Риоцигуат (Riociguat)

Механизм действия

Риоцигуат является стимулятором растворимой гуанилатциклазы (рГЦ) — фермента сердечно-лёгочной системы и рецептора оксида азота (NO). При связывании NO с рГЦ фермент катализирует синтез сигнальной молекулы циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ). Внутриклеточный цГМФ играет важную роль в регуляции процессов, влияющих на тонус сосудов, пролиферацию, фиброз и воспаление. Риоцигуат обладает двойным механизмом действия: 1. Сенсибилизирует рГЦ к эндогенному NO путём стабилизации связи NO–рГЦ. 2. Напрямую стимулирует рГЦ через другой участок связывания, независимо от NO. Таким образом, риоцигуат восстанавливает метаболический путь NO–рГЦ–цГМФ и вызывает увеличение продукции цГМФ. Лёгочная гипертензия ассоциируется с эндотелиальной дисфункцией, нарушением синтеза оксида азота и недостаточной стимуляцией пути NO–рГЦ–цГМФ. Фармакодинамические эффекты Риоцигуат восстанавливает путь NO–рГЦ–цГМФ, что приводит к значимому улучшению гемодинамики в сосудах лёгких: снижению лёгочного сосудистого сопротивления (ЛСС), снижению систолического артериального давления, увеличению сердечного выброса. Наблюдается прямая зависимость между концентрацией риоцигуата в плазме крови и гемодинамическими параметрами (системное и лёгочное сосудистое сопротивление, систолическое артериальное давление, сердечный выброс). Большинство нежелательных реакций обусловлены расслаблением гладкомышечных клеток в сосудах или желудочно-кишечном тракте. Клиническая эффективность При хронической тромбоэмболической лёгочной гипертензии (ХТЭЛГ): В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании III фазы (CHEST-1, n=261) у взрослых пациентов с неоперабельной ХТЭЛГ (72%) или персистирующей/рецидивирующей ХТЭЛГ после лёгочной эндартерэктомии (28%) было показано увеличение дистанции 6-минутной ходьбы (Д6МХ) на 46 м (95% ДИ: 25–67 м; p<0,0001) по сравнению с плацебо. Сопровождалось снижением ЛСС на 246,4 дин·с·см⁻⁵, снижением NT-proBNP на 444 нг/л и улучшением функционального класса по классификации ВОЗ (р=0,0026). В долговременном открытом расширенном исследовании (CHEST-2, n=237) улучшение Д6МХ сохранялось до конца исследования (средняя продолжительность ~3,5 года). Выживаемость: 97% через 1 год, 93% через 2 года, 89% через 3 года. При лёгочной артериальной гипертензии (ЛАГ): В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании III фазы (PATENT-1, n=443) у взрослых пациентов с ЛАГ II–III ФК по классификации ВОЗ (идиопатическая, наследственная ЛАГ, ЛАГ, ассоциированная с заболеваниями соединительной ткани; ранее не получавших лечения или применявших антагонисты рецепторов эндотелина или аналоги простациклина) было показано увеличение Д6МХ на 36 м (95% ДИ: 20–52 м; p<0,0001) по сравнению с плацебо. Улучшение ЛСС на 225,7 дин·с·см⁻⁵ и снижение NT-proBNP на 431,8 нг/л. Значимое увеличение времени до клинического ухудшения (p=0,0046). В открытом расширенном исследовании (PATENT-2, n=396) улучшение Д6МХ сохранялось до конца наблюдения. Выживаемость: 97% через 1 год, 93% через 2 года, 88% через 3 года. Предостережение: Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование II фазы у пациентов с лёгочной гипертензией, ассоциированной с идиопатическими интерстициальными пневмониями (ЛГ-ИИП), было прекращено досрочно из-за повышенного риска смертности (11% vs 4%) и серьёзных нежелательных явлений (37% vs 23%) в группе риоцигуата. Применение у пациентов с ЛГ-ИИП противопоказано.

