Рисперидон (Risperidone)

Механизм действия

Рисперидон является избирательным моноаминергическим антагонистом. Он обладает высоким аффинитетом к серотонинергическим 5-НТ₂-рецепторам и дофаминергическим D₂-рецепторам. Кроме того, рисперидон связывается с α₁-адренергическими рецепторами и, в меньшей степени, с Н₁-гистаминергическими и α₂-адренергическими рецепторами. Рисперидон не связывается с холинергическими мускариновыми рецепторами [1][2][3][4].

Антипсихотическое действие обусловлено блокадой D₂-дофаминергических рецепторов мезолимбической и мезокортикальной системы. Рисперидон снижает продуктивную симптоматику шизофрении (бред, галлюцинации), агрессивность и автоматизм [2].

Седативное действие обусловлено блокадой адренорецепторов ретикулярной формации ствола головного мозга. Противорвотное действие — блокадой дофаминовых D₂-рецепторов триггерной зоны рвотного центра. Гипотермическое действие — блокадой дофаминовых рецепторов гипоталамуса [2].

Рисперидон вызывает меньшее подавление двигательной активности и в меньшей степени индуцирует каталепсию по сравнению с классическими нейролептиками. Благодаря сбалансированному центральному антагонизму в отношении серотониновых и дофаминовых рецепторов рисперидон реже вызывает экстрапирамидные побочные эффекты и оказывает терапевтическое действие на негативные и аффективные симптомы шизофрении [1][2][3][4].

Клиническая эффективность

Эффективность рисперидона при психотических нарушениях (шизофрения/шизоаффективное расстройство) установлена в плацебо-контролируемых исследованиях. Показана эффективность при лечении маниакальных эпизодов, связанных с биполярным расстройством, а также при краткосрочном лечении агрессии при деменции, обусловленной болезнью Альцгеймера, и расстройств поведения у детей с умственной отсталостью [2][3][4].

Всасывание

При пероральном применении. Рисперидон после перорального приёма полностью абсорбируется, достигая максимальной концентрации в плазме крови через 1–2 часа. Абсолютная биодоступность рисперидона после приёма внутрь составляет 70 %. Относительная биодоступность таблеток составляет 94 % по сравнению с раствором. Пища не оказывает влияния на абсорбцию рисперидона, поэтому его можно назначать независимо от приёма пищи [2][4].

При внутримышечном введении. При однократном в/м введении суспензии с пролонгированным высвобождением профиль высвобождения рисперидона состоит из небольшой начальной фазы (< 1 % дозы), за которой следует латентный интервал продолжительностью 3 недели. После в/м инъекции основное высвобождение рисперидона начинается через 3 недели, поддерживается с 4-й по 6-ю неделю и снижается к 7-й неделе. Рисперидон полностью абсорбируется из суспензии. Терапевтические концентрации сохраняются до 4–6 недель после последней инъекции [1].

Распределение

Рисперидон быстро распределяется в тканях организма. Объём распределения составляет 1–2 л/кг. В плазме рисперидон связывается с альбумином и α₁-кислым гликопротеином. Связь с белками плазмы рисперидона составляет 90 %, 9-гидроксирисперидона — 77 %. Равновесная концентрация рисперидона достигается у большинства пациентов в течение 1 дня, 9-гидроксирисперидона — через 4–5 дней [1][2][4].

Биотрансформация

Рисперидон метаболизируется изоферментом CYP2D6 до 9-гидроксирисперидона, который обладает такой же фармакологической активностью, как сам рисперидон. Рисперидон и 9-гидроксирисперидон образуют активную антипсихотическую фракцию. Другим путём метаболизма рисперидона является N-дезалкилирование. CYP2D6 подвержен генетическому полиморфизму: у пациентов с интенсивным метаболизмом рисперидон быстро превращается в 9-гидроксирисперидон, у пациентов со слабым — значительно медленнее. Суммарная фармакокинетика активной антипсихотической фракции схожа у обеих групп. Рисперидон в клинически значимых концентрациях, в целом, не ингибирует метаболизм лекарственных препаратов, подвергающихся биотрансформации изоферментами CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 и CYP3A5 [1][2][4].

