Рилпивирин+Тенофовир+Эмтрицитабин (Rilpivirinum + Tenofovirum + Emtricitabinum)

Механизм действия. Эмтрицитабин является нуклеозидным аналогом цитидина. Тенофовира дизопроксила фумарат преобразуется in vivo в тенофовир, аналог нуклеозидмонофосфата (нуклеотида) аденозина монофосфата. Как эмтрицитабин, так и тенофовир обладают специфической активностью в отношении вируса иммунодефицита человека (ВИЧ-1 и ВИЧ-2) и вируса гепатита В.

Эвиплера — это комбинированный препарат с фиксированной дозой рилпивирина, тенофовира и эмтрицитабина. Рилпивирин представляет собой диарилпиримидиновый ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ-1. Активность рилпивирина опосредована неконкурентным ингибированием обратной транскриптазы ВИЧ-1. Эмтрицитабин и тенофовир фосфорилируются клеточными ферментами с образованием эмтрицитабина трифосфата и тенофовира дифосфата соответственно. Исследования in vitro показали, что как эмтрицитабин, так и тенофовир могут полностью фосфорилироваться при одновременном нахождении в клетке. Эмтрицитабина трифосфат и тенофовира дифосфат ингибируют обратную транскриптазу ВИЧ-1 по конкурентному механизму, приводя к терминации синтеза цепи вирусной ДНК. Как эмтрицитабина трифосфат, так и тенофовира дифосфат являются слабыми ингибиторами ДНК-полимеразы млекопитающих. In vitro и in vivo данных об их токсичности в отношении митохондрий не имеется. Рилпивирин не ингибирует клеточную ДНК-полимеразу человека и митохондриальную ДНК-полимеразу. Противовирусная активность in vitro. Комбинация эмтрицитабина, рилпивирина и тенофовира проявляет синергичную противовирусную активность в клеточной культуре. Значения 50% эффективной концентрации (ЕС50) эмтрицитабина в отношении лабораторных и клинических изолятов ВИЧ-1 были в диапазоне от 0,0013 до 0,64 мкмоль; эмтрицитабин активен в отношении подтипов А, В, С, D, Е, F и G ВИЧ-1, а также штаммов ВИЧ-2. Рилпивирин активен в отношении лабораторных штаммов ВИЧ-1 дикого типа (медиана ЕС50 0,73 нмоль) и широкого спектра первичных изолятов ВИЧ-1 группы М и группы О; в отношении ВИЧ-2 рилпивирин демонстрирует ограниченную активность, поэтому лечение инфекции ВИЧ-2 рилпивирином не рекомендуется. Значения ЕС50 тенофовира были в диапазоне от 0,04 до 8,5 мкмоль; тенофовир активен в отношении подтипов А, В, С, D, Е, F, G и О ВИЧ-1 и штаммов ВИЧ-2. В комбинациях с НИОТ, ННИОТ и ингибиторами протеазы для эмтрицитабина и тенофовира наблюдался аддитивный или синергический эффект. Резистентность. Резистентность к эмтрицитабину или тенофовиру наблюдалась вследствие замещений в кодонах М184V/I (эмтрицитабин) или K65R (тенофовир) обратной транскриптазы; замещение К70Е вызывает незначительное понижение чувствительности к абакавиру, эмтрицитабину, тенофовиру и ламивудину. ВИЧ-1 с мутациями K65R, M184V и K65R+M184V остается полностью чувствительным к рилпивирину. Наиболее частые связанные с резистентностью к рилпивирину мутации: L100I, К101Е, V108I, Е138К, V179F, Y181C, H221Y, F227C и M230I. При развитии устойчивости ВИЧ-1 к рилпивирину перекрестной устойчивости к эмтрицитабину и тенофовиру не отмечается, и наоборот. На фоне приема препарата должно проводиться исследование генотипической резистентности. Влияние на электрокардиограмму. Рилпивирин в рекомендуемой дозе 25 мг один раз в день не связан с клинически значимым эффектом на интервал QTc. При применении доз, превышающих терапевтические (75 мг и 300 мг один раз в день), наблюдалось удлинение интервала QTcF.

