Римантадин (Rimantadine)

Механизм действия. Римантадин угнетает репликацию вируса на ранней стадии цикла, возможно, тормозит формирование вирусной оболочки. Генетические исследования показали, что в противовирусном действии римантадина против вируса гриппа А важное значение имеет специфический протеин гена M2 вириона. Римантадин in vitro угнетает репликацию всех трёх изолированных от человека антигенных подтипов вируса гриппа А (H1N1, H2N2 и H3N2). Римантадин угнетает активность ионных каналов протеина мембраны М2. В результате происходит угнетение ацидификации внутренней среды вируса, которая необходима для фузии вирусной оболочки с эндосомой и для диссоциации протеина матрицы М1 от комплекса рибонуклеопротеина. Таким образом блокируется репликация вируса на ранней стадии инфекции [1,2].

Римантадин — противовирусное средство, производное адамантана (производное амантадина) с выраженной противовирусной активностью. Он эффективен против вирусов гриппа типа А и активен в отношении различных штаммов вируса гриппа А. Римантадин не обладает или обладает только незначительным действием против вирусов гриппа В [1,2,3,4]. Являясь слабым основанием, римантадин действует за счёт повышения pH эндосом, имеющих мембрану вакуолей, которые окружают вирусные частицы после их проникновения в клетку. Предотвращение ацидификации в этих вакуолях блокирует слияние вирусной оболочки с мембраной эндосомы, не допуская, таким образом, передачу вирусного генетического материала в цитоплазму клетки. Римантадин также угнетает выход вирусных частиц из клетки, то есть прерывает транскрипцию вирусного генома [3,4].

Чувствительность и резистентность. Корреляция между чувствительностью вируса гриппа А к римантадину in vitro и клинической эффективностью лекарственного средства не установлена. Результаты тестов чувствительности (выраженные концентрацией лекарственного вещества, способной ингибировать репликацию вируса в культуре клеток на 50 % и более) варьируют от 4 нг/мл до 20 мкг/мл в зависимости от культуры клеток, использованной в эксперименте, питательной среды, введённого штамма вируса гриппа А и объёма [1,2]. Среди изолированных эпидемических штаммов вируса гриппа А существуют устойчивые к римантадину штаммы. Резистентные штаммы формируются и тогда, когда римантадин применяется в замкнутой среде. Резистентные вирусы трансмиссивны и вызывают типичное гриппозное заболевание. Резистентность к отдельным серотипам гриппа А в разные годы в разных регионах мира может отличаться, поэтому до начала терапии и профилактики следует идентифицировать чувствительность вируса в данном регионе [1,2].

Взаимодействие с вакцинацией. Римантадин не влияет на иммуногенные свойства инактивированной вакцины гриппа А. После вакцинации, в случае эпидемии гриппа, римантадин может защитить от заболевания в течение тех 2–4 недель, которые необходимы для формирования антител [1,2].

Фармакокинетика римантадина достаточно хорошо изучена. После однократного или многократного приёма препарата пациентами различных возрастных групп корреляция между концентрацией римантадина в плазме крови и его антивирусной активностью не установлена [1,2].

Всасывание. После перорального применения лекарственное средство оказывает хорошую всасываемость, имеет высокую биодоступность [1,2]. После приёма внутрь римантадин почти полностью всасывается в кишечнике; абсорбция медленная [3,4].

Распределение. После одной пероральной дозы римантадина 100 мг максимальная концентрация в плазме 74 нг/мл (в пределах от 45 до 138 нг/мл) у здоровых взрослых (20–44 лет) достигается в течение 5–7 часов. Около 40 % римантадина связывается с белками плазмы, главным образом альбуминами. Полупериод элиминации одной дозы в этой исследуемой группе в среднем составляет 25 часов, однако в возрастной группе 71–79 лет — в среднем 32 часа [1,2].