Элиминация

Период полувыведения рисперидона после перорального приёма у пациентов с психозом — около 3 часов; T₁/₂ 9-гидроксирисперидона и активной антипсихотической фракции — 24 часа [2][4]. После в/м введения фаза элиминации завершается примерно через 7–8 недель после последней инъекции [1].

Через неделю после начала перорального приёма 70 % дозы выводится с мочой, 14 % — с калом. В моче рисперидон совместно с 9-гидроксирисперидоном составляют 35–45 % дозы; остальное — неактивные метаболиты [2][4].

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты. После однократного перорального приёма у пожилых пациентов концентрация активной антипсихотической фракции в плазме была в среднем на 43 % больше, T₁/₂ длился на 38 % дольше, а клиренс уменьшался на 30 % [2][4].

Почечная недостаточность. При нарушении функции почек средней и тяжёлой степени наблюдается повышение плазменной концентрации и снижение клиренса активной антипсихотической фракции в среднем на 60 % [2][4].

Печёночная недостаточность. Концентрации рисперидона в плазме у пациентов с печёночной недостаточностью не изменяются, однако средняя концентрация свободной фракции рисперидона в плазме увеличивается на 35 % [1][2][4].

Дети. Фармакокинетика рисперидона, 9-гидроксирисперидона и активной антипсихотической фракции у детей сопоставима с таковой у взрослых [4].

Влияние пола, расы и курения. Популяционный фармакокинетический анализ не выявил очевидного влияния пола, расы или курения на фармакокинетику рисперидона [2][4].

Все лекарственные формы [1][2][3][4]:

– Гиперчувствительность к рисперидону или к любому из вспомогательных веществ.

– Период грудного вскармливания (лактации).

Применять с осторожностью:

– Заболевания сердечно-сосудистой системы (хроническая сердечная недостаточность, перенесённый инфаркт миокарда, нарушения проводимости сердечной мышцы).

– Обезвоживание и гиповолемия.

– Нарушения мозгового кровообращения.

– Болезнь Паркинсона и деменция с тельцами Леви.

– Судороги и эпилепсия (в том числе в анамнезе).

– Тяжёлая почечная или печёночная недостаточность.

– Злоупотребление лекарственными средствами или лекарственная зависимость.

– Состояния, предрасполагающие к развитию тахикардии типа «пируэт» (брадикардия, нарушение электролитного баланса, сопутствующий приём ЛС, удлиняющих интервал QT).

– Опухоль мозга, кишечная непроходимость, случаи острой передозировки лекарств, синдром Рейе (противорвотный эффект рисперидона может маскировать симптомы).

– Факторы риска развития тромбоэмболии венозных сосудов.

– Пациенты пожилого возраста с деменцией (повышенный риск смертности).

– Беременность (соотношение риск/польза).

Беременность. Данных о безопасности применения рисперидона у беременных женщин недостаточно. В ретроспективном наблюдательном когортном исследовании риск врождённых аномалий для рисперидона был несколько повышен по сравнению с отсутствием применения антипсихотических препаратов (ОР = 1,26, 95 % ДИ 1,02–1,56) [1]. Биологический механизм данного наблюдения не установлен. В доклинических исследованиях тератогенного эффекта не наблюдалось [1][2].

При применении рисперидона в III триместре беременности у новорождённых существует риск экстрапирамидных расстройств и/или синдрома отмены различной степени тяжести. Симптомы могут включать ажитацию, гипертонию, гипотонию, тремор, сонливость, респираторные нарушения и нарушение вскармливания [1][2].

Рисперидон может применяться во время беременности только в тех случаях, когда потенциальная польза для матери перевешивает возможный риск для плода [1][2][3][4]. При необходимости прекращения приёма препарата во время беременности отмену следует проводить постепенно [2].