Всасывание. Установлена биоэквивалентность одной таблетки препарата и комбинации отдельных лекарственных форм эмтрицитабина 200 мг, рилпивирина 25 мг и тенофовира дизопроксила 245 мг при применении однократных доз после еды. Прием препарата вместе с легким или стандартным приемом пищи вызывал увеличение концентрации рилпивирина и тенофовира в плазме; концентрация эмтрицитабина не зависела от приема пищи. Максимальная концентрация в плазме достигается: для эмтрицитабина — в течение 2,5 часов, для тенофовира — в течение 2 часов, для рилпивирина — в течение 4–5 часов. Абсолютная биодоступность эмтрицитабина в дозе 200 мг в виде твердых капсул составляла 93%. Для оптимального уровня абсорбции препарат должен приниматься вместе с пищей.

Распределение. После внутривенного введения объём распределения эмтрицитабина и тенофовира составил примерно 1400 мл/кг и 800 мл/кг соответственно. Связывание эмтрицитабина с белками плазмы человека составляет < 4%, рилпивирина — примерно 99,7% (в основном с альбуминами), тенофовира с белками плазмы и сыворотки крови — менее 0,7% и 7,2% соответственно.

Биотрансформация. Эмтрицитабин подвергается неполному метаболизму (окисление тиоловой группы с образованием 3'-сульфоксидных диастереомеров и конъюгирование с глюкуроновой кислотой). Рилпивирина гидрохлорид подвергается в основном окислительному метаболизму, опосредованному изоферментом цитохрома P450 CYP3A. Ни тенофовира дизопроксила фумарат, ни тенофовир не являются субстратами изоферментов CYP450. Ни эмтрицитабин, ни тенофовир не ингибируют in vitro лекарственный метаболизм, опосредованный основными изоферментами CYP450; эмтрицитабин не ингибирует уридин-5-дифосфоглюкуронилтрансферазу.

Элиминация. Эмтрицитабин в основном экскретируется почками (примерно 86%) и через кишечник (примерно 14%); период полувыведения после перорального применения составляет примерно 10 часов. Конечный период полувыведения рилпивирина составляет примерно 45 часов; радиоактивные дозы 14С-рилпивирина обнаруживались в кале и моче в среднем в 85% и 6,1% соответственно. Тенофовир в основном экскретируется почками путём фильтрации и активной канальцевой секреции (транспортер hOAT1); 70–80% дозы экскретируется в неизмененном виде с мочой; период полувыведения составляет в среднем от 12 до 18 часов.

Особые группы пациентов. Фармакокинетика рилпивирина сопоставима для всех возрастных групп (от 18 до 78 лет); клинически значимых различий в зависимости от пола и расы не отмечалось. У детей в возрасте от 12 до 18 лет фармакокинетические параметры компонентов сопоставимы с таковыми у взрослых. При нарушении функции почек концентрация эмтрицитабина и тенофовира повышается пропорционально степени нарушения; препарат не рекомендуется применять при клиренсе креатинина < 50 мл/мин, так как требуемая коррекция интервала дозирования невозможна в фиксированной комбинации. У пациентов с нарушением функции печени лёгкой и средней степени коррекции дозы не требуется; при тяжёлой печёночной недостаточности (класс С по Чайлд-Пью) препарат противопоказан.

• Лечение инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита 1 типа (ВИЧ-1) у взрослых пациентов и у детей в возрасте от 12 до 18 лет, имеющих показатели РНК ВИЧ-1 в пределах не более 100 000 копий/мл и не имеющих известных мутаций, связанных с резистентностью к ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы, тенофовиру или эмтрицитабину (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой)

• Повышенная чувствительность к рилпивирину, тенофовиру, эмтрицитабину и/ил.
• Детский возраст до 12 лет.
• Нарушение функции печени тяжёлой степени (класс С по Чайлд-Пью).
• Период грудного вскармливания.
• Одновременное применение с препаратами, которые могут привести к значительному снижению концентрации рилпивирина в плазме (вследствие индукции фермента CYP3A или повышения pH желудочного сока): противосудорожные средства (карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал, фенитоин); противотуберкулёзные средства (рифампицин, рифапентин); ингибиторы протонной помпы (омепразол, эзомепразол, лансопразол, пантопразол, рабепразол); глюкокортикостероидные препараты системного действия — дексаметазон (при приёме более чем одной дозы); препараты на основе зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum).