После применения 100 мг римантадина два раза в день на протяжении 10 дней у здоровых взрослых (18–70 лет) площадь под кривой «концентрация — время» (AUC) была примерно на 30 % больше, чем после одной отдельной дозы. В период стабилизации концентрация активного вещества в плазме была в пределах 118–468 нг/мл. В этой группе не выявлены различия параметров фармакокинетики, обусловленные возрастом. При сравнении трёх групп пациентов пожилого возраста (50–60 лет, 61–70 лет, 71–79 лет) выяснилось, что в возрастной группе 71–79 лет AUC, максимальная концентрация в плазме и полупериод элиминации в период стабилизации были на 20–30 % больше, чем у остальных двух исследуемых групп. У больных на дому пожилого и старческого возраста (68–102 лет) в период стабилизации концентрация римантадина в плазме была в 2–4 раза выше, чем у здоровых молодых и взрослых среднего возраста [1,2].

Связь с белками плазмы — около 40 %. Объём распределения: взрослые — 17–25 л/кг, дети — 289 л/кг. Концентрация в носовом секрете на 50 % выше, чем плазменная. Величина максимальной концентрации римантадина в плазме крови (Cmax) при приёме 100 мг 1 раз в сутки — 181 нг/мл, при приёме 100 мг 2 раза в сутки — 416 нг/мл [3,4].

Биотрансформация. Римантадин интенсивно метаболизируется в печени путём гидроксилирования, конъюгации и глюкуронизации [1,2,3,4].

Элиминация. В плазме выявлены три метаболита гидроксилирования. Эти и ещё дополнительно конъюгированные метаболиты составляют 74 ± 10 % от одной отдельной дозы 200 мг и выводятся из организма с мочой в течение 72 часов. Менее 25 % принятой дозы выводится с мочой в неизменённом виде [1,2]. Период полувыведения (T½) — 24–36 часов; выводится почками 15 % в неизменённом виде и 20 % в виде гидроксильных метаболитов [3,4].

Особые группы пациентов.

• У пациентов с тяжёлыми нарушениями функции печени AUC увеличивается в 3 раза, период полувыведения — в 2 раза, а теоретический клиренс снижается на 50 % по сравнению с данными показателями до ухудшения печёночных функций.
• При почечной недостаточности увеличивается концентрация метаболитов римантадина в плазме крови [1,2]. При хронической почечной недостаточности T½ увеличивается в 2 раза. У лиц с почечной недостаточностью и у лиц пожилого возраста римантадин может накапливаться в токсических концентрациях, если доза не корригируется пропорционально уменьшению клиренса креатинина [3,4].
• Фармакокинетика лекарственного средства у детей схожа с фармакокинетикой у взрослых. У десяти детей (4–8 лет), получавших одну дозу римантадина (6,6 мг/кг), через 5–6 часов концентрация в плазме крови колебалась от 446 до 988 нг/мл, через 24 часа — от 170 до 424 нг/мл. Полупериод элиминации в этой группе в среднем составлял 24,8 часа. В отдельных случаях у детей активное вещество обнаруживали в плазме через 72 часа после применения последней дозы [1,2].

Профилактика римантадином может быть эффективна при контактах с заболевшими дома, при распространении инфекции в замкнутых коллективах и при высоком риске возникновения заболевания во время эпидемии гриппа [3,4].

• Гиперчувствительность к римантадину или производным адамантана.
• Печёночная недостаточность тяжёлой степени тяжести.
• Почечная недостаточность тяжёлой степени тяжести.
• Тиреотоксикоз.
• Беременность и период грудного вскармливания.
• Детский возраст до 10 лет [1].
• Детский возраст до 14 лет (для данной лекарственной формы) [2].
• Детский возраст до 1 года [3,4].

• Нарушения функции желудочно-кишечного тракта, заболевания желудочно-кишечного тракта.
• Нарушения функции печени лёгкой или средней степени тяжести.
• Нарушения функции почек лёгкой или средней степени тяжести.
• Тяжёлые заболевания сердца, в том числе нарушения сердечного ритма.
• Эпилепсия (в том числе в анамнезе).
• Пожилой возраст.
• Сахарный диабет [3,4].
• Артериальная гипертензия [3,4].
• Атеросклероз сосудов головного мозга [3,4].

