивакаина составляет около 6 %. Общий плазменный клиренс ропивакаина — 440 мл/мин, плазменный клиренс несвязанного вещества — 8 л/мин, почечный клиренс — 1 мл/мин, объем распределения в равновесном состоянии — 47 л, показатель печеночной экстракции — около 0,4, T1/2 — 1,8 ч. Длительная эпидуральная инфузия ропивакаина после хирургических операций приводит к повышению концентрации ропивакаина в плазме крови, что обусловлено увеличением концентрации кислых гликопротеинов в крови; при этом концентрация несвязанной, фармакологически активной формы ропивакаина в плазме крови меняется в гораздо меньшей степени, чем общая концентрация. Ропивакаин хорошо проникает через плацентарный барьер с быстрым достижением равновесия по несвязанной фракции; связь с белками плазмы крови у плода меньше, чем у матери, что приводит к более низким концентрациям ропивакаина в плазме крови плода по сравнению с общей концентрацией у матери [1,2].

Биотрансформация. Ропивакаин активно метаболизируется в организме, главным образом путем ароматического гидроксилирования. Основные метаболиты: 3-гидроксиропивакаин, 4-гидроксиропивакаин, N-дезалкилированные метаболиты и 4-гидроксидезалкилированный ропивакаин. 3-гидроксиропивакаин (конъюгированный и неконъюгированный) обнаруживается в плазме крови; 3-гидрокси- и 4-гидроксиропивакаин обладают более слабым местноанестезирующим действием по сравнению с ропивакаином [1,2].

Элиминация. После внутривенного введения 86 % ропивакаина выводится почками (с мочой), и только около 1 % от выделяемого почками ропивакаина выводится в неизмененном виде. Около 37 % 3-гидроксиропивакаина, основного метаболита, выводится почками преимущественно в конъюгированной форме. 1–3 % ропивакаина выводится почками в виде следующих метаболитов: 4-гидроксиропивакаина, N-дезалкилированных метаболитов и 4-гидроксидезалкилированного ропивакаина. Данных о рацемизации ропивакаина in vivo нет [1,2].

Особые группы. Клиренс несвязанной фракции ропивакаина и его метаболита (2,6-пипелоксилидина) зависит от массы тела и возраста ребенка в первые годы жизни; клиренс достигает максимального значения в возрасте около 1–3 лет. Период полувыведения ропивакаина составляет 5–6 ч у новорожденных и детей в возрасте 1 месяца по сравнению с 3 часами у детей более старшего возраста. В связи с недостаточным развитием функции печени системная экспозиция ропивакаина выше у новорожденных и умеренно выше у детей от 1 до 6 месяцев по сравнению с детьми более старшего возраста, что определяет повышенный риск системной токсичности в этой группе, особенно при продленной эпидуральной инфузии [1,2].

• Купирование острого болевого синдрома у взрослых и детей старше 12 лет: продленная эпидуральная инфузия или периодическое болюсное введение (например, для устранения послеоперационной боли или обезболивания родов); блокада отдельных нервов и инфильтрационная анестезия; продленная блокада периферических нервов путем инфузии или болюсных инъекций (при послеоперационной боли) (Раствор для инъекций 2 мг/мл [1,2])
• Купирование острого болевого синдрома у детей от 1 года до 12 лет (включительно): однократная и продленная блокада периферических нервов (Раствор для инъекций 2 мг/мл [1,2])
• У новорожденных и детей до 12-летнего возраста (включительно): каудальная эпидуральная блокада; продленная эпидуральная инфузия (Раствор для инъекций 2 мг/мл [1,2])
• Анестезия при хирургических вмешательствах у взрослых и детей старше 12 лет: интратекальная блокада (Раствор для инъекций 5 мг/мл [1,2])
• Купирование острого болевого синдрома в педиатрии: блокада периферических нервов у детей от 1 года до 12 лет включительно (Раствор для инъекций 5 мг/мл [1,2])
• Анестезия при хирургических вмешательствах: эпидуральная блокада при хирургических вмешательствах, включая кесарево сечение; блокада крупных нервов и нервных сплетений; блокада отдельных нервов и инфильтрационная анестезия (Раствор для инъекций 7,5 мг/мл и 10 мг/мл [1,2])
• Внутрисуставная инъекция при артроскопии коленного сустава (Раствор для инъекций 7,5 мг/мл и 10 мг/мл [1,2])