Всасывание. Абсолютная биодоступность риоцигуата высокая — 94%. Риоцигуат быстро всасывается; максимальная концентрация в плазме крови (C_max) достигается через 1–1,5 часа после приёма внутрь. Приём пищи незначительно снижал AUC, при этом C_max снижалась на 35%. Биодоступность (AUC и C_max) измельчённых таблеток, суспендированных в яблочном пюре или воде, сопоставима с биодоступностью цельных таблеток. Фармакокинетические параметры риоцигуата линейны в диапазоне доз 0,5–2,5 мг. Вариабельность воздействия (AUC) между отдельными пациентами для всех доз составляет примерно 60%.

Распределение. Связь с белками крови высокая — около 95% (альбумин сыворотки крови и альфа-1-кислый гликопротеин). Объём распределения в равновесном состоянии — около 30 л.

Биотрансформация. N-деметилирование, катализируемое изоферментами CYP1A1, CYP3A4, CYP3A5 и CYP2J2, является основным путём метаболизма риоцигуата; образуется основной циркулирующий метаболит М-1 (фармакологическая активность: 1/10–1/3 активности риоцигуата). М-1 в дальнейшем метаболизируется в фармакологически неактивный N-глюкуронид. Изофермент CYP1A1 катализирует образование основного метаболита в печени и лёгких; этот процесс усиливается полициклическими ароматическими углеводородами (например, из табачного дыма). In vitro риоцигуат и его основной метаболит являются мощными ингибиторами CYP1A1. Риоцигуат и его метаболит in vitro не являются ни ингибиторами, ни индукторами основных изоферментов CYP (включая CYP3A4) или транспортных белков (P-gp/BCRP) при терапевтических концентрациях.

Выведение. Весь риоцигуат (исходный препарат и метаболиты) выводится почками (33–45%) и через кишечник (48–59%). Приблизительно 4–19% введённой дозы выводится в неизменённом виде почками, около 9–44% — через кишечник. Риоцигуат является субстратом для транспортных белков P-gp и BCRP. Препарат имеет низкий клиренс (системный клиренс ≈ 3–6 л/ч). Период полувыведения составляет около 7 часов у здоровых добровольцев и около 12 часов у пациентов.

Особые группы пациентов. Пол и этническая принадлежность: существенных различий не выявлено. Масса тела: существенных различий не выявлено. Пожилые пациенты (≥65 лет): AUC приблизительно на 40% выше, чем у молодых, главным образом вследствие снижения общего и почечного клиренса. Нарушение функции печени: у пациентов с лёгкой степенью (класс А по шкале Чайлд-Пью) AUC выше на 35%; у пациентов с умеренной степенью (класс В) — выше на 51%. Данные по тяжёлой печёночной недостаточности (класс С) отсутствуют. Нарушение функции почек: у пациентов с лёгким (клиренс креатинина <80–50 мл/мин), умеренным (50–30 мл/мин) и тяжёлым (<30 мл/мин) нарушением AUC увеличивалась на 53%, 139% и 54% соответственно. Данные по диализу отсутствуют; применение у пациентов с КК <30 мл/мин не рекомендуется. Курение: концентрация риоцигуата в плазме у курящих снижена на 50–60% (индукция CYP1A1 полициклическими ароматическими углеводородами табачного дыма).

• Хроническая тромбоэмболическая лёгочная гипертензия (ХТЭЛГ): лечение взрослых пациентов II–III ФК по классификации ВОЗ при неоперабельной ХТЭЛГ; персистирующей или рецидивирующей ХТЭЛГ после оперативного лечения — для улучшения переносимости физической нагрузки (МКБ-10: I27.8, I26) (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 0,5; 1,0; 1,5; 2,0; 2,5 мг)
• Лёгочная артериальная гипертензия (ЛАГ): в монотерапии либо в комбинации с антагонистами рецепторов эндотелина — лечение взрослых пациентов с ЛАГ II–III ФК по классификации ВОЗ (идиопатическая или наследственная ЛАГ; ЛАГ, ассоциированная с заболеваниями соединительной ткани) — для улучшения переносимости физической нагрузки (МКБ-10: I27.0, I27.8) (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 0,5; 1,0; 1,5; 2,0; 2,5 мг)

• Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ
• Одновременное применение с другими стимуляторами растворимой гуанилатциклазы (рГЦ)
• Одновременное применение с ингибиторами ФДЭ-5 (силденафил, тадалафил, варденафил)
• Тяжёлые нарушения функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью)
• Беременность
• Период грудного вскармливания
• Одновременный приём с нитратами или донаторами оксида азота (в том числе амилнитрит) в любой лекарственной форме
• Лёгочная гипертензия, ассоциированная с идиопатическими интерстициальными пневмониями (ЛГ-ИИП)
• Тяжёлая артериальная гипотензия на момент начала терапии (систолическое АД менее 95 мм рт. ст.)
• Тяжёлые нарушения функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) и применение у пациентов, находящихся на гемодиализе

• Пожилые пациенты (65 лет и старше) — повышенный риск артериальной гипотензии
• Умеренные нарушения функции печени (класс В по шкале Чайлд-Пью) — более высокая плазменная концентрация; требуется особая осторожность при подборе дозы
• Лёгкое и умеренное нарушение функции почек (клиренс креатинина 30–80 мл/мин) — более высокая экспозиция риоцигуата, повышенный риск гипотензии
• Сопутствующая гипотензивная терапия — усиление сосудорасширяющего эффекта
• Исходная артериальная гипотензия, гиповолемия, тяжёлая обструкция путей оттока из левого желудочка, вегетативная дисфункция — повышенный риск нежелательных сосудорасширяющих эффектов
• Повышение активности печёночных аминотрансфераз (>3×ВГН) или уровня прямого билирубина (>2×ВГН) до начала лечения — применение не рекомендуется
• Кровохарканье в анамнезе или предшествующая эмболизация бронхиальных артерий — повышенный риск серьёзных кровотечений из дыхательных путей; следует избегать назначения
• Пациенты, получающие антикоагулянтную терапию — требуется пристальное наблюдение
• Веноокклюзионная болезнь лёгких (ВОБЛ) — применение не рекомендуется (лёгочные вазодилататоры могут существенно ухудшить состояние)
• Применение риоцигуата при других формах ЛАГ, не изученных в клинических исследованиях (не идиопатическая, не наследственная, не ассоциированная с заболеваниями соединительной ткани) — не рекомендуется
• Получение стабильных доз мощных ингибиторов CYP/P-gp/BCRP (азоловые противомикробные препараты, ингибиторы протеазы ВИЧ) — требуется оценка соотношения польза/риск; возможно снижение начальной дозы; применение новых ингибиторов у пациентов на стабильной дозе риоцигуата не рекомендуется
• Непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция — препарат содержит лактозы моногидрат; применение не рекомендуется
• Курение — снижение концентрации риоцигуата в плазме на 50–60%; рекомендуется отказ от курения
• Дети до 18 лет — безопасность и эффективность не установлены; доклинические данные демонстрируют нежелательное влияние на рост костей; применение не рекомендуется
• ХТЭЛГ — перед началом лечения необходима экспертная оценка возможности хирургического вмешательства (лёгочная эндартерэктомия является терапией выбора)

Беременность. Клинические данные о применении риоцигуата у беременных женщин отсутствуют. В исследованиях на животных обнаружена репродуктивная токсичность и прохождение через плаценту. У крыс наблюдался повышенный риск развития пороков сердца и уменьшение частоты наступления беременности в связи с ранней резорбцией плода при системной экспозиции в организме матери, примерно в 7 раз превышающей таковую у человека (2,5 мг 3 раза в день). У кроликов при экспозиции, превышающей таковую у человека в 3 раза, наблюдались выкидыши и эмбриотоксичность. Применение препарата противопоказано во время беременности. Женщины с детородным потенциалом должны применять эффективные методы контрацепции в период лечения. Рекомендовано ежемесячное выполнение тестов на беременность.