Лактация. Рисперидон и 9-гидроксирисперидон выделяются с молоком как у животных, так и у женщин. В период лечения рисперидоном грудное вскармливание следует прекратить [1][2][3][4].

Рисперидон может увеличивать концентрацию пролактина в плазме крови. Гиперпролактинемия может подавлять выработку гонадотропин-рилизинг-гормона гипоталамусом, что ведёт к уменьшению секреции гонадотропина гипофизом. Это, в свою очередь, может снижать репродуктивную функцию вследствие нарушения синтеза гормонов в половых железах у пациентов как женского, так и мужского пола [2][3][4].

В доклинических исследованиях значимых прямых эффектов на фертильность не наблюдалось. В исследованиях влияния рисперидона на репродуктивную функцию крыс наблюдались неблагоприятные эффекты в отношении спаривания родительских особей, а также массы тела при рождении и выживаемости потомства, опосредованные через пролактин и ЦНС [1][2].

Порошок для приготовления суспензии для в/м введения пролонгированного действия [1]

Взрослые (18 лет и старше). Рекомендуемая доза — 25–50 мг в/м один раз в 2 недели. В 3-недельный период после первой инъекции пациент должен принимать дополнительное антипсихотическое средство (пероральный рисперидон или ранее применявшийся антипсихотик). Дозу можно повышать не чаще, чем один раз в 4 недели. Максимальная доза — 50 мг один раз в 2 недели. Инъекции вводятся попеременно в правую и левую ягодичную или дельтовидную мышцу.

Пожилые (65 лет и старше). Рекомендуемая доза — 25 мг в/м один раз в 2 недели.

Пациенты с нарушениями функции печени или почек. Нет прямых данных. При необходимости — начать с пероральных форм: 0,5 мг 2 раза/сут в 1-ю неделю, 1 мг 2 раза/сут или 2 мг 1 раз/сут во 2-ю неделю; при хорошей переносимости дозы ≥ 2 мг — возможно введение 25 мг суспензии в/м каждые 2 недели.

Дети до 18 лет. Безопасность и эффективность не установлены.

Раствор для приёма внутрь и таблетки (пероральные формы) [2][3][4]

Взрослые. Шизофрения. Начальная доза — 2 мг/сут. На 2-й день дозу можно увеличить до 4 мг/сут. Оптимальная доза — 4–6 мг/сут. Дозы выше 10 мг/сут не показали более высокой эффективности. Безопасность доз выше 16 мг/сут не изучалась.

Взрослые. Маниакальные эпизоды при биполярном расстройстве. Начальная доза — 2 мг/сут однократно. При необходимости дозу можно повышать не менее чем через 24 ч на 1 мг/сут. Оптимальная доза для большинства пациентов — 1–6 мг/сут.

Взрослые. Агрессия при деменции Альцгеймера. Начальная доза — 0,25 мг 2 раза/сут. При необходимости дозу повышают на 0,25 мг 2 раза/сут не чаще чем через день. Оптимальная доза — 0,5 мг 2 раза/сут. Применять не более 6 недель.

Пожилые пациенты. Начальная доза — 0,5 мг 2 раза/сут. При необходимости увеличивают по 0,5 мг дважды в сутки до 1–2 мг дважды в сутки.

Пациенты с почечной или печёночной недостаточностью. Начальная и поддерживающая доза должна быть уменьшена в 2 раза; повышение дозы проводить медленнее.

Подростки (13–17 лет). Шизофрения. Начальная доза — 0,5 мг 1 раз/сут. При необходимости можно увеличить не менее чем через 24 ч на 0,5–1 мг/сут до рекомендуемой дозы 3 мг/сут.

Дети (10–17 лет). Маниакальные эпизоды. Начальная доза — 0,5 мг 1 раз/сут. Оптимальная доза — 1–2,5 мг/сут.

