Рокурония бромид (Rocuronium)

Механизм действия. Рокурония бромид — быстродействующий, недеполяризующий миорелаксант средней продолжительности действия, обладающий всеми фармакологическими эффектами (курареподобными), характерными для данного класса препаратов. Он блокирует Н-холинорецепторы скелетной мышцы и препятствует деполяризующему действию ацетилхолина. Антагонистами этого действия являются ингибиторы ацетилхолинэстеразы, такие как неостигмина метилсульфат, эдрофония хлорид и пиридостигмина бромид [1, 2].

Фармакодинамические эффекты. ED₉₀ (доза, необходимая для подавления на 90 % сократительной реакции длинного сгибателя большого пальца кисти в ответ на стимуляцию локтевого нерва) при внутривенной общей анестезии составляет примерно 0,3 мг/кг рокурония бромида. ED₉₅ у младенцев ниже, чем у взрослых и детей (0,25, 0,35 и 0,40 мг/кг соответственно). Клиническая продолжительность действия (время до спонтанного восстановления сократительной способности скелетных мышц до 25 % от контрольного уровня) при дозе 0,6 мг/кг рокурония бромида составляет 30–40 минут. Общая продолжительность (время до восстановления до 90 % от контрольного уровня) составляет 50 минут. Среднее время восстановления от 25 до 75 % (индекс восстановления) после болюсной дозы 0,6 мг/кг равно 14 минутам. При более низких дозах (0,3–0,45 мг/кг (1–1,5×ED₉₀)) начало действия наступает позже, а продолжительность действия короче. При высоких дозах (2 мг/кг) клиническая продолжительность действия составляет 110 минут [1, 2]. Интубация трахеи при проведении плановой анестезии. В течение 60 секунд после внутривенного введения 0,6 мг/кг рокурония бромида (2×ED₉₀ при внутривенной анестезии) практически у всех пациентов достигаются адекватные условия для интубации, а у 80 % из них условия расцениваются как отличные. Общее расслабление скелетной мускулатуры, адекватное для любых хирургических вмешательств, достигается в течение 2 минут. После введения 0,45 мг/кг приемлемые условия для интубации создаются через 90 секунд [1, 2]. Быстрая последовательная индукция анестезии. При быстрой последовательной индукции анестезии с применением пропофола или фентанила/тиопентала натрия адекватные условия для интубации достигаются через 60 секунд у 93 % и 96 % пациентов соответственно после введения 1,0 мг/кг рокурония бромида. Из них у 70 % пациентов они расцениваются как отличные. Клиническая продолжительность действия при этой дозе составляет около 1 часа. После введения дозы 0,6 мг/кг адекватные условия для интубации достигаются через 60 секунд у 81 % и 75 % пациентов соответственно [1, 2]. Применение в отделении интенсивной терапии. После непрерывной инфузии в отделении интенсивной терапии время восстановления TOF-отношения до 0,7 зависит от уровня блокады в конце инфузии. После непрерывной инфузии в течение 20 часов или более среднее время между повторным появлением Т₂ в ответ на TOF-стимуляцию и восстановлением TOF-отношения до 0,7 составляет приблизительно 1,5 (1–5) часа у пациентов без полиорганной недостаточности и 4 (1–25) часа у пациентов с полиорганной недостаточностью [1, 2]. Сердечно-сосудистая хирургия. У пациентов, подготавливаемых к операциям на сердце, наиболее частыми эффектами со стороны сердечно-сосудистой системы при максимальном блоке после введения 0,6–0,9 мг/кг являются слабое и клинически невыраженное увеличение частоты сердечных сокращений (максимально на 9 %) и увеличение среднего артериального давления (максимально на 16 % от контрольных уровней) [1, 2]. Восстановление нервно-мышечной проводимости. Введение ингибиторов ацетилхолинэстеразы (неостигмин, пиридостигмин или эдрофоний) при повторном появлении Т₂ или при первых признаках клинического восстановления приводит к восстановлению нервно-мышечной проводимости после блока, вызванного действием рокурония бромида [1, 2].

Распределение. После внутривенного введения однократной болюсной дозы рокурония бромида изменение его концентрации в плазме крови проходит три экспоненциальные фазы. У здоровых взрослых людей (кажущийся) объем распределения в равновесных условиях (95 % доверительный интервал) составляет 203 (193–214) мл/кг. При введении в виде непрерывной инфузии для облегчения проведения искусственной вентиляции легких в течение 20 часов или более средний объем распределения увеличивается [1, 2].

