Рилузол (Riluzole)

Механизм действия и фармакодинамические эффекты. Несмотря на то, что патогенез бокового амиотрофического склероза (БАС) до конца не изучен, предполагают, что в процессах, которые приводят к гибели клеток при этом заболевании, играет роль глутамат (основной возбуждающий нейротрансмиттер в центральной нервной системе). Полагают, что рилузол ингибирует активность глутамата. Механизм действия не ясен.

Фармакотерапевтическая группа: другие средства для лечения заболеваний нервной системы. Код АТХ: N07XX02. Клиническая эффективность и безопасность. В ряде клинических исследований показано, что рилузол увеличивает продолжительность оставшейся жизни пациентов с БАС. Продолжительность оставшейся жизни определялась с учётом живых пациентов, у которых не проводилась интубация для механической вентиляции лёгких или трахеотомия. В одном из исследований 155 пациентов были рандомизированы в группы для приёма рилузола в дозе 100 мг/день (по 50 мг два раза в день) или плацебо и оставались под наблюдением на протяжении 12–21 месяца. У пациентов, принимавших рилузол, наблюдалось достоверное увеличение продолжительности оставшейся жизни по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Медиана продолжительности оставшейся жизни составила 17,7 и 14,9 месяцев в группах с применением рилузола и плацебо соответственно. В исследовании по подбору дозы 959 пациентов с БАС были рандомизированы в одну из 4 групп с применением рилузола в дозе 50, 100 или 200 мг/день или с применением плацебо и оставались под наблюдением на протяжении 18 месяцев. В группе с применением рилузола в дозе 100 мг/день продолжительность оставшейся жизни была достоверно больше по сравнению с группой с применением плацебо. С точки зрения статистики эффективность рилузола в дозе 50 мг/день достоверно не отличалась от эффективности плацебо, тогда как эффективность рилузола в дозе 200 мг/день была в значительной степени сопоставима с его эффективностью в дозе 100 мг/день. Медиана продолжительности оставшейся жизни составила около 16,5 месяца в группе с применением рилузола в дозе 100 мг/день и 13,5 месяца в группе с применением плацебо. В исследовании, проведённом в параллельных группах и направленном на оценку эффективности и безопасности применения рилузола у пациентов с поздней стадией заболевания (жизненная ёмкость лёгких менее 60% у большей части пациентов), не наблюдалось достоверного увеличения продолжительности оставшейся жизни и улучшения двигательной функции в группе с применением рилузола по сравнению с группой с применением плацебо. В двойном слепом исследовании с участием японских пациентов продолжительностью 18 месяцев 204 пациента были рандомизированы для получения рилузола в дозе 100 мг/день (50 мг два раза в день) или плацебо. При анализе пациентов, у которых не проводилась трахеостомия, не было выявлено достоверных различий в отношении продолжительности оставшейся жизни между пациентами, получавшими рилузол, и пациентами, получавшими плацебо; мощность исследования была низкой. Результаты мета-анализа, проведённого на основании данных этого исследования и данных опубликованных ранее исследований, свидетельствуют о менее выраженном, но статистически достоверном увеличении продолжительности оставшейся жизни у пациентов, принимавших рилузол, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо.

Фармакокинетические параметры рилузола определяли у здоровых мужчин-добровольцев после однократного перорального приёма препарата в дозах от 25 до 300 мг и после многократного перорального приёма препарата в дозах от 25 до 100 мг два раза в день. Содержание рилузола в плазме крови линейно увеличивалось с увеличением дозы. Фармакокинетический профиль не зависел от дозы препарата. После многократного приёма рилузола (в дозе 50 мг два раза в день на протяжении 10 дней) наблюдалось накопление неизменённого рилузола практически в 2 раза, равновесное состояние было достигнуто в течение 5 дней.

Всасывание. Рилузол быстро всасывается после перорального приёма, максимальная концентрация в плазме крови достигается в течение 60–90 минут (Cmax = 173 ± 72 нг/мл). Всасывается около 90% принятой дозы. Абсолютная биодоступность рилузола составляет 60 ± 18%. При приёме рилузола одновременно с жирной пищей всасывание уменьшается (Cmax уменьшается на 44%, AUC уменьшается на 17%). В исследовании биоэквивалентности были получены эквивалентные значения AUC рилузола после приёма таблетки дозировкой 50 мг и суспензии для приёма внутрь концентрацией 5 мг/мл (соотношение: 106,84%; 90% доверительный интервал: 96,98–117,71%). После приёма суспензии рилузол всасывался быстрее (Tmax составляло около 30 минут), а значение Cmax было выше на 20%, чем после приёма таблетки (соотношение: 122,32%; 90% доверительный интервал: 103,28–144,88%).

Распределение. Рилузол широко распределяется в организме и проникает через гематоэнцефалический барьер. Объём распределения составляет около 245 ± 69 л (3,4 л/кг). Степень связывания рилузола с белками плазмы крови составляет около 97%, рилузол преимущественно связывается с сывороточным альбумином и липопротеином.