Дети (5–17 лет). Расстройства поведения при умственной отсталости.

– Масса тела ≥ 50 кг: начальная доза 0,5 мг/сут, оптимальная — 1 мг/сут (максимально до 1,5 мг/сут).

– Масса тела < 50 кг: начальная доза 0,25 мг/сут, оптимальная — 0,5 мг/сут (максимально до 0,75 мг/сут).

Применение у особых групп пациентов

Пожилые пациенты (≥65 лет)

При пероральном применении — начальная доза 0,5 мг 2 раза/сут с постепенным повышением. При в/м применении — 25 мг один раз в 2 недели. Повышенный риск ортостатической гипотензии, экстрапирамидных нарушений, цереброваскулярных нежелательных явлений и смертности у пациентов с деменцией. Фармакокинетика: концентрация активной фракции выше на 43 %, клиренс снижен на 30 % [1][2][4].

Пациенты с почечной недостаточностью

Начальная и поддерживающая дозы уменьшаются в 2 раза; повышение дозы осуществлять медленнее. При нарушении функции почек средней и тяжёлой степени клиренс активной антипсихотической фракции снижается в среднем на 60 % [2][4].

Пациенты с печёночной недостаточностью

Начальная и поддерживающая дозы уменьшаются в 2 раза; повышение дозы осуществлять медленнее. Концентрация свободной фракции рисперидона в плазме повышается на 35 % [2][4].

Дети и подростки

Шизофрения: с 13 лет (пероральные формы) [2][3][4]. Маниакальные эпизоды: с 10 лет (пероральные формы) [2][3][4]. Расстройства поведения при умственной отсталости: с 5 лет (пероральные формы) [2][3][4]. Применение пролонгированной в/м формы у детей до 18 лет не установлено [1]. Фармакокинетика у детей сопоставима со взрослыми [4].

Классификация частот: очень часто — ≥1/10; часто — ≥1/100 и <1/10; нечасто — ≥1/1000 и <1/100; редко — ≥1/10000 и <1/1000; очень редко — <1/10000; частота неизвестна — невозможно оценить из доступных данных.

¹ Гиперпролактинемия может приводить к гинекомастии, нарушениям менструального цикла, аменорее, ановуляции, нарушению фертильности, снижению либидо, эректильной дисфункции и галакторее.

² Экстрапирамидные расстройства: паркинсонизм (гиперсаливация, ригидность мышц, брадикинезия, гипокинезия, маскоподобное лицо, тремор покоя), акатизия (беспокойство, гиперкинезия, синдром беспокойных ног), тремор, дискинезия (хореоатетоз, атетоз, миоклонус), дистония (мышечные спазмы, кривошея, блефароспазм, опистотонус, тризм).

Симптомы. Симптомы являются усиленными известными фармакологическими эффектами: седативный эффект, сонливость, угнетение сознания, тахикардия, снижение артериального давления, экстрапирамидные расстройства. Возможно удлинение интервала QT и судороги. Двунаправленная желудочковая тахикардия («пируэт») отмечалась при совместном приёме повышенной дозы рисперидона и пароксетина. В случае передозировки следует рассмотреть возможность одновременного приёма нескольких препаратов [1][2][4].

Лечение. Специфического антидота не существует. Следует обеспечить и поддерживать проходимость дыхательных путей, адекватную оксигенацию и вентиляцию. Провести промывание желудка (пероральные формы) и назначить активированный уголь со слабительным в течение часа после передозировки. Начать мониторинг ЭКГ. Для коррекции снижения артериального давления — в/в инфузии жидкости и/или адреномиметики. При острых экстрапирамидных симптомах — м-холиноблокаторы (например, тригексифенидил). Продолжать медицинское наблюдение до исчезновения признаков передозировки [1][2].