Беременность. Данные о применении римантадина во время беременности отсутствуют. Применение римантадина при беременности противопоказано [1,2,3,4].

Период грудного вскармливания. Данные о применении римантадина в период грудного вскармливания отсутствуют. В исследованиях на животных установлено, что римантадин проходит через плацентарный барьер и выделяется в молоко самки.

Применение римантадина в период грудного вскармливания противопоказано; при необходимости применения в период лактации грудное вскармливание должно быть прекращено [1,2,3,4].

Исследования на фертильность у животных не выявили угнетения плодовитости [1,2].

Внутрь, после еды, запивая водой [1,2,3,4]. Капсулу нельзя разжёвывать [2].

Лечение гриппа следует начать в течение 24–48 часов после проявления симптомов болезни; терапевтический эффект более выражен, если применение начато в течение первых 24–48 часов [1,2].

Таблетки 50 мг — взрослые [1]:

• лечение гриппа — по 100 мг 2 раза в день, курс лечения 5 дней;
• профилактика гриппа — по 50 мг 1 раз в день, курс до 30 дней.

Таблетки 50 мг — дети [1]:

• лечение гриппа — детям в возрасте от 10 лет по 50 мг 2 раза в день; детям в возрасте от 11 до 14 лет по 50 мг 3 раза в день; детям старше 14 лет режим дозирования не отличается от режима дозирования для взрослых; курс лечения 5 дней;
• профилактика гриппа — детям в возрасте от 10 лет по 50 мг 1 раз в день, курс до 15 дней. Безопасность и эффективность у детей в возрасте от 0 до 10 лет не установлены, данные отсутствуют.

Таблетки 50 мг — особые группы пациентов [1]:

• Пациентам старше 65 лет — по 100 мг 1 раз в день.
• При нарушении функции почек лёгкой и средней степени тяжести при необходимости следует снизить дозу: по 100 мг 1 раз в день.
• При нарушении функции печени лёгкой и средней степени тяжести при необходимости следует снизить дозу: по 100 мг 1 раз в день. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением.

Капсулы 100 мг [2]:

• Взрослым и детям старше 14 лет в первый день назначают по 100 мг 2 раза в день; длительность курса лечения составляет 5 дней.
• Пациентам старше 65 лет — по 100 мг 1 раз в день.
• При нарушении функции печени или почек лёгкой и средней степени тяжести при необходимости следует снизить дозу: по 100 мг 1 раз в день, с тщательным наблюдением.

Сироп для детей 2 мг/мл и раствор для приёма внутрь для детей 10 мг/5 мл — лечебная схема [3,4]: детям от 1 года до 3 лет — 10 мл (20 мг) 3 раза в сутки в 1-й день, 10 мл 2 раза в сутки во 2-й и 3-й дни, 10 мл 1 раз в сутки в 4-й и 5-й дни; детям от 3 до 7 лет — 15 мл (30 мг) 3 раза в сутки в 1-й день, 15 мл 2 раза в сутки во 2-й и 3-й дни, 15 мл 1 раз в сутки в 4-й и 5-й дни; детям от 7 до 10 лет — 25 мл (50 мг) 2 раза в сутки все 5 дней; детям от 11 до 14 лет — 25 мл (50 мг) 3 раза в сутки все 5 дней.

Сироп для детей 2 мг/мл и раствор для приёма внутрь для детей 10 мг/5 мл — профилактическая схема [3,4]: детям от 1 года до 3 лет — 10 мл (20 мг) 1 раз в сутки; детям от 3 до 7 лет — 15 мл (30 мг) 1 раз в сутки; детям старше 7 лет — 25 мл (50 мг) 1 раз в сутки. Продолжительность приёма — 10–15 дней.