Лактация. Клинические данные об использовании риоцигуата в период лактации отсутствуют. Данные, полученные в исследованиях на животных, показали, что риоцигуат проникает в грудное молоко. Применение противопоказано в период грудного вскармливания из-за возможности развития серьёзных нежелательных реакций у детей, находящихся на грудном вскармливании. При необходимости терапии грудное вскармливание должно быть прекращено.

В специальных исследованиях у людей влияние риоцигуата на фертильность не изучалось. В исследовании репродуктивной токсичности на крысах наблюдалось снижение массы яичек при системной экспозиции, примерно в 7 раз превышающей воздействие на человека; влияния на фертильность самцов и самок при этом не отмечалось. Значимость данного результата для человека неизвестна.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой (взрослые старше 18 лет)

Лечение должно начинаться и проводиться только под наблюдением врача, имеющего опыт в лечении ХТЭЛГ или ЛАГ.

Титрование дозы

Рекомендуемая начальная доза: 1,0 мг 3 раза в день на протяжении 2 недель. Таблетки принимаются три раза в день с интервалом примерно 6–8 часов.

Если систолическое АД ≥95 мм рт. ст. и у пациента не отмечается признаков или симптомов артериальной гипотензии, дозу следует увеличивать на 0,5 мг 3 раза в день каждые 2 недели до максимальной дозы 2,5 мг 3 раза в день.

Если систолическое АД <95 мм рт. ст. без симптомов гипотензии, дозу оставляют прежней.

Если в любой момент на этапе титрования систолическое АД <95 мм рт. ст. с признаками или симптомами гипотензии, текущую дозу следует уменьшить на 0,5 мг 3 раза в день.

У некоторых пациентов с ЛАГ адекватный ответ по результатам теста 6-минутной ходьбы может быть достигнут при использовании дозы 1,5 мг 3 раза в сутки.

Поддерживающая доза

Подобранная индивидуальная доза поддерживается, если не развиваются признаки или симптомы артериальной гипотензии. Максимальная суточная доза: 7,5 мг (2,5 мг 3 раза в день).

При пропуске дозы следует принять следующую дозу в соответствии с назначенной схемой.

При развитии нежелательных реакций (непереносимости) доза может быть снижена в любой момент лечения.

Прием пищи

Таблетки можно принимать независимо от приёма пищи. Для пациентов, склонных к артериальной гипотензии, не рекомендуется переходить с приёма после еды на приём натощак (натощак C_max выше).

Отмена лечения

При перерыве в лечении на 3 дня и более необходимо вернуться к начальной дозе 1 мг 3 раза в день на протяжении 2 недель с последующим титрованием.

Переход с ингибиторов ФДЭ-5 на риоцигуат и обратно

• Прекратить приём силденафила не менее чем за 24 часа до назначения риоцигуата.
• Прекратить приём тадалафила не менее чем за 48 часов до назначения риоцигуата.
• Прекратить приём риоцигуата не менее чем за 24 часа до назначения ингибитора ФДЭ-5.
• После любого перехода рекомендуется наблюдение за признаками и симптомами гипотензии.

Пациенты пожилого возраста (65 лет и старше)

Подвержены более высокому риску артериальной гипотензии; необходима особая осторожность при подборе дозы.

Нарушение функции печени

При умеренном нарушении функции печени (класс В по Чайлд-Пью): более высокая плазменная концентрация; особая осторожность при подборе дозы. Применение у пациентов с тяжёлым нарушением функции печени (класс С) противопоказано.

Нарушение функции почек

При лёгком и умеренном нарушении функции почек (КК 30–80 мл/мин): более высокая концентрация и риск гипотензии; особая осторожность при подборе дозы. При тяжёлом нарушении (КК <30 мл/мин) и у пациентов на гемодиализе: применение не рекомендуется.

