Ромиплостим (Romiplostim)

Ромиплостим — это Fc-пептидилированный белок (пептидное антитело), который связывается с рецептором тромбопоэтина (c-Mpl), активирует внутриклеточные сигнальные пути и стимулирует образование тромбоцитов. Препарат производится рекомбинантно в E. coli, его аминокислотная последовательность не гомологична эндогенному ТПО, перекрёстных реакций с антителами не выявлено.

Ромиплостим дозозависимо увеличивает число тромбоцитов. Максимальный эффект достигается через 10–14 дней. При ИТП после однократного введения 1–10 мкг/кг пик тромбоцитов превышал исходный в 1,3–14,9 раза через 2–3 недели. У большинства пациентов на дозе 1–3 мкг/кг в течение 6 недель уровень тромбоцитов составлял 50–450 × 10⁹/л.

Абсорбция

После подкожного введения от 3 до 15 мкг/кг максимальная концентрация ромиплостима в плазме крови у пациентов с ИТП отмечалась через 7–50 часов (в среднем через 14 часов). Концентрации препарата в плазме крови варьировали у разных пациентов и не коррелировали с назначенной дозой. Концентрации ромиплостима в плазме крови, вероятно, имеют обратную зависимость от количества тромбоцитов.

Распределение

Объём распределения у здоровых добровольцев после внутривенного введения нелинейно снижается от 122; 78,8 до 48,2 мл/кг для доз 0,3; 1,0 и 10 мкг/кг соответственно. Такое нелинейное снижение объёма распределения соответствует мишень-опосредованному связыванию ромиплостима (рецепторы мегакариоцитов и тромбоцитов), которое может быть насыщенным при более высоких дозах.

Биотрансформация

Ромиплостим является крупной белковой молекулой (пептидное антитело). Метаболизм через систему цитохромов P450 не изучался; предположительно, как и другие белки, катаболизируется по протеолитическому пути. Фармакокинетика основана на мишень-опосредованном распределении — рецепторы ТПО на поверхности тромбоцитов и мегакариоцитов.

Выведение.

Период полувыведения у пациентов с ИТП варьирует от 1 до 34 дней (в среднем 3,5 дня). Выведение частично зависит от экспрессии рецепторов ТПО на тромбоцитах: у пациентов с высоким количеством тромбоцитов — низкие концентрации в плазме и наоборот. Кумуляции после 6 недель еженедельного применения (3 мкг/кг) не наблюдалось.

Особые группы

Исследований фармакокинетики у пациентов с почечной и печёночной недостаточностью не проводилось. Предположительно, фармакокинетика не зависит от возраста, массы тела и пола в клинически значимой степени. Фармакокинетика у детей с ИТП соответствует диапазону значений у взрослых при применении в том же диапазоне доз; данных для конструктивных выводов о влиянии дозы и возраста недостаточно.

• Лечение первичной иммунной тромбоцитопении (ИТП) у взрослых пациентов, резистентных к другим видам лечения (например, глюкокортикостероидам, иммуноглобулинам)
• Лечение хронической первичной иммунной тромбоцитопении (ИТП) у детей в возрасте от 1 года и старше, резистентных к другим видам лечения (например, глюкокортикостероидам, иммуноглобулинам)

• Пациенты с нарушением функции почек (контролируемых исследований не проводилось; применять с осторожностью).
• Пациенты с нарушением функции печени — применять с особой осторожностью; противопоказано при средней и тяжёлой печёночной недостаточности (≥7 баллов по шкале Чайлд-Пью), если польза не превышает риск тромбоза портальной вены.
• Пациенты с известными факторами риска тромбоэмболии (наследственные: фактор V Лейдена; приобретённые: дефицит АТIII, антифосфолипидный синдром; преклонный возраст, иммобилизация, злокачественные новообразования, гормональная терапия, ожирение, курение).
• Пациенты пожилого возраста (ограниченный опыт; коррекция дозы не требуется, необходима осторожность).
• Пациенты с подозрением на МДС или с верифицированным МДС (высокий риск прогрессии до ОМЛ; применение при МДС не показано).
• Дети до 1 года (безопасность и эффективность не установлены).