• Гиперчувствительность к ропивакаину, или к местным анестетикам амидного типа.
• Внутривенная регионарная анестезия.
• «Большая» блокада у пациентов с гиповолемией.
• Парацервикальная анестезия в акушерстве.
• Применение у детей младше 1 года (ввиду отсутствия достаточного количества клинических наблюдений).
• Интратекальное введение препарата с концентрацией 5 мг/мл ропивакаина и выше (ввиду отсутствия достаточного количества клинических наблюдений).

• Ослабленные и пожилые пациенты.
• Пациенты с тяжелыми сопутствующими заболеваниями, в том числе с блокадами внутрисердечной проводимости II и III степени (синоатриальная, атриовентрикулярная, внутрижелудочковая).
• Прогрессирующие заболевания печени, тяжелая печеночная недостаточность.
• Тяжелая хроническая почечная недостаточность.
• Терапия гиповолемического шока.
• Острая порфирия (потенциальные порфириногенные свойства).
• Беременность и период грудного вскармливания.
• Детский возраст, особенно дети до 6 месяцев (в связи с незрелостью органов и систем).
• Пациенты, находящиеся на диете с ограничением натрия (учитывать содержание натрия в препарате).
• Пациенты, получающие антиаритмические препараты III класса (например, амиодарон) — рекомендуется ЭКГ-мониторинг.
• Пациенты, принимающие мощные ингибиторы изофермента CYP1A2 (флувоксамин, эноксацин) — избегать длительного применения.

Беременность. Исследования по оценке возможного действия ропивакаина на развитие плода у женщин не проводились. Ропивакаин можно применять при беременности только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода (в акушерстве использование препарата для анестезии или анальгезии хорошо обосновано). Исследования влияния ропивакаина на репродуктивную функцию проводились на животных: при введении максимальных доз беременным крысам наблюдалось увеличение смертности потомства в первые три дня после родов, что, возможно, объясняется токсическим эффектом ропивакаина на мать, приводящим к нарушению материнского инстинкта. Исследования тератогенности на кроликах и крысах не выявили нежелательных реакций на органогенез или развитие плода на ранних стадиях [1,2].

Лактация. Выделение ропивакаина или его метаболитов с грудным молоком не изучалось. Исходя из экспериментальных данных, доза ропивакаина, получаемая новорожденным, предположительно составляет 4 % от дозы, введенной матери. Общая доза ропивакаина, воздействующая на ребенка при грудном вскармливании, значительно меньше дозы, которая может попасть в плод при введении анестетика матери при родах. При необходимости применения препарата в период грудного вскармливания следует рассмотреть соотношение потенциальной пользы для матери и возможного риска для младенца [1,2].

Не выявлено влияния ропивакаина на фертильность и репродуктивную функцию, а также тератогенного действия [1,2]. В исследованиях на крысах ропивакаин не оказывал влияния на фертильность и репродукцию в двух поколениях [1,2].

Ропивакаин должен использоваться только специалистами, имеющими достаточный опыт проведения местной анестезии, или под их наблюдением, при наличии оборудования и лекарственных препаратов для проведения реанимационных мероприятий. До начала выполнения больших блокад должны быть установлены внутривенные катетеры. До введения и во время введения препарата следует тщательно контролировать жизненно важные функции пациента и поддерживать с ним вербальный контакт; обязательно проводить аспирационную пробу до и в процессе введения. При появлении токсических симптомов введение немедленно прекращают [1,2].