Пациенты, получающие мощные ингибиторы CYP/P-gp/BCRP

При начале терапии у пациентов на стабильных дозах мощных ингибиторов (кетоконазол, позаконазол, итраконазол, ритонавир, препараты ВААРТ) следует рассмотреть начальную дозу 0,5 мг 3 раза в сутки. Пациент должен находиться под наблюдением для выявления признаков и симптомов гипотонии.

Курение

Курящим пациентам рекомендуется отказаться от курения. У пациентов, курящих или начавших курить в ходе лечения, может потребоваться повышение дозы до 2,5 мг 3 раза в сутки. У пациентов, бросивших курить, может потребоваться снижение дозы.

Способ применения

Для приёма внутрь. Если пациент не способен проглотить таблетку целиком, она может быть измельчена и смешана с водой или жидким питанием (например, яблочным пюре) непосредственно перед приёмом.

Дети

Безопасность и эффективность у детей и подростков до 18 лет не установлены. Применение не рекомендуется.

Нежелательная реакция — Частота (Лекарственная форма)

Инфекции и инвазии

Гастроэнтерит — Часто [1]

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Анемия (включая соответствующие лабораторные показатели) — Часто [1]

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Очень часто [1]

Головокружение — Очень часто [1]

Нарушения со стороны сердца

Учащённое сердцебиение — Часто [1]

Нарушения со стороны сосудов

Снижение артериального давления — Часто [1]

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Кровохарканье — Часто [1]

Носовое кровотечение — Часто [1]

Заложенность носа — Часто [1]

Лёгочное кровотечение (включая случай с фатальным исходом)* — Нечасто [1]

Желудочно-кишечные нарушения

Диспепсия — Очень часто [1]

Диарея — Очень часто [1]

Тошнота — Очень часто [1]

Рвота — Очень часто [1]

Гастрит — Часто [1]

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь — Часто [1]

Дисфагия — Часто [1]

Боль в разных отделах ЖКТ — Часто [1]

Запор — Часто [1]

Вздутие живота — Часто [1]

Общие нарушения и реакции в месте введения

Периферические отёки — Очень часто [1]

Классификация частот: очень часто ≥1/10; часто ≥1/100 и <1/10; нечасто ≥1/1000 и <1/100; редко ≥1/10 000 и <1/1000; очень редко <1/10 000; частота неизвестна — не может быть установлена по имеющимся данным.

Симптомы. Сообщалось о непреднамеренной передозировке (9–25 мг в течение 2–32 дней). Нежелательные реакции были аналогичны наблюдавшимся при приёме обычных доз (см. раздел 19).

Лечение. Следует применять стандартные поддерживающие меры в соответствии с клинической необходимостью. При развитии выраженного снижения артериального давления может потребоваться активная гемодинамическая поддержка. Поскольку риоцигуат обладает высокой степенью связывания с белками плазмы крови (~95%), возможность выведения с помощью диализа представляется маловероятной.

Противопоказанные комбинации

Нитраты и донаторы оксида азота (C01DA; амилнитрит) Усиление гипотензивного эффекта: при применении наибольшей дозы риоцигуата (2,5 мг 3 раза в сутки) наблюдалось усиление гипотензивного действия нитроглицерина (0,4 мг, сублингвально) через 4 и 8 часов. Рекомендация: одновременное применение противопоказано (см. раздел 14).

Ингибиторы ФДЭ-5 — силденафил (G04BE03), тадалафил (G04BE08), варденафил (G04BE09) В доклинических исследованиях продемонстрировано дополнительное снижение системного АД при сочетании (аддитивный эффект). В исследовании у 7 пациентов с ЛАГ на постоянном лечении силденафилом однократный приём риоцигуата приводил к суммированию гемодинамических эффектов. Комбинированное 12-недельное исследование (силденафил + риоцигуат) показало более высокую частоту отмены терапии из-за гипотензии без доказательств клинического преимущества. Рекомендация: одновременное применение противопоказано.

Другие стимуляторы рГЦ Фармакодинамический синергизм с неизученным профилем безопасности. Рекомендация: одновременное применение противопоказано.