Биотрансформация. Около 50 % дозы рокурония бромида выводится в неизмененном виде; препарат не подвергается клинически значимому метаболизму с участием изоферментов цитохрома P450 [1, 2].

Элиминация. У здоровых взрослых средний период полувыведения (95 % доверительный интервал) составляет 73 (66–80) минуты, а плазменный клиренс равен 3,7 (3,5–3,9) мл/кг/мин. При непрерывной инфузии в течение 20 часов или более средний период полувыведения увеличивается. Рокурония бромид выводится с мочой и желчью. В течение 12–24 часов экскреция с мочой достигает 40 %. После введения меченого радиоактивным изотопом рокурония бромида его экскреция составила в среднем 47 % с мочой и 43 % с калом в течение 9 дней. Приблизительно 50 % выводится в неизмененном виде [1, 2].

Особые группы. У пациентов с почечной недостаточностью клиренс плазмы замедлен, однако в большинстве исследований наблюдаемые различия не достигали статистической значимости. У пациентов с заболеваниями печени период полувыведения возрастает в среднем на 30 минут, клиренс снижается на 1 мл/кг/мин. У пациентов пожилого возраста клиренс плазмы замедлен. У пациентов с полиорганной недостаточностью средний период полувыведения составлял 21,5 (±3,3) часа, объем распределения — 1,5 (±0,8) л/кг, клиренс плазмы — 2,1 (±0,8) мл/кг/мин. У младенцев (от 3 месяцев до 1 года) объем распределения в равновесных условиях увеличен по сравнению с взрослыми и детьми (1–8 лет); у детей 3–8 лет наблюдается тенденция к увеличению клиренса и укорочению периода полувыведения (приблизительно 20 минут) [1, 2].

• Облегчение интубации трахеи при проведении плановых хирургических вмешательств и быстрой последовательной индукции анестезии и для обеспечения релаксации скелетной мускулатуры во время хирургических вмешательств различного характера у взрослых (Раствор для внутривенного введения [1, 2])
• Облегчение интубации трахеи при проведении плановых хирургических вмешательств и для обеспечения релаксации скелетной мускулатуры во время хирургических вмешательств различного характера у детей с 1 месяца (Раствор для внутривенного введения [1, 2])
• Обеспечение проведения искусственной вентиляции легких в отделениях интенсивной терапии у взрослых (кроме детей и пациентов пожилого возраста) (Раствор для внутривенного введения [1, 2])

• Гиперчувствительность к рокуронию или бромид-иону.
• Детский возраст до 1 месяца (в связи с недостаточностью данных).
• Беременность, за исключением кесарева сечения (в связи с недостаточностью данных).
• Период лактации (в связи с недостаточностью данных).

• Печеночная и/или почечная недостаточность.
• Сердечно-сосудистые заболевания, сопровождающиеся выраженной недостаточностью кровообращения (пороки сердца, легочная гипертензия).
• Заболевания нервно-мышечной системы (в т.ч. миастения, миастенический синдром Итона-Ламберта).
• Ожирение.
• Нарушение кислотно-щелочного баланса.
• Ожоги.
• Кахексия.
• Пожилой возраст.
• Гипотермия.
• Состояния, усиливающие действие препарата: гипокалиемия, гипермагниемия, гипокальциемия, гипопротеинемия, обезвоживание, ацидоз, гиперкапния.
• Миорелаксация при кесаревом сечении.

Беременность. Клинические данные о применении рокурония бромида во время беременности (за исключением кесарева сечения) отсутствуют. Назначение препарата у беременных в связи с недостаточностью данных клинических исследований не рекомендуется (за исключением кесарева сечения). При проведении операции кесарева сечения препарат может применяться в составе методики быстрой последовательной индукции анестезии, если не предполагаются трудности при интубации трахеи и введена достаточная доза анестетика, или после интубации с применением суксаметония. Показано, что применение рокурония бромида в дозе 0,6 мг/кг является безопасным у женщин, подвергающихся кесареву сечению; препарат не влияет на оценку по шкале Апгар, мышечный тонус плода или его кардиореспираторную адаптацию. Только очень незначительные количества рокурония бромида проникают через плацентарный барьер, что не приводит к клинически значимым нежелательным реакциям у новорожденного [1, 2].