Общие принципы дозирования: для анестезии при хирургических вмешательствах требуются более высокие дозы и более концентрированные растворы, чем при использовании анестетика с целью обезболивания. При обезболивании обычно рекомендована доза 2 мг/мл; для внутрисуставного введения — 7,5 мг/мл; доза 10 мг/мл рекомендуется для эпидуральной анестезии, когда необходима полная моторная блокада [1,2].

Взрослые и дети старше 12 лет (2 мг/мл, 7,5 мг/мл, 10 мг/мл): эпидуральная анестезия на поясничном уровне при хирургических вмешательствах — 7,5 мг/мл, 15–25 мл (113–188 мг) или 10 мг/мл, 15–20 мл (150–200 мг); кесарево сечение — 7,5 мг/мл, 15–20 мл (113–150 мг); эпидуральная анестезия на грудном уровне (послеоперационная блокада/вмешательства) — 7,5 мг/мл, 5–15 мл (38–113 мг); блокада крупных нервных сплетений (например, плечевого) — 7,5 мг/мл, 10–40 мл (75–300 мг); проводниковая и инфильтрационная анестезия — 7,5 мг/мл, 1–30 мл (7,5–225 мг). Купирование острого болевого синдрома (эпидурально, поясничный уровень): болюс 2 мг/мл, 10–20 мл (20–40 мг); периодическое введение 2 мг/мл, 10–15 мл (20–30 мг, минимальный интервал 30 мин); продленная инфузия для обезболивания родов 2 мг/мл, 6–10 мл/ч (12–20 мг/ч), для послеоперационного обезболивания 2 мг/мл, 6–14 мл/ч (12–28 мг/ч). Блокада периферических нервов — 2 мг/мл, 5–10 мл/ч (10–20 мг/ч). Внутрисуставное введение (артроскопия коленного сустава) — 7,5 мг/мл, 20 мл (150 мг) [1,2].

Взрослые и дети старше 12 лет (5 мг/мл): интратекальная блокада при хирургических вмешательствах — 5 мг/мл, 3–4 мл (15–20 мг) [1,2].

Максимальные дозы и длительность: применение дозы выше 40 мл препарата 7,5 мг/мл (300 мг ропивакаина) не рекомендовано. Введение в течение 24 ч в дозе до 800 мг суммарно при хирургических вмешательствах и для послеоперационного обезболивания, а также продленная эпидуральная инфузия после операции со скоростью до 28 мг/ч в течение 72 ч хорошо переносятся взрослыми пациентами. Использование препарата в концентрации выше 7,5 мг/мл при кесаревом сечении не изучено [1,2].

Дети от 0 до 12 лет (2 мг/мл): каудальное эпидуральное введение (блокада ниже Th XII, масса тела до 25 кг) — объем 1 мл/кг, доза 2 мг/кг. Продленная эпидуральная инфузия (масса тела до 25 кг): возраст 0–6 мес — болюс 0,5–1 мл/кг (1–2 мг/кг), инфузия до 72 ч 0,1 мл/кг/ч (0,2 мг/кг/ч); возраст 6–12 мес — болюс 0,5–1 мл/кг (1–2 мг/кг), инфузия до 72 ч 0,2 мл/кг/ч (0,4 мг/кг/ч); возраст 1–12 лет включительно — болюс 1 мл/кг (2 мг/кг), инфузия до 72 ч 0,2 мл/кг/ч (0,4 мг/кг/ч). Объем для каудального эпидурального введения и объем болюса для эпидурального введения не должны превышать 25 мл для любого пациента. Дети старше 4 лет хорошо переносят дозы до 3 мг/кг [1,2].

Дети от 1 года до 12 лет (5 мг/мл): блокада периферических нервов (например, подвздошно-пахового нерва) — 5 мг/мл, 0,6 мл/кг (3 мг/кг). Применение препарата в концентрации выше 5 мг/мл, а также интратекальное применение любых концентраций у детей не исследовалось; применение у недоношенных детей не изучалось [1,2].