Комбинации, требующие осторожности

Мощные ингибиторы нескольких метаболических путей CYP/P-gp/BCRP: азоловые противогрибковые (кетоконазол — J02AB02, итраконазол — J02AC02, позаконазол — J02AC04); ингибиторы ВИЧ-протеаз (ритонавир — J05AE03 и другие препараты ВААРТ) Кетоконазол (400 мг/сут) увеличивал среднюю AUC риоцигуата на 150% (диапазон до 370%) и C_max на 46%, конечный T½ возрастал с 7,3 до 9,2 ч, общий клиренс снижался с 6,1 до 2,4 л/ч. Препараты ВААРТ (различные комбинации) увеличивали среднюю AUC риоцигуата примерно до 160% и C_max примерно на 30%. Рекомендация: при необходимости начала терапии риоцигуатом у пациентов, уже получающих эти препараты, рассмотреть начальную дозу 0,5 мг 3 раза в сутки с мониторингом АД. Инициация данных препаратов у пациентов, уже получающих риоцигуат, не рекомендуется; следует рассмотреть альтернативные методы лечения.

Ингибиторы CYP1A1 — ингибиторы тирозинкиназы: эрлотиниб (L01EB02), гефитиниб (L01EB01) In vitro эрлотиниб и гефитиниб обладают наибольшей ингибиторной активностью в отношении CYP1A1. Могут увеличивать концентрацию риоцигуата, особенно у курящих пациентов. Рекомендация: применять с осторожностью; контролировать АД, рассмотреть снижение дозы риоцигуата.

Ингибиторы P-gp/BCRP — циклоспорин А (L04AD01) Может увеличивать экспозицию риоцигуата. Рекомендация: применять с осторожностью; контролировать АД, рассмотреть снижение дозы риоцигуата.

Ингибиторы UGT1A9/UGT1A1 Потенциально могут увеличивать воздействие фармакологически активного метаболита М-1 (1/10–1/3 активности риоцигуата). Рекомендация: соблюдать рекомендации по титрованию дозы.

Антациды на основе алюминия гидроксида и/или магния гидроксида (A02A) Одновременное применение снижало среднюю AUC риоцигуата на 34% и C_max на 56%. Рекомендация: антациды необходимо принимать не менее чем через 1 час после приёма риоцигуата.

Умеренные индукторы CYP3A4 — бозентан (C02KX01) Снижает равновесную концентрацию риоцигуата в плазме у пациентов с ЛАГ на 27%. Рекомендация: соблюдать рекомендации по титрованию дозы.

Мощные индукторы CYP3A4 — фенитоин (N03AB02), карбамазепин (N03AF01), фенобарбитал (N03AA02), зверобой продырявленный (A61K36) Могут приводить к снижению концентрации риоцигуата в плазме крови. Рекомендация: соблюдать рекомендации по титрованию дозы.

Антигипертензивные препараты (C02) Аддитивное снижение АД при одновременном применении. Рекомендация: тщательно оценить риск нежелательных сосудорасширяющих эффектов у пациентов, получающих гипотензивную терапию.

Комбинации, не требующие коррекции дозы

Варфарин (B01AA03) и фенпрокумон Одновременное лечение риоцигуатом и варфарином не влияло на протромбиновое время. Отсутствие фармакокинетических взаимодействий с субстратом CYP2C9 варфарином подтверждено in vivo. Рекомендация: коррекция дозы варфарина не требуется; аналогично для фенпрокумона.

Ацетилсалициловая кислота (B01AC06) Риоцигуат не вызывал удлинения времени кровотечения, индуцированного АСК, и не влиял на агрегацию тромбоцитов у человека. Рекомендация: коррекция дозы не требуется.

Гормональные контрацептивы (G03A) Риоцигуат (2,5 мг 3 раза в день) не имел клинически значимого влияния на действие комбинированных пероральных контрацептивов, содержащих левоноргестрел и этинилэстрадиол. Риоцигуат не является индуктором метаболических ферментов. Рекомендация: фармакокинетического взаимодействия не ожидается.