Суточная доза римантадина не должна превышать 5 мг (2,5 мл раствора) на 1 кг массы тела [3,4]. Для дозирования раствора в комплекте упаковки прилагается мерный стаканчик объёмом 10 мл с делительными рисками по 2,5 мл [4].

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10 000, но <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).

В клиническом исследовании с участием 1027 больных, получавших суточную дозу римантадина 200 мг, наиболее частыми были жалобы на нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта и нервной системы [1,2].

Частота нежелательных реакций, особенно со стороны желудочно-кишечного тракта и нервной системы, увеличивается после превышения рекомендованных доз. В отдельных случаях после превышения рекомендованных доз наблюдаются слезоточивость глаз, повышение мочеиспускания, озноб, запор, потоотделение, стоматит, гипестезия, боль в глазах. В большинстве случаев нежелательные реакции исчезают после окончания приёма препарата [1,2].

Имеется разная информация о нежелательных реакциях у больных старческого возраста. В клиническом исследовании во время эпидемии гриппа 1997–1998 гг. с участием 156 больных старческого возраста нежелательные реакции наблюдали только у 1,9 % больных, в основном — нарушения сознания. В другом контролируемом исследовании с участием 83 больных старческого возраста, требующих ухода на дому, в группе получавших плацебо нежелательные реакции со стороны центральной нервной системы были отмечены у 8,3 % больных, а в группе применявших римантадин — у 10,6 %; профиль этих явлений — бессонница, повышенная возбудимость, нарушения концентрации внимания, головокружение [1,2].

Симптомы. Возбуждение, галлюцинации, аритмия [1,2,3,4]. В некоторых случаях при превышении рекомендованной дозы наблюдаются слезоточивость глаз и боль в глазах, учащённое мочеиспускание, лихорадка, запор, потливость, воспаление слизистой оболочки ротовой полости, сухость кожи [3,4].

Лечение. Промывание желудка, симптоматическая терапия: мероприятия для поддержания жизненно важных функций [1,2,3,4]. При возникновении симптомов со стороны центральной нервной системы эффективно внутривенное введение физостигмина: детям — 0,5 мг, с повторением в случае необходимости, но не более 2 мг/ч [3,4]. Римантадин частично выводится при гемодиализе [1,2,3,4].

Противоэпилептические препараты. Римантадин снижает эффективность противоэпилептических препаратов [1,2,3,4]. При указаниях в анамнезе на эпилепсию и применении противосудорожной терапии одновременный приём римантадина повышает риск развития эпилептического приступа; в данных случаях дозу римантадина снижают до 100 мг в день, а при развитии приступа приём препарата прекращают [1,2].

Парацетамол. Парацетамол снижает максимальную концентрацию римантадина в плазме крови на 11 % [1,2,3,4]. Рекомендация: коррекция дозы не требуется; при сочетанном применении учитывать возможное незначительное снижение концентрации римантадина.

Ацетилсалициловая кислота. Ацетилсалициловая кислота снижает максимальную концентрацию римантадина в плазме крови на 11 % [1,2]; по данным источников для детских лекарственных форм — на 10 % [3,4]. Рекомендация: коррекция дозы не требуется; при сочетанном применении учитывать возможное незначительное снижение концентрации римантадина.

Циметидин. Циметидин снижает клиренс римантадина на 18 % [1,2,3,4]. Рекомендация: при совместном применении наблюдать за пациентом на предмет нежелательных реакций со стороны центральной нервной системы и желудочно-кишечного тракта; при необходимости снизить дозу римантадина.

Адсорбенты, вяжущие и обволакивающие средства. Адсорбенты, вяжущие и обволакивающие средства уменьшают всасывание римантадина [1,2,3,4]. Рекомендация: разносить приём римантадина и указанных средств по времени; контролировать клиническую эффективность противовирусной терапии.