Биотрансформация. В плазме крови рилузол присутствует преимущественно в неизменённом виде, метаболизируется под воздействием цитохрома P450 и в дальнейшем конъюгируется с глюкуроновой кислотой. Результаты исследований in vitro, проведённых с использованием препаратов тканей печени человека, показали, что цитохром P450 1A2 (CYP1A2) является основным изоферментом, участвующим в метаболизме рилузола. Метаболиты, выявленные в моче, включают три фенольных производных, производное-уреид и неизменённый рилузол. Основной путь метаболизма рилузола начинается с окисления под воздействием CYP1A2, в результате которого образуется N-гидрокси-рилузол (RPR112512) — основной активный метаболит рилузола. Этот метаболит быстро конъюгируется по механизму глюкуронидации с образованием O- и N-глюкуронида.

Элиминация. Период полувыведения составляет от 9 до 15 часов. Рилузол выводится преимущественно с мочой: с мочой экскретируется около 90% принятой дозы препарата, более 85% присутствующих в моче метаболитов представляют собой глюкуронаты, только 2% от принятого количества обнаруживается в моче в неизменённом виде.

Особые группы. У пациентов со среднетяжёлой или тяжёлой хронической почечной недостаточностью (клиренс креатинина от 10 до 50 мл/мин) не выявлено достоверных различий в фармакокинетических параметрах после однократного перорального приёма 50 мг рилузола по сравнению со здоровыми добровольцами. У пожилых пациентов (> 70 лет) фармакокинетические параметры рилузола после многократного приёма не изменились. У пациентов с хронической печёночной недостаточностью лёгкой степени тяжести значение AUC рилузола после однократного приёма 50 мг увеличилось примерно в 1,7 раза, у пациентов со средней степенью тяжести — примерно в 3 раза. В клиническом исследовании с участием представителей японской расы наблюдали более низкий уровень рилузола в крови (Cmax 0,85; AUCinf 0,88) и сопоставимый уровень метаболита в крови по сравнению с представителями европеоидной расы; клинической значимости эти результаты не имели. По результатам исследования биоэквивалентности суспензии и таблеток биоэквивалентность двух лекарственных форм подтверждена у женщин, тогда как у мужчин наблюдали более высокий уровень рилузола в крови в отношении Cmax и AUC; значимых клинических последствий, связанных с половыми различиями, не ожидается.

• Продление жизни или более позднее применение искусственной вентиляции лёгких у взрослых пациентов в возрасте от 18 лет с боковым амиотрофическим склерозом (БАС) (Суспензия для приема внутрь 5 мг/мл)

• Гиперчувствительность к рилузолу.
• Заболевания печени или исходное содержание трансаминаз, более чем в 3 раза превышающее верхнюю границу нормы.
• Беременность и период грудного вскармливания.

• Печёночная недостаточность в анамнезе, повышенное содержание в сыворотке крови трансаминаз (АЛТ, АСТ), билирубина и/или гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ), не превышающее пороговых значений противопоказания.
• Почечная недостаточность (исследования с многократным применением препарата у таких пациентов не проводились).

Беременность. Применение рилузола во время беременности противопоказано. Клинический опыт применения рилузола у беременных женщин отсутствует. У беременных самок крыс обнаружено проникновение ¹⁴С-рилузола через плаценту в плод. У крыс при уровнях экспозиции не менее чем в 2 раза выше уровней системной экспозиции у людей, получавших лечение, применение рилузола приводило к снижению частоты возникновения беременности; данных о выявленных пороках развития не получено.

Лактация. Применение рилузола во время грудного вскармливания противопоказано. Экскретируется ли рилузол в грудное молоко у человека, неизвестно. У кормящих самок крыс в молоке был обнаружен ¹⁴С-рилузол.

В исследованиях влияния на фертильность на крысах выявлено незначительное снижение репродуктивного потенциала и фертильности в дозе 15 мг/кг/сут (которая превышает терапевтическую дозу), что, вероятно, обусловлено седативным эффектом и заторможенностью.

Суспензия для приема внутрь 5 мг/мл (взрослые пациенты и пациенты пожилого возраста): рекомендуемая суточная доза составляет 100 мг рилузола — по 50 мг (10 мл суспензии) каждые 12 часов. Не следует ожидать значительного усиления терапевтического эффекта при использовании более высоких суточных доз. Применение необходимо начинать под наблюдением врача-специалиста по нейродегенеративным заболеваниям.

Суспензия предназначена для приёма внутрь, предварительное разведение жидкостью не требуется. Необходимое для одного приёма количество суспензии отмеряется при помощи градуированного шприца-дозатора. Препарат можно вводить через зонд для энтерального питания: перед применением убедиться в отсутствии помех в зонде, промыть зонд достаточным объёмом воды, ввести требуемую дозу препарата с помощью градуированного дозирующего шприца, повторно промыть зонд достаточным объёмом воды.