• Нарушение функции печени средней степени (класс В по шкале Чайлд-Пью).
• Не рекомендуется применять у пациентов с нарушением функции почек средней и тяжёлой степени (клиренс креатинина < 50 мл/мин).
• Возраст старше 65 лет.
• Не рекомендуется одновременное применение с другими ННИОТ, диданозином, препаратами, содержащими эмтрицитабин, тенофовира дизопроксил или тенофовира алафенамид.
• Не следует применять одновременно с рилпивирина гидрохлоридом (за исключением случаев, когда необходима коррекция дозы), аналогами цитидина (например, ламивудином), адефовира дипивоксилом.
• Не должен применяться одновременно с нефротоксичными лекарственными средствами (аминогликозиды, амфотерицин В, фоскарнет, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, цидофовир или интерлейкин-2 (алдеслейкин)).
• Осторожность при одновременном применении с антагонистами Н₂-гистаминовых рецепторов, антацидами (гидроксид магния или алюминия, карбонат кальция), ингибиторами изоферментов цитохрома Р450, препаратами, способными вызвать полиморфную желудочковую тахикардию типа «пируэт», субстратами Р-гликопротеина (например, дабигатраном).

Женщины с детородным потенциалом / контрацепция. Применение препарата должно сопровождаться использованием эффективной контрацепции.

Беременность. Достаточных и хорошо контролируемых исследований применения препарата или его компонентов у беременных женщин нет. Небольшое количество данных (от 300 до 1000 исходов беременности) демонстрирует отсутствие врождённых пороков развития плода или фетальной/неонатальной токсичности при применении рилпивирина у беременных женщин. Во время беременности было отмечено снижение концентрации рилпивирина, таким образом, вирусная нагрузка должна контролироваться более тщательно. Большое количество данных у беременных женщин (более 1000 исходов беременности) указывает на отсутствие врождённых пороков развития плода или фетальной/неонатальной токсичности при использовании эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила. Исследования у животных не выявили прямых или косвенных вредных эффектов, связанных с репродуктивной токсичностью компонентов препарата. Применение препарата во время беременности может быть рассмотрено, если это необходимо.

Лактация. Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксил выделяются с грудным молоком у женщин. Данных об экскреции рилпивирина с грудным молоком у женщин не имеется; рилпивирин выделяется с грудным молоком у крыс. Не имеется достаточных данных о влиянии препарата на новорождённых/детей. В связи с риском передачи ВИЧ и возможностью развития нежелательных реакций у новорождённых, находящихся на грудном вскармливании, женщинам следует отказаться от грудного вскармливания, если они применяют препарат.

Нет доступных данных о влиянии препарата на фертильность. Исследования у животных не выявили вредных эффектов эмтрицитабина, рилпивирина гидрохлорида или тенофовира дизопроксила на фертильность.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой (взрослые и дети от 12 до 18 лет с массой тела не менее 35 кг):

Внутрь. Лечение должно проводиться врачом, имеющим опыт терапии ВИЧ-инфекции. Препарат применяется только перорально, по одной таблетке один раз в день вместе с пищей. Таблетку следует проглатывать целиком, запивая водой. Таблетки нельзя разжёвывать или разламывать, поскольку это может повлиять на всасывание препарата.

Если опоздание в приёме препарата составило менее 12 часов, пропущенную дозу следует как можно скорее принять вместе с пищей и возобновить обычный режим дозирования. Если опоздание составило более 12 часов, пропущенную дозу принимать не следует; следующая таблетка принимается в обычное время. Если у больного возникла рвота в течение 4 часов после приёма препарата, вместе с пищей должна быть принята ещё одна таблетка; если рвота возникла более чем через 4 часа после приёма, дополнительная таблетка не требуется.