Средства, ощелачивающие мочу. Средства, ощелачивающие мочу (ацетазоламид, натрия гидрокарбонат и др.), усиливают эффективность римантадина вследствие уменьшения его выделения почками [1,2,3,4]. Рекомендация: при совместном применении наблюдать за пациентом на предмет нежелательных реакций со стороны центральной нервной системы и желудочно-кишечного тракта; при необходимости снизить дозу римантадина.

Средства, закисляющие мочу. Закисляющие мочу средства (аммония хлорид, аскорбиновая кислота и др.) уменьшают эффективность римантадина вследствие усиления его выведения почками [1,3,4]. Рекомендация: избегать одновременного назначения при проведении курса противовирусной терапии; контролировать клиническую эффективность римантадина.

Вакцины для профилактики гриппа. Римантадин не влияет на иммуногенные свойства инактивированной вакцины гриппа А. После вакцинации, в случае эпидемии гриппа, римантадин может защитить от заболевания в течение тех 2–4 недель, которые необходимы для формирования антител [1,2].

Развитие резистентности. Чтобы уменьшить развитие резистентности к римантадину (также к амантадину), лечение гриппоподобных симптомов следует прекратить как можно быстрее, если это клинически возможно, обычно примерно через 5 дней или в течение 24–48 часов после исчезновения симптомов [1,2]. Возможно появление резистентных к препарату вирусов [3,4].

Пациенты с эпилепсией. При указаниях в анамнезе на эпилепсию и применении противосудорожной терапии одновременный приём римантадина повышает риск развития эпилептического приступа. В данных случаях дозу римантадина снижают до 100 мг в день. Если развивается приступ, приём лекарственного препарата прекращают [1,2]. У пациентов с эпилепсией на фоне применения римантадина повышается риск развития эпилептического припадка [3,4].

Пациенты с нарушениями функции печени. Римантадин противопоказан в случае тяжёлых нарушений функции печени. Объём доступных данных о применении римантадина пациентам с острыми или хроническими нарушениями функции печени ограничен. Перед назначением римантадина врач должен оценить ожидаемую пользу и потенциальный риск, а также необходимость корректировать дозу. Необходимо тщательно наблюдать за пациентами, так как римантадин интенсивно метаболизируется в печени и из-за накопления его метаболитов после многократного применения лекарственного препарата могут возникнуть побочные реакции [1,2].

Пациенты с нарушениями функции почек. Римантадин противопоказан в случае тяжёлых нарушений функции почек. Объём доступных данных о применении римантадина пациентам с острыми или хроническими нарушениями функции почек ограничен. Перед назначением римантадина врач должен оценить ожидаемую пользу и потенциальный риск, а также необходимость корректировать дозу. Необходимо тщательно наблюдать за пациентами, так как из-за накопления римантадина и его метаболитов после многократного применения лекарственного препарата могут возникнуть побочные реакции [1,2].

Сроки начала применения. Применение римантадина в течение 2–3 дней до и в течение 6–7 часов после возникновения клинических проявлений гриппа типа А снижает выраженность симптомов заболевания и степень серологической реакции. Некоторое терапевтическое действие может также проявиться, если римантадин назначен в пределах 18 часов после возникновения первых симптомов гриппа [3,4].

Обострение сопутствующих заболеваний. При применении римантадина возможно обострение хронических сопутствующих заболеваний [3,4].

Снижение дозы у отдельных групп пациентов. С осторожностью следует принимать лекарственный препарат пациентам с нарушениями функции желудочно-кишечного тракта, нарушениями функции печени и/или почек лёгкой или средней степени тяжести, тяжёлыми заболеваниями сердца, в том числе нарушениями сердечного ритма, людям пожилого возраста. В этих случаях рекомендуется уменьшить дозу [1,2].

Римантадин не оказывает влияния на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Лицам, у которых возникают головокружение, головная боль или другие побочные эффекты со стороны центральной нервной системы, следует соблюдать осторожность [1,2].

Учитывая вероятность развития нежелательных реакций со стороны центральной нервной системы, следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами [3,4].