Особые группы пациентов:

• Пациенты с почечной недостаточностью: применение не рекомендуется, поскольку исследования с многократным применением препарата у таких пациентов не проводились.
• Пожилые пациенты: фармакокинетические данные свидетельствуют об отсутствии каких-либо особенностей дозирования в этой группе пациентов.
• Дети: применение не рекомендуется в связи с отсутствием данных о безопасности и эффективности рилузола при лечении нейродегенеративных заболеваний у детей и подростков.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Анемия — Нечасто

Тяжёлая нейтропения — Частота неизвестна

Нарушения со стороны иммунной системы

Анафилактоидные реакции, ангионевротический отёк — Частота неизвестна

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль, головокружение, парестезия в оральной области, сонливость — Часто

Нарушения со стороны сердца

Тахикардия — Частота неизвестна

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Интерстициальное заболевание лёгких — Частота неизвестна

Желудочно-кишечные нарушения

Тошнота — Очень часто

Диарея, боль в животе, рвота — Часто

Панкреатит — Частота неизвестна

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Изменения параметров, характеризующих функции печени (повышение АЛТ) — Очень часто

Гепатит — Частота неизвестна

Общие нарушения и реакции в месте введения препарата

Астения — Очень часто

Боль — Часто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Сыпь — Часто

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 и < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100); редко (≥ 1/10 000 и < 1/1000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (частота не может быть определена на основе имеющихся данных).

Симптомы. Описаны отдельные случаи развития неврологических и психиатрических симптомов, острой токсической энцефалопатии, ступора, комы, метгемоглобинемии.

Лечение. В случае передозировки необходимо провести симптоматическую и поддерживающую терапию.

Ингибиторы и индукторы CYP1A2

Клинические исследования лекарственных взаимодействий не проводились. Результаты исследований in vitro, проведённых с использованием препаратов микросом печени человека, показали, что основным изоферментом, участвующим в окислении рилузола на начальном этапе метаболизма, является цитохром Р450 1A2 (CYP1A2). Ингибиторы CYP1A2 (например, кофеин, диклофенак, диазепам, ницерголин, кломипрамин, имипрамин, флувоксамин, фенацетин, теофиллин, амитриптилин и хинолоны) могут уменьшить скорость выведения рилузола, тогда как индукторы CYP1A2 (например, дым сигарет, приготовленные на углях продукты, рифампицин и омепразол) могут увеличить скорость выведения рилузола.

Ограниченность подтверждённой эффективности. Терапевтический эффект рилузола в отношении двигательной функции, функции лёгких, фасцикуляции, мышечной силы и моторных симптомов не доказан. Эффективность при более поздних стадиях БАС не подтверждена. Безопасность и эффективность изучены только при применении у пациентов с БАС, поэтому рилузол не должен применяться у пациентов с другими болезнями мотонейрона.

Печёночная недостаточность. Следует соблюдать осторожность при назначении рилузола пациентам, в анамнезе которых имеется печёночная недостаточность, и пациентам с повышенным содержанием в сыворотке крови трансаминаз (АЛТ, АСТ) более чем в 3 раза превышающим верхнюю границу нормы, билирубина и/или гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ). При увеличении исходных значений параметров, характеризующих функции печени (в частности, при повышенном содержании билирубина), необходимо отказаться от применения рилузола. Из-за риска развития гепатита перед началом применения и во время применения рилузола необходимо контролировать содержание в сыворотке крови трансаминаз, включая АЛТ: содержание АЛТ необходимо контролировать ежемесячно в течение первых 3 месяцев применения, далее каждые три месяца в течение первого года и затем периодически; у пациентов с повышенным содержанием АЛТ следует контролировать содержание АЛТ значительно чаще. При увеличении содержания АЛТ до значения, в 5 раз превышающего верхнюю границу нормы, применение рилузола необходимо прекратить; возобновление приёма у таких пациентов не рекомендуется.

Нейтропения. При появлении лихорадки пациенты должны сообщить об этом своему врачу. Лихорадка должна служить для врача сигналом о необходимости проконтролировать содержание лейкоцитов и при наличии нейтропении прекратить применение рилузола.

Интерстициальное заболевание лёгких. У пациентов, принимающих рилузол, описаны случаи развития интерстициального заболевания лёгких, некоторые из них тяжёлые. При появлении симптомов респираторного заболевания, таких как сухой кашель и/или одышка, необходимо выполнить рентгенографию грудной клетки, и если результаты свидетельствуют об интерстициальном заболевании лёгких (например, диффузное двустороннее затемнение в лёгких), применение рилузола необходимо немедленно прекратить. В большинстве описанных случаев после отмены препарата и симптоматической терапии симптомы разрешились.

Почечная недостаточность. Исследования с многократным применением рилузола у пациентов с почечной недостаточностью не проводились.

Необходимо предупреждать пациентов о возможном появлении головокружения или вертиго. При появлении этих симптомов управлять транспортными средствами и работать с механизмами не рекомендуется. Исследования, направленные на оценку влияния рилузола на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами, не проводились.