Коррекция дозы. В случае необходимости совместного применения с рифабутином рекомендуется дополнительно принимать 25 мг рилпивирина в сутки в течение всего периода совместного применения.

Особые группы пациентов. Пожилым пациентам (старше 65 лет) препарат назначается с осторожностью. У пациентов с нарушением функции почек лёгкой степени (клиренс креатинина 50–80 мл/мин) препарат применяется только в том случае, если потенциальная польза превосходит возможный риск; при клиренсе креатинина < 50 мл/мин не рекомендуется. Пациентам с нарушением функции печени лёгкой и средней степени коррекция дозы не требуется (при средней степени — с осторожностью); при тяжёлой степени (класс С по Чайлд-Пью) препарат противопоказан. У детей в возрасте менее 12 лет и с массой тела менее 35 кг безопасность и эффективность не установлены.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Нейтропения, снижение количества лейкоцитов, снижение концентрации гемоглобина, снижение числа тромбоцитов — Часто

Анемия — Нечасто

Нарушения со стороны иммунной системы

Аллергические реакции — Часто

Синдром восстановления иммунитета — Нечасто

Нарушения метаболизма и питания

Повышение концентрации общего холестерина (натощак), повышение концентрации липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) (натощак), гипофосфатемия — Очень часто

Гипертриглицеридемия, гипергликемия, снижение аппетита — Часто

Гипокалиемия — Нечасто

Лактатацидоз — Редко

Нарушения психики

Бессонница — Очень часто

Депрессия, подавленное настроение, нарушения сна, необычные сновидения — Часто

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль, головокружение — Очень часто

Сонливость — Часто

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Повышение активности панкреатической амилазы, рвота, диарея, тошнота — Очень часто

Повышение активности амилазы, повышение активности липазы сыворотки, боль в животе, дискомфорт в животе, вздутие живота, диспепсия, метеоризм, сухость во рту — Часто

Панкреатит — Нечасто

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение активности трансаминаз (АСТ и/или АЛТ) — Очень часто

Повышение концентрации билирубина — Часто

Гепатит, стеатоз печени — Редко

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Сыпь — Очень часто

Везикулобулёзная сыпь, пустулёзная сыпь, крапивница, изменение цвета кожи (усиление пигментации), макулопапулёзная сыпь, зуд — Часто

Ангионевротический отёк, тяжёлые кожные реакции с системными симптомами — Нечасто

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Повышение активности креатинкиназы — Очень часто

Рабдомиолиз, мышечная слабость — Нечасто

Остеомаляция (проявляющаяся в виде костной боли и иногда способствующая развитию переломов), миопатия — Редко

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Проксимальная почечная тубулопатия, включая синдром Фанкони, повышение концентрации креатинина, протеинурия — Нечасто

Почечная недостаточность (острая и хроническая), острый канальцевый некроз, нефрит (включая острый интерстициальный нефрит), нефрогенный несахарный диабет — Редко

Нарушения общего состояния и реакции в месте применения

Астения — Очень часто

Боль, усталость — Часто

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000).

Симптомы. Специфические симптомы передозировки не описаны; возможно усиление дозозависимых нежелательных реакций, в том числе влияние на интервал QT.

Лечение. Специфического антидота нет. При возникновении передозировки состояние пациента должно тщательно контролироваться на предмет выявления признаков токсичности; при необходимости проводится стандартная поддерживающая терапия, включающая наблюдение за клиническим состоянием, контроль основных показателей состояния организма и данных ЭКГ (длина интервала QT). До 30% дозы эмтрицитабина и примерно 10% дозы тенофовира может быть выведено из организма с помощью гемодиализа. Поскольку рилпивирин характеризуется высокой связывающей способностью с белками плазмы крови, диализ в случае передозировки неэффективен. Для удаления не всосавшегося в ЖКТ рилпивирина гидрохлорида также может быть использован активированный уголь.