Лактация. В настоящее время остается неизвестным, выводится ли рокурония бромид у человека с грудным молоком. Назначение препарата в период лактации в связи с недостаточностью данных клинических исследований не рекомендуется [1, 2].

Данные о влиянии рокурония бромида на фертильность человека в источниках не приведены.

Раствор для внутривенного введения (общие положения):

Только для стационарного применения. Препарат вводится внутривенно как в виде болюсной инъекции, так и в виде непрерывной инфузии. Препарат должен вводиться только опытными клиницистами, знакомыми с действием миорелаксантов, или под их наблюдением. Дозу подбирают индивидуально с учетом метода анестезии и седации, предполагаемой продолжительности операции и механической вентиляции, возможного лекарственного взаимодействия и общего состояния пациента. Рекомендуется использовать методы нервно-мышечного мониторинга [1, 2].

При хирургических вмешательствах (взрослые):

Эндотрахеальная интубация: стандартная доза при обычной анестезии — 0,6 мг/кг (адекватные условия для интубации развиваются примерно через 60 секунд). При быстрой последовательной индукции анестезии — 1,0 мг/кг (условия для интубации через 60 секунд почти у всех пациентов); при использовании дозы 0,6 мг/кг интубацию проводят через 90 секунд. Высокие дозы (до 2 мг/кг) применяют при обоснованной необходимости — это сокращает время начала действия и увеличивает продолжительность действия. Поддерживающая доза — 0,15 мг/кг; при длительном ингаляционном наркозе — 0,075–0,1 мг/кг [1, 2].

Непрерывная инфузия (взрослые):

Начинают с нагрузочной дозы 0,6 мг/кг; при восстановлении нервно-мышечной проводимости начинают инфузию. Скорость инфузии при внутривенной общей анестезии — 0,3–0,6 мг/кг/ч, при ингаляционном наркозе — 0,3–0,4 мг/кг/ч, с поддержанием сократительной реакции на уровне 10 % от контрольного уровня (1–2 ответа в режиме TOF) [1, 2].

Использование в отделении интенсивной терапии (взрослые):

Дозы для интубации аналогичны таковым при хирургических вмешательствах. Начинают с дозы 0,6 мг/кг с последующим переводом на непрерывную инфузию. Начальная скорость инфузии — 0,3–0,6 мг/кг/ч в течение первого часа, далее в течение 6–12 часов скорость снижают согласно индивидуальной реакции (среднее значение 0,2–0,5 мг/кг/ч). Исследовано введение продолжительностью до 7 дней [1, 2].

Особые группы пациентов:

Пациенты пожилого возраста и пациенты с заболеваниями печени/желчевыводящих путей и/или почечной недостаточностью: интубационная доза при обычной анестезии и при быстрой последовательной индукции — 0,6 мг/кг; поддерживающая доза — 0,075–0,1 мг/кг; скорость инфузии — 0,3–0,4 мг/кг/ч. Пациенты с избыточной массой тела и ожирением (ИМТ > 30): дозы снижают, рассчитывая исходя из нормальных для возраста и пола показателей ИМТ. Препарат не рекомендуется применять для облегчения ИВЛ в ОРИТ у детей и пациентов пожилого возраста [1, 2].

Дети (с 1 месяца):

Доза для интубации при обычной анестезии (0,6 мг/кг) и поддерживающая доза (0,15 мг/кг) такие же, как и для взрослых. Скорость инфузии — 0,3–0,6 мг/кг/ч (детям 2–11 лет могут потребоваться более высокие скорости). Недостаточно данных у новорожденных (0–1 месяц). Рокурония бромид не рекомендован для облегчения интубации трахеи при быстрой последовательной индукции анестезии у детей [1, 2].