Препараты, удлиняющие интервал QT

Следует соблюдать осторожность при совместном применении с препаратами, удлиняющими интервал QT: антиаритмическими средствами (хинидин, дизопирамид, прокаинамид, пропафенон, амиодарон, соталол), трициклическими антидепрессантами (амитриптилин), тетрациклическими антидепрессантами (мапротилин), некоторыми антигистаминными препаратами, другими антипсихотическими средствами, некоторыми противомалярийными препаратами (хинин, мефлохин), препаратами, вызывающими электролитный дисбаланс (гипокалиемию, гипомагниемию), брадикардию или ингибирующими печёночный метаболизм рисперидона [1][2][3][4].

Препараты центрального действия и алкоголь

Рисперидон усиливает угнетающее влияние на ЦНС опиоидных анальгетиков, снотворных средств, анксиолитиков, трициклических антидепрессантов, антигистаминных препаратов, бензодиазепинов, средств для общей анестезии, алкоголя. Применять с осторожностью [1][2][3][4].

Леводопа и агонисты дофаминовых рецепторов

Рисперидон может ослаблять действие леводопы и других агонистов дофаминовых рецепторов. При необходимости одновременного применения, особенно у пациентов с терминальной стадией болезни Паркинсона, следует назначать минимально эффективные дозы каждого из препаратов [1][2][3][4].

Психостимуляторы

Одновременное применение психостимуляторов (например, метилфенидата) с рисперидоном может привести к появлению экстрапирамидных симптомов при корректировке дозы одного или обоих препаратов [1][2][3][4].

Антигипертензивные средства

Клинически значимая артериальная гипотензия наблюдается при совместном применении рисперидона с антигипертензивными средствами. Следует рассмотреть снижение дозы одного или обоих препаратов [1][2][3][4].

Палиперидон

Одновременное применение рисперидона и палиперидона не рекомендуется, поскольку палиперидон является активным метаболитом рисперидона. Совместное применение может приводить к повышению концентрации активной антипсихотической фракции [1][2][3][4].

Мощные ингибиторы CYP2D6 (пароксетин, флуоксетин, хинидин)

Повышают концентрацию рисперидона в плазме и, в меньшей степени, активной антипсихотической фракции. При применении пароксетина в дозах выше 20 мг/сут концентрация активной фракции также возрастает. При одновременном применении следует скорректировать дозу рисперидона [1][2][3][4].

Мощные ингибиторы CYP3A4 и/или P-gp (итраконазол, кетоконазол, ритонавир)

Итраконазол 200 мг/сут увеличивает концентрацию активной антипсихотической фракции примерно на 70 %. Ритонавир и ингибиторы протеазы, усиленные ритонавиром, могут повышать концентрацию рисперидона и активной антипсихотической фракции. При совместном применении следует скорректировать дозу рисперидона [1][2][3][4].

Мощные индукторы CYP3A4 и/или P-gp (карбамазепин, рифампицин, фенитоин, фенобарбитал)

Снижают концентрацию активной антипсихотической фракции рисперидона в плазме. Действие индукторов развивается постепенно (до 2 недель до достижения максимального эффекта и до 2 недель после отмены). При совместном применении следует увеличить дозу рисперидона [1][2][3][4].

Трициклические антидепрессанты

Могут увеличивать концентрацию рисперидона в плазме, но не влияют на концентрацию активной антипсихотической фракции [1].

Фенотиазины

Могут увеличивать концентрацию рисперидона в плазме [1].

Верапамил

Умеренный ингибитор CYP3A4 и P-gp, увеличивает концентрацию рисперидона и активной антипсихотической фракции в плазме [1].

Флувоксамин и сертралин

При дозах до 100 мг/сут клинически значимого влияния на концентрацию активной антипсихотической фракции не наблюдалось; при дозах выше 100 мг/сут возможно повышение концентрации рисперидона [1].

Антихолинэстеразные препараты (донепезил, галантамин)

Не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику рисперидона [1].