Поскольку в препарате содержатся эмтрицитабин, рилпивирина гидрохлорид и тенофовира дизопроксила фумарат, все случаи лекарственного взаимодействия, выявленные для этих активных веществ или их комбинаций, могут возникать при применении препарата. Рилпивирин метаболизируется главным образом изоферментом CYP3A; лекарственные препараты, индуцирующие или ингибирующие активность CYP3A, могут влиять на клиренс рилпивирина.

Противосудорожные препараты (карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал, фенитоин)

Препарат не должен использоваться в комбинации с указанными противосудорожными препаратами, поскольку вероятно значимое снижение концентрации рилпивирина в плазме (индукция активности изофермента CYP3A), что может привести к снижению терапевтической эффективности.

Противотуберкулёзные препараты (рифампицин, рифапентин, рифабутин)

Препарат не должен использоваться в комбинации с рифампицином и рифапентином (значимое снижение концентрации рилпивирина вследствие индукции CYP3A). При совместном применении с рифабутином также возможно снижение концентрации рилпивирина; в случае необходимости совместного применения рекомендуется дополнительно принимать 25 мг рилпивирина в день в течение всего периода совместного применения.

Антибиотики группы макролидов (кларитромицин, эритромицин)

Одновременный приём с указанными макролидными антибиотиками может вызвать повышение концентрации рилпивирина в плазме (ингибирование активности изоферментов CYP3A). При наличии возможности следует обсудить использование альтернативных препаратов, например азитромицина.

Глюкокортикостероиды системного действия (дексаметазон)

Препарат не должен использоваться в комбинации с системным дексаметазоном (за исключением однократной дозы), поскольку вероятно значимое снижение концентрации рилпивирина в плазме (индукция CYP3A). Следует обсудить использование альтернативных препаратов, особенно при длительном лечении.

Ингибиторы протонной помпы (омепразол, лансопразол, рабепразол, пантопразол, эзомепразол)

Препарат не должен использоваться в комбинации с ингибиторами протонной помпы, поскольку вероятно значимое снижение концентрации рилпивирина в плазме (снижение всасывания вследствие повышения pH желудка), что может привести к снижению терапевтической эффективности.

Антагонисты Н₂-гистаминовых рецепторов (фамотидин, циметидин, низатидин, ранитидин)

Препарат должен использоваться с особой осторожностью; при совместном применении вероятно значительное снижение концентрации рилпивирина в плазме (повышение pH желудка). Должны использоваться только те антагонисты Н₂-рецепторов, которые можно применять 1 раз в день; они должны назначаться как минимум за 12 часов до или через 4 часа после приёма препарата.

Антацидные средства (гидроксид магния или алюминия, карбонат кальция)

Препарат должен использоваться с осторожностью; при совместном применении вероятно значительное снижение концентрации рилпивирина в плазме (повышение pH желудка). Антациды должны назначаться минимум за 2 часа до или через 4 часа после приёма препарата.

Препараты, удлиняющие интервал QT

Препарат должен использоваться с осторожностью при совместном применении с лекарствами, известными способностью вызывать желудочковую тахикардию типа «пируэт». Имеется ограниченная информация о возможности фармакодинамического взаимодействия рилпивирина с лекарственными средствами, удлиняющими интервал QTc.

Препараты, влияющие на Р-гликопротеин (дабигатран, дигоксин)

Рилпивирин ингибирует активность Р-гликопротеина in vitro. Значимого влияния на фармакокинетику дигоксина не отмечено; однако нельзя исключить повышение концентрации препаратов, более чувствительных к ингибированию Р-гликопротеина в кишечнике (например, дабигатрана), который следует назначать с осторожностью.

Нуклеозидные/нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (диданозин)

Одновременный приём с диданозином не рекомендуется, поскольку совместное применение с тенофовира дизопроксилом приводит к 40–60% увеличению системного воздействия диданозина, что может повысить риск нежелательных реакций; сообщалось о редких случаях панкреатита и лактат-ацидоза, иногда с летальным исходом.