Особые группы пациентов: при нарушении функции почек (однократная доза или краткосрочная терапия) изменение дозы, как правило, не требуется. У пациентов с серьезными заболеваниями печени препарат применяют с осторожностью; повторяющиеся дозы, возможно, необходимо снижать вследствие задержки выведения. У пациентов с гиповолемией возможно развитие острой и тяжелой артериальной гипотензии во время эпидуральной анестезии [1,2].

Способ применения: препарат применяется для эпидуральной, спинальной, инфильтрационной и проводниковой анестезии [1,2].

Нарушения со стороны иммунной системы

Аллергические реакции (анафилактические реакции, ангионевротический отек, крапивница) — Редко

Анафилактический шок — Редко

Нарушения со стороны нервной системы

Парестезия — Часто

Головокружение — Часто

Головная боль — Часто

Беспокойство — Нечасто

Симптомы токсического воздействия на ЦНС (судороги, большие судорожные припадки, парестезии в околоротовой зоне, дизартрия, онемение языка, нарушения зрения, звон в ушах, гиперакузия, тремор, мышечные подергивания) — Нечасто

Гипестезия — Нечасто

Нарушения со стороны сердца

Брадикардия — Часто

Тахикардия — Часто

Аритмия — Редко

Остановка сердца — Редко

Нарушения со стороны сосудов

Снижение АД — Очень часто

Повышение АД — Часто

Обморок — Нечасто

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Одышка, затрудненное дыхание — Нечасто

Желудочно-кишечные нарушения

Тошнота — Очень часто

Рвота — Часто

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Задержка мочеиспускания — Часто

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Боль в спине — Часто

Озноб — Часто

Повышение температуры тела — Часто

Гипотермия — Нечасто

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, но < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100), редко (≥ 1/10000, но < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Острая системная токсичность проявляется симптомами со стороны ЦНС и сердечно-сосудистой системы. При случайном внутрисосудистом введении возможна немедленная токсическая реакция; при передозировке во время регионарной анестезии симптомы появляются в отсроченном порядке через 15–60 мин после инъекции из-за медленного повышения концентрации местного анестетика в плазме крови. Проявления со стороны ЦНС развиваются постепенно: расстройства зрения, онемение вокруг рта и языка, гиперакузия, звон в ушах, головокружение; далее — дизартрия, тремор и мышечные подергивания, которые могут предшествовать генерализованным судорогам; при прогрессировании — потеря сознания, судороги, нарушение дыхания, гипоксия и гиперкапния, в тяжелых случаях — остановка дыхания. Возникающие ацидоз, гиперкалиемия, гипокальциемия усиливают токсические эффекты анестетика. Со стороны сердечно-сосудистой системы: снижение АД, брадикардия, аритмия и, в ряде случаев, остановка сердца [1,2].

Лечение. При появлении первых признаков острой системной токсичности следует немедленно прекратить введение препарата. При судорогах и угнетении ЦНС обеспечивают оксигенацию, при необходимости — искусственную вентиляцию легких. Если спустя 15–20 секунд судороги не прекращаются, применяют противосудорожные средства: тиопентал натрия 1–3 мг/кг внутривенно или диазепам 0,1 мг/кг внутривенно; суксаметоний 1 мг/кг быстро купирует судороги, но требует интубации и искусственной вентиляции легких. При угнетении деятельности сердечно-сосудистой системы (снижение АД, брадикардия) вводят внутривенно 5–10 мг эфедрина, при необходимости повторяют через 2–3 мин. При циркуляторной недостаточности или остановке сердца немедленно начинают стандартные реанимационные мероприятия; важно поддерживать оптимальную оксигенацию, вентиляцию и циркуляцию крови, корректировать ацидоз. При остановке сердца могут потребоваться более длительные реанимационные мероприятия. У детей дозы препаратов корректируют соответственно возрасту и массе тела [1,2].

Местные анестетики и средства, угнетающие ЦНС

Одновременное применение ропивакаина с местными анестетиками, препаратами, структурно схожими с местными анестетиками амидного типа, или лекарственными средствами, угнетающими центральную нервную систему, может усиливать токсические эффекты препаратов. Следует учитывать возможность перекрестной гиперчувствительности при одновременном применении с другими местными анестетиками амидного типа [1,2].