Беременность: данные о применении у людей ограничены. В исследованиях на животных ромиплостим проникает через плаценту, повышает тромбоциты у плода, вызывает постимплантационную гибель и незначительный рост перинатальной смертности.

Препарат не рекомендуется при беременности и у женщин детородного возраста без контрацепции.

Лактация: неизвестно, выделяется ли ромиплостим с грудным молоком, риск для ребёнка не исключён. Решение о прекращении кормления или терапии принимается исходя из пользы грудного вскармливания для ребёнка и пользы лечения для матери.

Данные о влиянии ромиплостима на фертильность у человека отсутствуют.

Лечение начинать и осуществлять должен врач, имеющий опыт в лечении гематологических заболеваний. Ромиплостим назначается 1 раз в неделю в виде подкожной инъекции.

Лиофилизат для приготовления раствора для подкожного введения 250 мкг / 500 мкг (взрослые)

Начальная доза: 1 мкг/кг фактической массы тела. Дозу рассчитывают как: индивидуальная доза (мкг) = масса тела (кг) × доза (мкг/кг).

Для подбора дозы у взрослых корректировку проводят только на основании изменений числа тромбоцитов (не на основании изменений массы тела). Еженедельную дозу повышают с шагом 1 мкг/кг до достижения ≥50 × 10⁹/л. Число тромбоцитов оценивают еженедельно до стабилизации (≥50 × 10⁹/л не менее 4 недель без коррекции дозы), затем ежемесячно.

Таблица коррекции дозы:

Максимальная еженедельная доза: 10 мкг/кг. В отдельных случаях (выраженная вариабельность ответа) для снижения дозы используется значение 200 × 10⁹/л, для прекращения лечения — 400 × 10⁹/л.

Прекращение лечения: если число тромбоцитов не увеличивается до уровня, достаточного для предотвращения клинически значимого кровотечения, после 4 недель терапии в максимальной дозе 10 мкг/кг.

Лиофилизат для приготовления раствора для подкожного введения 250 мкг / 500 мкг (дети от 1 года до 17 лет включительно)

Начальная доза: 1 мкг/кг фактической массы тела. Подбор дозы — аналогично взрослым, с учётом изменений числа тромбоцитов и изменения массы тела (массу тела повторно измерять каждые 12 недель). Максимальная еженедельная доза: 10 мкг/кг. Безопасность и эффективность у детей до 1 года не установлены. Данных нет.

Нарушение функции почек: контролируемых исследований не проводилось; применять с осторожностью.

Нарушение функции печени: не применять при средней/тяжёлой степени (≥7 баллов по Чайлд-Пью), если польза не превышает риск тромбоза портальной вены. При неизбежном применении — тщательный мониторинг тромбоцитов.

Приготовление:

• 250 мкг + 0,72 мл воды для инъекций → 0,5 мл (500 мкг/мл).

• 500 мкг + 1,20 мл воды → 1,0 мл (500 мкг/мл).
  Не встряхивать, растворение <2 мин. Использовать только воду для инъекций (не физраствор, не бактериостатическую). При дозе <23 мкг — дополнительное разведение до 125 мкг/мл 0,9% NaCl (для 250 мкг: +2,25 мл NaCl). Шприц с делением 0,01 мл.

Классификация частот: очень часто — ≥1/10; часто — >1/100 и <1/10; нечасто — >1/1 000 и <1/100; редко — >1/10 000 и <1/1 000; очень редко — <1/10 000; частота неизвестна — не может быть установлена по имеющимся данным.

Симптомы. В случае передозировки количество тромбоцитов может повышаться, что способно привести к тромбоэмболическим осложнениям.