Нефротоксичные лекарственные средства (аминогликозиды, амфотерицин В, фоскарнет, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, цидофовир, интерлейкин-2)

Препарат не должен применяться одновременно с нефротоксичными средствами или вскоре после их отмены, так как совместное применение может повысить концентрацию в сыворотке эмтрицитабина, тенофовира и/или совместно назначаемых препаратов и риск нарушения функции почек. При невозможности избежать совместного назначения следует еженедельно контролировать функцию почек.

Лекарственные препараты растительного происхождения (зверобой продырявленный, Hypericum perforatum)

Препарат не должен применяться в комбинации с препаратами, содержащими зверобой продырявленный, поскольку вероятно значительное снижение концентрации рилпивирина в плазме, что может привести к снижению терапевтической эффективности.

Вирусологическая неэффективность терапии и развитие резистентности. Препарат не оценивался у пациентов с предшествующей вирусологической неэффективностью антиретровирусной терапии. Перед началом терапии следует провести тест на резистентность и/или оценить исторические данные по резистентности. У пациентов с РНК ВИЧ-1 свыше 100 000 копий/мл чаще отмечалось отсутствие вирусологического ответа и более высокая частота формирования резистентности к ННИОТ.

Влияние на сердечно-сосудистую систему. Использование рекомендованной дозы рилпивирина 25 мг один раз в день не сопровождается клинически значимым влиянием на интервал QTc; препарат должен применяться с осторожностью совместно с препаратами, вызывающими тахикардию типа «пируэт».

Нарушение функции почек. Препарат может вызывать повреждение почек. Рекомендуется оценивать клиренс креатинина у всех пациентов до начала лечения, а также функцию почек (клиренс креатинина и концентрацию фосфатов) через 2–4 недели, через 3 месяца после начала и далее каждые 3–6 месяцев (у пациентов с факторами риска — чаще). При снижении концентрации фосфатов в сыворотке < 1,5 мг/дл (0,48 ммоль/л) или клиренса креатинина < 50 мл/мин требуется повторная оценка функции почек в течение недели. Препарат не должен применяться совместно с нефротоксичными средствами; при совместном применении с НПВС требуется тщательный мониторинг функции почек.

Влияние на костную ткань. Отмечалось небольшое снижение минеральной плотности костной ткани. Костные нарушения могут быть связаны с проксимальной почечной тубулопатией. У пациентов с остеопорозом следует рассмотреть альтернативные режимы терапии.

Пациенты с сопутствующей инфекцией гепатита В или С. У пациентов с хроническим гепатитом В или С повышен риск тяжёлых нежелательных реакций со стороны печени. Прекращение приёма препарата у пациентов с ко-инфекцией ВИЧ/ВГВ может быть связано с тяжёлыми острыми рецидивами гепатита; клинические и лабораторные показатели следует тщательно контролировать как минимум в течение нескольких месяцев после отмены.

Серьёзные кожные реакции. Сообщалось о тяжёлых кожных реакциях с системными симптомами (сыпь в сочетании с лихорадкой, буллёзное поражение, конъюнктивит, ангионевротический отёк, повышение уровня ферментов печени и/или эозинофилия). При появлении таких реакций препарат следует немедленно отменить.

Синдром восстановления иммунитета, остеонекроз. У пациентов с тяжёлым иммунодефицитом в начале терапии может развиться воспалительный ответ на оппортунистические инфекции, а также аутоиммунные заболевания. Случаи остеонекроза регистрировались особенно часто при прогрессирующей ВИЧ-инфекции и/или длительной антиретровирусной терапии.

Препарат не влияет или оказывает незначительное воздействие на способность управления транспортом и работу с механизмами. Специальных исследований не проводилось. Пациентов следует проинформировать о возможности возникновения усталости, головокружения и сонливости во время лечения; при появлении этих явлений следует воздержаться от управления транспортом и работы с механизмами.