Эритромицин

Умеренный ингибитор CYP3A4 и P-gp; не изменяет фармакокинетику рисперидона и активной антипсихотической фракции [1].

Топирамат

Умеренно уменьшает биодоступность рисперидона, но не активной антипсихотической фракции. Данное взаимодействие не считается клинически значимым [1].

Фуросемид

У пожилых пациентов с деменцией совместное применение с рисперидоном сопровождалось повышенной смертностью. Соблюдать особую осторожность [1][2][4].

Препараты лития

Рисперидон не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику препаратов лития [1].

Дигоксин

Рисперидон не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику дигоксина [1].

Применение у пожилых пациентов с деменцией. При применении атипичных антипсихотических средств, включая рисперидон, у пожилых пациентов с деменцией наблюдается повышенная смертность по сравнению с плацебо (4,0 % против 3,1 %). Рисперидон не предназначен для лечения расстройств поведения, связанных с деменцией, за исключением краткосрочного лечения непрекращающейся агрессии при болезни Альцгеймера [1][2][4].

Цереброваскулярные нежелательные реакции. При применении рисперидона у пожилых пациентов с деменцией наблюдалось повышение риска цереброваскулярных нежелательных явлений (ТИА, инсульт) примерно в 3 раза по сравнению с плацебо. Риск гораздо выше у пациентов со смешанной или сосудистой деменцией по сравнению с деменцией альцгеймеровского типа [2][4].

Совместное применение с фуросемидом. У пожилых пациентов с деменцией совместное применение рисперидона и фуросемида сопровождалось повышенной смертностью (7,3 %). Следует соблюдать особую осторожность [1][2][4].

Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС). Антипсихотические препараты, включая рисперидон, могут вызывать ЗНС, характеризующийся гипертермией, ригидностью мышц, нестабильностью вегетативной нервной системы, угнетением сознания и повышением КФК. При ЗНС необходимо немедленно отменить рисперидон. После последнего введения суспензии рисперидон присутствует в плазме крови минимум 6 недель [1].

Поздняя дискинезия. Препараты с антагонизмом к дофаминовым рецепторам могут вызывать позднюю дискинезию. При её симптомах следует рассмотреть отмену всех антипсихотических препаратов [1][2][3][4].

Гиперпролактинемия. Является распространённой нежелательной реакцией. Рекомендуется определение концентрации пролактина у пациентов с признаками гиперпролактинемии [1][2][3][4].

Гипергликемия и сахарный диабет. Необходим клинический контроль на наличие симптомов гипергликемии (полидипсия, полиурия, полифагия, слабость) [1][2][3][4].

Нарушения со стороны крови. Сообщалось о случаях лейкопении, нейтропении и агранулоцитоза. В первые месяцы терапии необходим контроль ОАК у пациентов с клинически значимой нейтропенией в анамнезе [1][2][3][4].

Удлинение интервала QT. Соблюдать осторожность у пациентов с кардиоваскулярными заболеваниями, удлинением QT в семейном анамнезе, брадикардией, нарушениями электролитного баланса [1][2][3][4].

Ортостатическая гипотензия. Вследствие α₁-адреноблокирующей активности рисперидон может вызывать ортостатическую гипотензию [1][2][3][4].

Венозная тромбоэмболия. При применении антипсихотических препаратов отмечались случаи ВТЭ. Необходимо выявлять и корректировать все возможные факторы риска [1][2][3][4].

Интраоперационный синдром дряблой радужки (ИСДР). Наблюдался при операциях по поводу катаракты у пациентов, получающих α₁-антагонисты, включая рисперидон. Хирург должен быть заблаговременно информирован [1][2][3][4].

Рисперидон может снижать скорость психических и физических реакций, а также в небольшой или умеренной степени оказывать влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами [1][2][3][4].

Пациентам не рекомендуется управлять транспортными средствами и работать с механизмами, требующими повышенной концентрации внимания, до выяснения их индивидуальной чувствительности к препарату [1][2][3][4].