Лечение. Если количество тромбоцитов возрастает стремительно, следует прекратить приём ромиплостима и тщательно контролировать уровень тромбоцитов. Возобновление лечения возможно только в соответствии с рекомендациями по способу применения и дозировке (разделы 18 и 24). Специфического антидота нет.

Глюкокортикостероиды системного действия

Применялись в комбинации с ромиплостимом в клинических исследованиях. При одновременном назначении ромиплостима стало возможным снижение дозы ГКС более чем на 25% или их отмена (у 100% пациентов после спленэктомии и 73% пациентов с сохранённой селезёнкой). Необходим мониторинг числа тромбоцитов для поддержания целевых значений. Рекомендация: еженедельный мониторинг тромбоцитов при коррекции дозы ГКС.

Иммуноглобулины для в/в введения — ВВИГ

Применялись как экстренная терапия ИТП в сочетании с ромиплостимом. При одновременном назначении возможно суммирование эффектов на число тромбоцитов.

Рекомендация: мониторинг числа тромбоцитов для поддержания целевых значений.

Анти-D иммуноглобулин

Применялся как экстренная терапия в сочетании с ромиплостимом. При одновременном назначении — мониторинг числа тромбоцитов.

Рекомендация: контроль числа тромбоцитов для поддержания целевых значений.

Даназол

Применялся в комбинации с ромиплостимом. При одновременном применении ромиплостима стало возможным снижение дозы или отмена даназола. При отмене — мониторинг для предотвращения тромбоцитопении.

Рекомендация: контроль тромбоцитов при коррекции дозы даназола.

Азатиоприн

Применялся в комбинации с ромиплостимом. При одновременном применении ромиплостима стало возможным снижение дозы или отмена азатиоприна. При отмене — контроль числа тромбоцитов.

Рекомендация: мониторинг тромбоцитов при коррекции дозы азатиоприна.

Антикоагулянты и антиагреганты

При отмене ромиплостима на фоне их применения повышается риск кровотечения вследствие возможного рецидива тромбоцитопении. Рекомендация: при прекращении лечения ромиплостимом — еженедельный мониторинг тромбоцитов; при необходимости — отмена антикоагулянтов и/или антиагрегантов или переливание тромбомассы.

После отмены: возможен рецидив тромбоцитопении и кровотечение (особенно на фоне антикоагулянтов/антиагрегантов) — необходим мониторинг, при ухудшении возобновить лечение по стандартам.

Ретикулин в костном мозге: повышение возможно как следствие стимуляции ТПО-рецепторов. Контроль мазка крови до и во время лечения; при потере эффективности или патологии — биопсия. В исследованиях у взрослых из-за отложений ретикулина лечение прекращено у 4/271; у детей через год — у 18,5%, через два — у 47,2% (без фиброза).

Тромботические осложнения (ТТО): риск выше при тромбоцитозе. Частота: плацебо — 3,6%, ромиплостим — 6,0%. Осторожность при факторах риска; описаны случаи тромбоза портальной вены при печёночной недостаточности.

Ошибки дозирования: возможны передозировка (риск ТТО) и недостаточная доза. У детей точность критична из-за дополнительного разведения. Строго соблюдать расчёт и коррекцию.

МДС → ОМЛ: препарат показан только при ИТП, не применять при тромбоцитопении, связанной с МДС/другими причинами вне клинических исследований. Диагноз ИТП у взрослых/пожилых должен исключать МДС.

Потеря ответа: исключить иммуногенность и повышение ретикулина.

Влияние на клетки крови: возможны анемия и лейкоцитоз (чаще после спленэктомии).

Иммуногенность: антитела к ромиплостиму у взрослых — 5,7%, нейтрализующие — у 4/271; у детей — 9,6% и 2,8% соответственно. Перекрёстной реакции с эндогенным ТПО нет.

Прослеживаемость: обязательно документировать наименование и серию препарата.