Хирургическое лечение при ХТЭЛГ. Терапией выбора при ХТЭЛГ является лёгочная эндартерэктомия как потенциально излечивающее вмешательство. В соответствии со стандартной медицинской практикой перед началом лечения риоцигуатом необходима экспертная оценка возможности хирургического вмешательства.

Риск артериальной гипотензии. Риоцигуат обладает сосудорасширяющими свойствами. До начала терапии следует тщательно оценить риск нежелательных сосудорасширяющих эффектов у пациентов с гипотензивной терапией, исходной гипотензией, гиповолемией, тяжёлой обструкцией выходного тракта левого желудочка или вегетативной дисфункцией. Применение при систолическом АД <95 мм рт. ст. противопоказано. Пациенты >65 лет подвержены повышенному риску гипотензии.

Кровотечения из дыхательных путей. У пациентов с лёгочной гипертензией существует повышенный риск кровотечений, особенно при антикоагулянтной терапии. Терапия риоцигуатом может увеличивать риск серьёзных и/или фатальных кровотечений из дыхательных путей — особенно при наличии факторов риска (недавний эпизод кровохарканья, эмболизация бронхиальных артерий в анамнезе). У таких пациентов назначение риоцигуата следует избегать. При развитии кровотечения необходимо регулярно переоценивать соотношение пользы и риска.

Веноокклюзионная болезнь лёгких (ВОБЛ). Применение не рекомендовано: лёгочные вазодилататоры могут существенно ухудшить клиническое состояние. При появлении симптомов отёка лёгких следует рассмотреть возможность ВОБЛ и прекратить лечение.

Функция печени. Опыт применения при тяжёлой печёночной недостаточности (класс С по Чайлд-Пью) отсутствует; применение противопоказано. При умеренной недостаточности (класс В) — повышенная экспозиция; требуется особая осторожность. Применение у пациентов с АЛТ/АСТ >3×ВГН или прямым билирубином >2×ВГН не рекомендуется.

Функция почек. Данные при тяжёлом нарушении (КК <30 мл/мин) ограничены, данные для диализа отсутствуют; применение не рекомендуется. Пациенты с лёгким/умеренным нарушением — повышенный риск гипотензии при подборе дозы.

Беременность и контрацепция. Применение противопоказано при беременности. Женщины репродуктивного возраста должны применять эффективную контрацепцию. Рекомендовано ежемесячное выполнение тестов на беременность.

Курение. Концентрация риоцигуата в плазме у курящих снижена (на 50–60%). Пациентам рекомендуется отказаться от курения. При смене статуса курения в ходе лечения может потребоваться коррекция дозы.

Взаимодействие с ингибиторами CYP/P-gp/BCRP. Одновременное применение с мощными ингибиторами (азоловые противогрибковые, ингибиторы ВИЧ-протеаз) приводит к выраженному увеличению экспозиции риоцигуата. Инициация таких препаратов у пациентов на стабильных дозах риоцигуата не рекомендуется. При начале риоцигуата у пациентов на стабильных дозах ингибиторов — снизить начальную дозу, обеспечить наблюдение.

Применение у детей. Применение не рекомендуется у лиц до 18 лет в связи с неустановленным профилем эффективности и безопасности, а также с учётом доклинических данных о нежелательном влиянии на рост костей у ювенильных животных.

Вспомогательные вещества. Препарат содержит лактозы моногидрат; не рекомендуется пациентам с непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией. Препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на дозу, то есть практически не содержит натрия.

Перевод пациентов с ингибиторов ФДЭ-5 на риоцигуат. После прекращения лечения силденафилом (≥24 ч) или тадалафилом (≥48 ч) рекомендуется наблюдение за признаками и симптомами гипотензии при инициации риоцигуата.

Риоцигуат оказывает умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Сообщалось о случаях головокружения, что может повлиять на данную способность. Пациенты до начала управления транспортными средствами и работы с механизмами должны знать о том, как они реагируют на данный лекарственный препарат.