Нарушения со стороны иммунной системы

Гиперчувствительность, анафилактическая реакция, анафилактоидная реакция, анафилактический шок, анафилактоидный шок — Очень редко

Нарушения со стороны нервной системы

Вялый паралич — Очень редко

Нарушения со стороны органа зрения

Мидриаз, неподвижность зрачков — Частота неизвестна

Нарушения со стороны сердца

Тахикардия — Нечасто/редко

Нарушения со стороны сосудов

Артериальная гипотензия — Нечасто/редко

Сосудистый коллапс и шок, гиперемия кожных покровов — Очень редко

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Бронхоспазм — Очень редко

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Ангионевротический отек, крапивница, сыпь, эритематозная сыпь — Очень редко

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Мышечная слабость, стероидная миопатия — Очень редко

Общие нарушения и реакции в месте введения

Неэффективность препарата, сниженный лекарственный эффект/терапевтический ответ, повышенный лекарственный эффект/терапевтический ответ, боль в месте инъекции — Нечасто/редко

Отек лица, злокачественная гипертермия — Очень редко

Травмы, интоксикации и осложнения процедур

Пролонгирование нервно-мышечного блока, замедление восстановления нервно-мышечной проводимости после анестезии — Нечасто/редко

Дыхательные осложнения после анестезии — Очень редко

Классификация частот: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100), редко (≥1/10000, но <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно). Частота мидриаза и неподвижности зрачков по данным пострегистрационного наблюдения не определена точно. Мышечная слабость и стероидная миопатия отмечались после длительного применения в отделении интенсивной терапии.

Симптомы. Симптомы развития нервно-мышечного блока [1, 2].

Лечение. В случае передозировки и развития пролонгированного нервно-мышечного блока необходимо продолжать вспомогательную искусственную вентиляцию легких и введение седативных препаратов. Когда начнется спонтанное восстановление нервно-мышечной проводимости, необходимо ввести соответствующую дозу ингибитора ацетилхолинэстеразы (например, неостигмина метилсульфоната, эдрофония хлорида, пиридостигмина бромида). Если введение ингибитора ацетилхолинэстеразы не снимает блокирующего эффекта, необходимо продолжить вентиляцию до восстановления самостоятельного дыхания. Повторное введение ингибитора ацетилхолинэстеразы может быть опасным [1, 2].

Ингаляционные (галогенизированные) анестетики

Галогенизированные летучие анестетики усиливают нервно-мышечный блок, вызванный применением рокурония бромида. Этот эффект становится заметным при введении поддерживающих доз. Восстановление нервно-мышечной проводимости с помощью ингибиторов ацетилхолинэстеразы может замедляться [1, 2].

Ингибиторы ацетилхолинэстеразы

Восстановление нервно-мышечной проводимости с помощью ингибиторов ацетилхолинэстеразы (неостигмин, пиридостигмин, эдрофоний) на фоне ингаляционной анестезии может замедляться [1, 2].

Глюкокортикостероиды

Длительное сопутствующее введение глюкокортикостероидов и рокурония бромида в отделении интенсивной терапии может привести к увеличению продолжительности нервно-мышечного блока или к миопатии [1, 2].

Антибиотики (аминогликозиды, линкозамиды, полипептидные, ациламинопенициллины)

Усиливают силу и/или длительность действия недеполяризующих миорелаксантов. Рекураризация в послеоперационном периоде отмечалась после введения аминогликозидов, линкозамидов, полипептидов и ациламинопенициллиновых антибиотиков [1, 2].

Диуретики

Усиливают силу и/или длительность действия недеполяризующих миорелаксантов [1, 2].

Хинидин и хинин

Хинидин и его изомер хинин усиливают силу и/или длительность действия недеполяризующих миорелаксантов; рекураризация в послеоперационном периоде отмечалась после их введения [1, 2].

Соли магния

Соли магния усиливают нервно-мышечный блок; рекураризация в послеоперационном периоде отмечалась после их введения. Восстановление нервно-мышечной проводимости может быть замедленным или неполным у пациенток, получающих соли магния для лечения токсикоза беременных [1, 2].

Блокаторы «медленных» кальциевых каналов

Усиливают силу и/или длительность действия недеполяризующих миорелаксантов [1, 2].

Соли лития

Усиливают силу и/или длительность действия недеполяризующих миорелаксантов [1, 2].

Местные анестетики (лидокаин, бупивакаин)

Лидокаин (внутривенно) и бупивакаин (эпидурально) усиливают силу и/или длительность действия недеполяризующих миорелаксантов. Комбинация рокурония бромида с лидокаином может приводить к более быстрому началу действия последнего [1, 2].