Антиаритмические препараты III класса

Пациенты, принимающие антиаритмические препараты III класса (например, амиодарон), должны находиться под постоянным медицинским наблюдением и ЭКГ-мониторированием, так как могут возникнуть нежелательные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы [1,2].

Сильные ингибиторы изофермента CYP1A2

In vivo при одновременном применении флувоксамина, мощного избирательного ингибитора изофермента CYP1A2, плазменный клиренс ропивакаина гидрохлорида снижался на 77 %. Сильные ингибиторы изофермента CYP1A2 (флувоксамин, эноксацин) при совместном применении с ропивакаином могут взаимодействовать с ропивакаина гидрохлоридом. Длительного назначения ропивакаина следует избегать у пациентов, получающих лечение сильными ингибиторами CYP1A2 [1,2].

Ингибиторы изофермента CYP3A4

In vivo при одновременном применении кетоконазола, мощного избирательного ингибитора изофермента CYP3A4, плазменный клиренс ропивакаина гидрохлорида снижался на 15 %; ингибирование данного изофермента вряд ли будет клинически значимо [1,2].

Квалификация и условия проведения. Регионарная и местная анестезия должна проводиться опытными специалистами в соответствующим образом оборудованном помещении при доступности готового к немедленному использованию оборудования и препаратов для мониторинга сердечной деятельности и реанимационных мероприятий. До начала выполнения больших блокад должен быть установлен внутривенный катетер [1,2].

Системная токсичность и осложнения техники введения. Осложнением непреднамеренного субарахноидального введения может являться спинальный блок с остановкой дыхания и снижением АД. Судороги развиваются чаще при блокаде плечевого сплетения и эпидуральной блокаде вследствие случайного внутрисосудистого введения или быстрой абсорбции. Инъекции в области головы и шеи могут сопровождаться повышенной частотой серьезных нежелательных реакций. Необходимо избегать инъекции в область воспаления. Имеются сообщения о редких случаях остановки сердца, особенно после случайного внутрисосудистого введения, у пожилых пациентов и пациентов с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями [1,2].

Печень и почки. Поскольку ропивакаин метаболизируется в печени, у пациентов с тяжелыми заболеваниями печени необходима осторожность; из-за замедленной элиминации может потребоваться уменьшение повторно вводимых доз. Ацидоз и снижение концентрации белков в плазме крови у пациентов с хронической почечной недостаточностью могут повышать риск системного токсического действия [1,2].

Сердечно-сосудистая система. Эпидуральная анестезия может приводить к снижению АД и брадикардии; введение сосудосуживающих препаратов или увеличение объема циркулирующей крови уменьшает риск; снижение АД корректируют внутривенным введением 5–10 мг эфедрина. Пациентам, получающим антиаритмические препараты III класса, рекомендуется ЭКГ-мониторинг [1,2].

Внутрисуставное введение. Соблюдать осторожность при подозрении на недавнюю обширную травму сустава или хирургическую операцию со вскрытием обширных поверхностей сустава. Сообщалось о случаях хондролиза при послеоперационной продленной внутрисуставной инфузии местных анестетиков; ропивакаин не следует применять для продленной внутрисуставной инфузии [1,2].

Острая порфирия. Ропивакаин потенциально может обладать порфириногенными свойствами и может применяться у пациентов с диагнозом острая порфирия только при отсутствии более безопасной альтернативы [1,2].

Дети. Особое внимание следует уделять при применении у детей до 6 месяцев в связи с незрелостью органов и функций. При использовании у новорожденных необходимо мониторирование системной токсичности (контроль признаков токсичности со стороны ЦНС, ЭКГ, контроль оксигенации крови) и местной нейротоксичности, которое следует продолжать после завершения инфузии [1,2].

На время применения препарата Ропивакаин необходимо воздержаться от потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций, так как могут временно нарушаться двигательные функции, координация движений и скорость реакции [1,2].