Противосудорожные препараты (фенитоин, карбамазепин)

Острое введение фенитоина усиливает действие миорелаксанта. Предшествующее длительное введение фенитоина или карбамазепина снижает эффект рокурония бромида [1, 2].

β-адреноблокаторы

Острое введение β-адреноблокаторов усиливает силу и/или длительность действия недеполяризующих миорелаксантов [1, 2].

Ингибиторы протеаз (габексат, улинастатин)

Снижают эффект рокурония бромида [1, 2].

Другие недеполяризующие миорелаксанты

Введение других недеполяризующих миорелаксантов в комбинации с рокурония бромидом может вызвать ослабление или усиление нервно-мышечного блока в зависимости от очередности введения и применяемого миорелаксанта [1, 2].

Суксаметоний

Предшествующее введение суксаметония может усиливать действие рокурония бромида. Суксаметоний, который вводят после рокурония бромида, может усиливать или ослаблять нервно-мышечный блок, вызванный рокурония бромидом. Если для интубации применяется суксаметоний, введение рокурония бромида следует отложить до клинического восстановления нервно-мышечной проводимости после блока, вызванного суксаметонием [1, 2].

Парализующее вещество. Препарат вызывает паралич дыхательных мышц и остановку дыхания. Должна быть обеспечена возможность немедленного проведения искусственной вентиляции легких; пациентам необходимо проводить ИВЛ вплоть до адекватного восстановления самостоятельного дыхания [1, 2].

Риск медицинских ошибок. Случайное введение препаратов, блокирующих нервно-мышечную проводимость, может привести к серьезным нежелательным реакциям, включая летальный исход. Необходимо подтвердить правильный выбор препарата и предотвратить ошибочную замену других растворов для инъекций; хранить препарат с неповрежденным обжимным колпачком и крышкой [1, 2].

Остаточная кураризация. После использования рокурония бромида возможно развитие остаточного блока. Экстубацию трахеи следует проводить только после достаточного восстановления нервно-мышечной проводимости. У пожилых пациентов (65 лет и старше) риск остаточного блока повышен. При высокой вероятности остаточного блока следует рассмотреть введение препаратов, восстанавливающих нервно-мышечную проводимость (сугаммадекс или ингибиторы ацетилхолинэстеразы) [1, 2].

Анафилаксия. После введения миорелаксантов могут развиваться анафилактические реакции; известны случаи перекрестной аллергической реактивности на миорелаксанты. Всегда следует предпринимать меры предосторожности для лечения таких реакций [1, 2].

Длительное применение в ОРИТ. После длительного введения миорелаксантов возможно развитие пролонгированного нервно-мышечного блока и/или мышечной слабости; в комбинации с глюкокортикостероидами возможно развитие миопатии. Период введения миорелаксанта следует максимально ограничить, обеспечить мониторинг нервно-мышечной проводимости, адекватное обезболивание и седацию [1, 2].

Несовместимость. Препарат несовместим в одном шприце с растворами, содержащими амфотерицин В, амоксициллин, азатиоприн, цефазолин, клоксациллин, дексаметазон, диазепам, эноксимон, эритромицин, фамотидин, фуросемид, гидрокортизона натрия сукцинат, инсулин, метогекситал, метилпреднизолон, преднизолона натрия сукцинат, тиопентал натрия, триметоприм, ванкомицин, а также с препаратом Интралипид. При введении через единую инфузионную систему ее необходимо тщательно промывать (0,9 % раствором натрия хлорида) [1, 2].

Факторы, влияющие на действие препарата. Заболевания печени/желчевыводящих путей и почечная недостаточность могут пролонгировать действие; состояния с увеличением времени циркуляции (сердечно-сосудистые заболевания, пожилой возраст, отеки) замедляют начало действия. Гипотермия усиливает блокирующий эффект. У пациентов с ожогами может развиваться резистентность к недеполяризующим миорелаксантам. Тяжелые нарушения баланса электролитов, изменения рН крови или дегидратация должны быть по возможности скорректированы [1, 2].

Поскольку препарат применяют в качестве вспомогательного средства при проведении общей анестезии, следует соблюдать обычные меры предосторожности, рекомендуемые после проведения общей анестезии для амбулаторных пациентов. Не рекомендуется управлять потенциально опасными механизмами или водить автомобиль в течение 24 часов после полного восстановления нервно-мышечной проводимости, вызванной препаратом [1, 2].